1957 / Терапевтическая фармакология

Частная терапевтическая фармакология 73

смесь Ренни (кальция карбонат + магния карбонат);

смесь Тамс (кальция карбонат + магния карбонат).

–Невсасывающиеся:

алюминия фосфат;

алюминия гидроксид;

магния силикат;

магния гидроксид;

алюминиево-магниевые препараты;

алюминиево-магниевые препараты с добавлением других действующих веществ (анестетиков, антифлатулентов, алгиновой кислоты и др.).

Фармакокинетика

Всасывающиеся антациды – быстрорастворимые вещества, которые сразу реагируют с соляной кислотой в желудке с образованием двуокиси углерода и воды. Двуокись углерода вызывает растяжение желудка, что провоцирует гастроэзофагеальный рефлюкс и стимулирует усиление желудочной секреции. Натрия гидрокарбонат отличается от других антацидов своим системным действием, так как он абсорбируется в кровь и влияет на рН организма в целом. У пациентов с нормальной функцией почек переизбыток бикарбоната быстро выводится, а при нарушении функции – может аккумулироваться и вызывать системный алкалоз.

Большинство антацидов, применяемых в клинической практике, являются невсасывающимися, без системной фармакокинетики.

Фармакодинамика

Всасывающиеся антациды редко применяются в клинической практике, что объясняется большим числом нежелательных реакций. Они вступают в прямую реакцию нейтрализации с соляной кислотой в желудке. Эффект от их применения быстрый (несколько минут), но очень непродолжительный. Это связано с тем, что после приема всасывающихся антацидов внутрижелудочная рН за короткий промежуток времени (15–20 мин.) повышается до 7 и более, что стимулирует вторичную гиперсекрецию соляной кислоты (синдром «рикошета»).

Невсасывающиеся антациды лишены многих недостатков всасывающихся. Основной механизм их действия связан с абсорбцией соляной кислоты. Их эффект развивается медленнее (в течение 10–30 мин.), но продолжается более длительное время (до 2,5–3 ч.). Буферная (нейтрализующая) емкость невсасывающихся антацидов выше, чем всасывающихся. Их нейтрализующая активность длится до тех пор, пока рН не превысит 3,0–4,0 (физиологического значения кислотности, при котором осуществляется нормальное пищеварение и соляная кислота обладает антимикробным действием).

74 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Невсасывающиеся антациды обладают и рядом других благоприятных свойств:

–абсорбируют пепсин, в результате чего снижается протеолитическая активность желудочного сока;

–связывают лизолецитин и желчные кислоты, которые оказывают повреждающее действие на слизистую оболочку желудка;

–оказывают цитопротекторное действие за счет активации синтеза простагландинов, которые, в свою очередь, стимулируют секрецию бикарбонатов, муцинообразование, улучшают микроциркуляцию;

–обладают обволакивающим действием, образуя защитную пленку на поверхности слизистой оболочки желудка;

–способны связывать эпителиальный фактор роста и фиксировать его в области язвенного дефекта, стимулируя тем самым клеточную пролиферацию,

ангиогенез и регенерацию тканей.

Эффективность антацидов оценивается по их кислотонейтрализующей активности (КНА), которая выражается в мэкв соляной кислоты, нейтрализуемой стандартной дозой антацидов до заданного рН в течение заданного времени (обычно до рН 3,5 в течение 15 мин.). КНА варьирует в широких пределах и оказывается неодинаковой у различных антацидов. КНА считается низкой, если она менее 200 мэкв/сут, средней, если находится от 200 до 400 мэкв/сут и высокой, если более 400 мэкв/сут.

Фармакодинамические свойства антацидов зависят от их катионного состава (табл. 1).

Примечание:

«–» эффект отсутствует; «+» низкая активность; «++» средняя активность; «+++» высокая активность.

Антациды, содержащие катион алюминия, обладают наибольшим лечебным эффектом (хорошо нейтрализуют соляную кислоту, эффективно связывают желчные кислоты, обладают высокой цитопротекторной способностью). Однако они замедляют моторику желудочно-кишечного тракта, чем способствуют возникновению запора. Соли магния, напротив, обладают незначительным слабительным эффектом. Применение комбинированного антацида, содержащего алюминия и магния гидроксид, обеспечивает более быстрое наступление терапевтического эффекта (за счет магния гидроксида), увеличение продолжительности действия (за счет алюминия

Частная терапевтическая фармакология 75

гидроксида) и минимизацию побочных эффектов. От количественного соотношения алюминий/магний в комбинированном антациде зависит влияние препарата на моторику: чем этот коэффициент к ближе 1, тем в меньшей степени вероятно это воздействие.

Показания и принципы использования в терапевтической клинике

Показания к применению антацидов

В лечении кислотозависимых заболеваний доказанная эффективность принадлежит ингибиторам протонной помпы (ИПП), блокаторам Н2-рецепторов гистамина (Н2-блокаторам) и эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori (Hp). В связи с этим антациды больше рассматриваются в качестве дополнительной терапии. Быстрый симптоматический эффект, удобная форма выпуска (суспензии, жевательные таблетки), приятные органолептические свойства, высокая безопасность делают их препаратами выбора в качестве самолечения.

1. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ)

Антациды нейтрализуют соляную кислоту, инактивируют пепсин, абсорбируют желчные кислоты, стимулируют синтез бикарбонатов, способствуют повышению тонуса нижнего пищеводного сфинктера, влияя, таким образом, на большинство звеньев в патогенезе ГЭРБ. Наряду с этим антациды обладают цитопротекторным действием на слизистую оболочки пищевода и желудка, что позволяет быстрее достичь положительной клинико-эндоскопической динамики.

При неэрозивной форме ГЭРБ (НЭРБ) антациды могут применяться в виде монотерапии. В случае неэффективности монотерапии (сохранение изжоги), а также при эрозивной форме ГЭРБ антациды назначают в качестве дополнительного средства к основному базовому курсу ИПП.

Лучше использовать жидкие формы невсасывающихся комбинированных антацидов: антацид, содержащий фосфат алюминия, а также гель пектина и агар-агара; алюминиево-магниевые антациды; алюминиево-магниевые антациды в сочетании с алгиновой кислотой (получают из морских водорослей). Алгиновая кислота образует гелеподобный пенистый барьер в кардиальном отделе желудка, который при эпизоде рефлюкса первым попадает в пищевод и препятствует агрессивному воздействию желудочного сока. Кроме того алгиновая кислота увеличивает время пребывания антацида в пищеводе и желудке, пролонгируя тем самым их цитопротекторное действие на слизистую оболочку.

2. Язвенная болезнь (ЯБ) желудка и двенадцатиперстной кишки

При ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки антациды применяются для купирования выраженного болевого синдрома в период скрининговой фазы и в первые сутки приема ИПП до наступления блокады кислотной продукции (через 1–3 суток).

76 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

При ЯБ, неассоциированной с Нр, антациды назначаются в комбинации с ИПП (при длительно незаживающих язвах для усиления цитопротективного эффекта).

При ЯБ, ассоциированной с Нр, после эрадикационной терапии антациды (в комбинации с ИПП) показаны в случаях трудно рубцующихся язв (феномен фиксации факторов роста) или при сохранении диспепсических явлений. Прием антацидов во время эрадикационной терапии нежелателен из-за возможного снижения ее эффективности.

Антациды являются препаратами выбора при противопоказаниях к приему антисекреторных средств, побочных эффектах от приема ИПП и Н2-блокаторов. Так же рекомендуются при применении Н2-блокаторов и их отмене для купирования явления «рикошета». Длительный поддерживающий прием антацидов эффективен в качестве противорецидивной терапии.

3. Острый гастрит / гастродуоденит

Антациды используются в дополнении к терапии ИПП, Н2-блокаторам в лечении острого гастрита, гастродуоденита, особенно с выраженным болевым и диспепсическим синдромами.

4. Хронический гастрит / гастродуоденит

Для профилактики рецидивов антациды применяются как самостоятельно, так и совместно с антисекреторными средствами. Являются препаратами выбора в лечении и профилактике рефлюкс-гастрита, где основными повреждающими факторами являются желчные кислоты и лизолецитин.

5.Гастропатии, обусловленные приемом нестероидных противовоспалительных средств (НПВС-гастропатии)

Для профилактики возникновения гастро- и дуоденопатий на фоне приема нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) возможен прием антацидов самостоятельно или в дополнение к антисекреторным препаратам.

6.Болевой и диспепсический синдромы

Рекомендуются у здоровых людей при дискомфорте или боли в эпигастрии, диспепсических явлениях (изжоге, отрыжке, метеоризме). Невсасывающиеся антациды используются в качестве основного средства для устранения изжоги у беременных, которая наблюдается приблизительно в 50–80 %.

7. Холецистит, дискинезии желчевыводящих путей

Антациды включаются в схемы лечения больных с бескаменным и калькулезным холециститом, дискинезиями желчевыводящих путей для устранения симптомов желчного и смешанного рефлюкса. Эффективность действия антацидов обусловлена способностью абсорбировать желчные кислоты и лизолецитин, попадающих при дуоденогастроэзофагеальном рефлюксе в желудок и пищевод. Таким образом, антациды предотвращают повреждающее действие желчных кислот на слизистую желудка и пищевода и их стимулирующее влияние на секрецию соляной кислоты.

Частная терапевтическая фармакология 77

8. Хронический панкреатит в фазе обострения

При обострении хронического панкреатита, принимая во внимание роль соляной кислоты желудка в стимуляции панкреатической секреции, необходимыми составляющими лечения являются ИПП, Н2-блокаторы, а также антациды. Благодаря повышению рН желудка, антациды способствуют нормализации процесса эвакуации, снижают интрагастральное и интрадуоденальное давление, тем самым нивелируют парез желудочно-кишечного тракта. При хроническом панкреатите для коррекции пищеварения и с целью уменьшения боли используют ферментативные препараты. Но действие соляной кислоты приводит к быстрой инактивации основных составляющих ферментативных препаратов – липазы и трипсина. Кроме того, при хроническом панкреатите нарушается нормальный процесс «защелачивания» дуоденального содержимого и, как следствие, нарушается высвобождение и активация частиц ферментативных препаратов с кишечнорастворимой оболочкой (активируются только в щелочной среде). Поэтому для повышения эффективности ферментативной терапии целесообразно одновременное назначение антацидных и/или антисекреторных препаратов. Даже если пациенту показан голод в течение 2–3 суток, антацидные и антисекреторные препараты рекомендуются с первого дня лечения.

9. Профилактика «стрессорных» язв

Антациды применяются в отделениях интенсивной терапии и реанимации для профилактики так называемых «стрессорных» язв (у больных после тяжелых операций, с черепно-мозговыми травмами – язвы Кушинга или с ожогами большой площади – язвы Курлинга и т. п.).

Принципы применения

Антациды применяются в виде суспензии и таблеток. Эти формы выпуска существенно отличаются по КНА. Антациды реагируют с ионами водорода только в растворенном виде, поэтому растворимость влияет на КНА. Суспензии состоят из меньших частиц, чем таблетки, они имеют большую площадь поверхности и быстрее растворяются в кислой среде желудка. Таким образом, антациды более активны в виде суспензии.

Средняя терапевтическая доза антацида составляет 10–15 мл (1 столовая ложка или содержимое 1 пакетика) суспензии или 1–2 таблетки 3–4 раза в день. Таблетки следует разжевывать или рассасывать, не проглатывая целиком. В некоторых вкла- дышах-инструкциях по применению антацидов даются рекомендации принимать их до еды. Однако при этом они быстро эвакуируются из желудка, к тому же их эффект нивелируется буферными свойствами самой пищи. Более обосновано принимать антациды через 1–1,5 часа после еды или перед сном (для уменьшения агрессивного действия соляной кислоты на слизистую оболочку желудка в ночное время). В особых случаях, например, при значительных интервалах между приемами пищи, можно

78 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

рекомендовать и дополнительный прием антацидов через 3–4 часа после еды. Антациды можно использовать однократно в качестве симптоматического средства при возникновении жалоб («терапия по требованию») или курсом. Продолжительность курса может варьировать от 1 до 3–4 недель.

Побочное действие

–При применении всасывающихся антацидов (натрия гидрокарбоната, реже кальция карбоната) после кратковременного эффекта нейтрализации соляной кислоты следует ее вторичная гиперсекреция (синдром «рикошета») как ответ на повышение рН до 7 и/или результат непосредственного воздействие ионов кальция. При длительном, чрезмерном употреблении этих препаратов может развиться системный метаболический алкалоз (с головной болью, тошнотой, рвотой).

–Натрия гидрокарбонат способен отрицательно влиять на водно-солевой обмен: 2 г гидрокарбоната задерживает жидкость, что и 1,5 г натрия хлорида. У пациентов пожилого возраста с патологией сердечно-сосудистой системы может повышаться артериальное давление, появляться или усиливаться отеки, нарастать признаки сердечно-сосудистой недостаточности.

–Антациды, содержащие карбонатную группу (натрия гидрокарбонат, кальция и магния карбонат), реагируют с соляной кислотой с образованием углекислого газа, который вызывает растяжение желудка (болевой синдром), отрыжку и метеоризм, особенно нежелательные при ГЭРБ.

–Под воздействием натрия гидрокарбоната и препаратов магния (оксида, гидроксида и карбоната) происходит ощелачивание мочи, что может привести к выпадению в осадок фосфатов с образованием фосфатных камней.

–Препараты кальция могут приводить к гиперкальциемии, что способствует камнеобразованию в почках, снижают продукцию паратгормона, а следовательно, задерживается экскрецию фосфора и накопливается кальция фосфат. Происходит кальцификация тканей и развитие нефрокальциноза.

–Нежелательным является сочетанный прием кальцийсодержащих антацидов с молоком, что способствует развитию «молочно-щелочного» синдрома (тошнота, рвота, полиурия, психические нарушения).

–Невсасывающиеся антациды лишены многих нежелательных явлений всасывающихся и чаще наблюдаются при длительном, бесконтрольном приеме данных препаратов. При длительном приеме алюминия гидроокиси может снижаться всасывание фосфатов в кишечнике, что иногда сопровождается возникновением гипофосфатемии. Указанное осложнение чаще возникает у пациентов, злоупотребляющих алкоголем. Клинически значимое повышение уровня алюминия и магния в крови отмечается лишь у больных с выраженной

Частная терапевтическая фармакология 79

почечной недостаточностью, в таких случаях кумуляция алюминия может привести к энцефалопатии и остеомаляции. У больных с нормальной или умеренно сниженной функцией почек заметного повышения уровня алюминия в крови при лечении антацидами не происходит.

–Наиболее частой нежелательной реакцией при применении алюминия гидроокиси является запор, магния гидроокись обладает послабляющим действием и может вызывать диарею. В комбинированных алюминий/магниевых антацидах от соотношения алюминий/магний зависит то или иное влияние на моторику желудочно-кишечного тракта. Если алюминий/магниевый коэффициент равен единице или немного выше, препарат не оказывает влияния на моторику или, в редких случаях, может вызывать послабляющий эффект (как правило, при увеличении дозы).

Противопоказания

В современных условиях применение всасывающихся антацидов считается нежелательным. Противопоказаниями для невсасывающихся антацидов являются выраженная почечная недостаточность, болезнь Альцгеймера. Фосфат алюминия противопоказан при беременности.

Взаимодействие антацидов с другими лекарственными средствами

Антациды, содержащие ионы кальция, магния и алюминия, являются комплексонами. Они связывают большое количество лекарственных средств, таких как дигитоксин, тетрациклин, дикумарин, индометацин, аспирин, циметидин, ранитидин, фамотидин, теофиллины и др. Прием антацидов снижает биодоступность слабых кислот: барбитуратов, сульфаниламидов, пенициллинов и др. Всасывание же слабых оснований (атропина, аминазина, анаприлина и др.) увеличивается.

Антациды целесообразно сочетать с применением М-холинолитиков (для продления эффекта антацидов), ИПП (для уменьшения их разрушения в желудке).

Нельзя сочетать применение антацидов с субцитратом висмута и сукральфатом из-за фармакодинамической несовместимости препаратов.

Чтобы избежать нежелательного взаимодействия, антациды следует назначать за 2 часа до или через 2 часа после приема других препаратов.

80 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

A02B. СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПЕПТИЧЕСКОЙ ЯЗВЫ

A02BA. Блокаторы H2-рецепторов

Блокаторы H2-рецепторов (H2-блокаторы) – класс антисекреторных лекарственных средств, механизм действия которых основан на конкурентном ингибировании рецепторов гистамина париетальных клеток желудка.

Историческая справка

В начале XX века английские ученые (физиолог Генри Дейл и химик Джорж Баргер), изучая физиологические эффекты спорыньи, выявили неизвестное ранее действующее вещество, идентифицированное как β-имидазолил-этиламин, которое в дальнейшем получило название гистамин. Интенсивно изучая роль гистамина в организме (1910–1927 гг.), Дейл вначале не обратил внимания на его стимулирующую роль в секреции желудком соляной кислоты. Открытие просекреторных эффектов гистамина (в 1916 г.) принадлежит ученику И. П. Павлова – Л. Д. Попельскому. Лишь после этого, в 1930-х гг. Дейл экспериментальным путем установил, что гистамин стимулирует желудочную секрецию и способствует развитию язвенной болезни. В 1936 г. Дейл за работы в этой области получил Нобелевскую премию.

Первые антигистаминные препараты появились в 1950-х гг., однако они обладали только противоаллергическим действием, не влияя на желудочную секрецию. Длительное время не удавалось найти вещество, которое ингибировало бы кислотостимулирующее действие гистамина. В 1972 г. шотландский фармаколог Джеймс Блэк, выявил, что соединение буримамид, которое содержит имидазольное кольцо в боковой цепи, действует на рецепторы париетальных клеток желудка (названные позже H2-рецепторами), в результате чего угнетается желудочная секреция. За идентификацию H2-рецепторов и разработку лекарственных средств, блокирующих их, Блэк в 1988 г. был удостоен Нобелевской премии.

Первый H2-блокатор получил название циметидин (1975 г.), позже были синтезированы ранитидин, фамотидин, низатидин и роксатидин. H2-блокаторы сразу стали «золотым стандартом» в терапии кислотозависимых заболеваний и оставались им до создания ингибиторов протонной помпы.

Классификации блокаторов H2-рецепторов

АТС классификация

A: ПРЕПАРАТЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ПИЩЕВАРИТЕЛЬНЫЙ ТРАКТ И ОБМЕН ВЕЩЕСТВ

A02 Препараты для лечения кислотозависимых заболеваний

Частная терапевтическая фармакология 81

A02B Средства для лечения пептической язвы и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

A02BA Блокаторы H2-рецепторов

A02BA01 Циметидин

A02BA02 Ранитидин

A02BA03 Фамотидин

A02BA04 Низатидин A02BA05 Ниперотидин A02BA06 Роксатидин

A02BA07 Ранитидина висмута цитрат A02BA08 Лафутидин

A02BA51 Циметидин в сочетании с другими препаратами

A02BA53 Фамотидин в сочетании с другими препаратами

Классификация H2-блокаторов по поколению

I-е поколение – Циметидин

II-е поколение – Ранитидин

III-е поколение – Фамотидин

IV-е поколение – Низатидин

V-е поколение – Роксатидин

Фармакокинетика

H2-блокаторы принимаются перорально или вводятся парентерально (циметидин, ранитидин, фамотидин, низатидин).

При приеме внутрь H2-блокаторы быстро абсорбируются из желудочно-кишеч- ного тракта (ЖКТ). Биодоступность данных препаратов высокая, особенно у низатидина и роксатидина. Максимальная концентрация в плазме достигается, как правило, в течение 1–2 часов после приема. Связываются с белками плазмы на 35 %. H2-блока- торы характеризуются смешанным (почечным и печеночным) клиренсом. Препараты подвергаются частичной биотрансформации в печени, но преимущественно выводятся почками, причем около 60 % в неизмененном виде.

H2-блокаторы разных поколений различаются по ряду фармакокинетических параметров, что обусловлено различиями в химической структуре молекулы (табл. 1).

82 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

H2-блокаторы различаются по следующим характеристикам:

–Селективность действия, т. е. способность взаимодействовать с рецепторами гистамина только второго типа и не влиять на рецепторы первого типа. Циметидин имеет меньшую селективность, чем ранитидин и фамотидин, и при использовании его в высоких дозах может влиять на Н1-рецепторы.

–Активность, т. е. степень ингибирования продукции соляной кислоты. Фамотидин в 40 раз мощнее, чем циметидин и в 8 раз, чем ранитидин.

Сила связывания с рецепторами определяет длительность действия. Препарат, который сильно связывается с рецептором, диссоциирует медленно, что обусловливает длительный эффект. Наиболее длительное и эффективное сни-

жение базальной секреции поддерживается после приема фамотидина (до 12 часов). Длительность антисекреторного действия ранитидина – от 8 до 10 часов, циметидина – от 2 до 5 часов.

–Липофильность, т. е. способность растворяться в жирах и проникать через клеточные мембраны в ткани, определяя системное действие и влияние на другие органы. Все H2-блокаторы относятся к гидрофильным лекарственным веществам. Циметидин является умеренно липофильным и наименее гидрофильным. Это определяет его способность проникать в разные органы и влиять на локализованные в них H2-рецепторы. Ранитидин и фамотидин являются высокогидрофильными, плохо проникают в ткани и преимущественно влияют на H2-рецепторы париетальных клеток желудка.

–Взаимодействие с системой цитохрома Р450, от чего зависит скорость метаболизма других лекарственных препаратов в печени. Циметидин вступает в реакцию с цитохромом Р450 в 10 раз сильнее, чем ранитидин. Фамотидин

вообще не взаимодействует с ним.

В настоящее время циметидин и, в меньшей степени, ранитидин в лечении кислотозависимых заболеваний являются уже пройденным этапом. Практически важное значение имеет фамотидин.

Преимущества фамотидина среди других H2-блокаторов:

–высокоселективный;

–эффективный при одноразовом приеме в суточной дозе 40 мг, при этом степень угнетения секреции соляной кислоты за 24 часа составляет 90 %;

–обладает значительной продолжительностью действия (до 12 часов);

–не взаимодействует с системой цитохрома Р450;

–не снижает активность алкогольдегидрогеназы в печени;

–высокогидрофильный и нелипофильный, вследствие чего частота побочных эффектов не более 0,8 %;

–не обладает антиандрогенным действием, не вызывает импотенцию;

–не повышает уровень пролактина, не вызывает гинекомастию.