1957 / Терапевтическая фармакология

Общая терапевтическая фармакология 13

Первый уровень представлен 14 основными группами (анатомическими по органам и систем влияния лекарственных препаратов), обозначаемыми одной латинской буквой, стоящей в коде препарата первой.

Группы первого уровня разделены на группы второго уровня (основные терапевтические/фармакологические), которые различаются по основному терапевтическому применению или фармакологическим свойствам. Они обозначаются двумя арабскими цифрами, начиная с 01.

Группы третьего уровня (терапевтические/фармакологические подгруппы) обозначаются одной латинской буквой.

Четвертый уровень – терапевтические/фармакологические/химические группы, также обозначаемые одной латинской буквой.

Пятый уровень – химические субстанции.

Второй-четвертый уровни часто используют для идентификации фармакологической группы лекарственного препарата.

Вклассификационной системе АТС лекарственный препарат классифицируется

всоответствии с его основным терапевтическим назначением (по основному активному ингредиенту), и всем лекарственным препаратам определенного состава со сходными ингредиентами, силой действия и лекарственной формой присваивают только один код АТС.

Классификационная система АТС не является всеобъемлющей, и новые статьи Центр ВОЗ включает в нее только по заявке пользователей (производителей, агентств по контролю за лекарственными средствами и научно-исследовательских учреждений). Коды классификационной системы АТС, как правило, не присваиваются комбинированным лекарственным препаратам, за исключением широко используемых фиксированных комбинаций активных субстанций, новым субстанциям до подачи заявки на лицензирование и вспомогательным лекарственным препаратам или средствам традиционной медицины.

Классификационная система АТС не является руководством по принятию решений на ценообразование, генерическую или терапевтическую замену лекарственных препаратов и возмещение расходов на медикаментозное лечение.

Присвоение кода АТС лекарственному средству не является рекомендацией к его применению или оценкой его эффективности, в том числе что касается сравнения с другими лекарственными средствами.

Классификационная система АТС не является строго терапевтической, и на любом из ее уровней код АТС может быть присвоен на основании фармакологических свойств лекарственного препарата. Поэтому субстанции, отнесенные к одному уровню нельзя считать фармакотерапевтически эквивалентными, так как они могут отличаться по механизму действия, терапевтическому эффекту, лекарственным взаимодействиям и побочным реакциям.

14 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Новые лекарственные препараты, не относящиеся к известным группам сходных субстанций четвертого уровня, включают в группу «Х» («прочие») 4-го уровня. Часто это инновационные препараты.

Классификационная система АТС позволяет идентифицировать лекарственный препарат и его активную субстанцию, определить способ его введения и, в соответствующих случаях, суточную дозу.

В ряде стран разработаны национальные базы лекарственных препаратов, в которых каждому препарату присвоен код АТС, что позволяет использовать информационные системы для выбора альтернативных лекарственных препаратов, оценки лекарственных взаимодействий, предупреждения дублирования в их назначении и контроле правильного выбора дозы.

Существует также классификация с аббревиатурой АТС, разработанная EPhMRA и используемая в маркетинговых статистических исследованиях для фармацевтических компаний. С 1991 г. ВОЗ сотрудничает с EPhMRA для гармонизации обеих классификаций значительные успехи.

Мы не приводим здесь классификационную систему АТС, она положена далее в основу изложения частной клинической фармакологии.

Общая терапевтическая фармакология 15

1.3. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА

Клиническая фармакокинетика изучает процессы, связанные с биотрансформацией фармакологических средств, в том числе, лекарственных препаратов в организме здорового и больного человека. Предметом ее исследования являются их всасывание, распределение, связывание с биохимическими структурами организма, биотрансформация и выведение.

На основе фармакокинетики определяются дозы, оптимальные пути и режимы введения лекарственных препаратов, а также продолжительность лечения.

Знание фармакокинетики лекарственных препаратов исключительно важно в выяснении причин неэффективности лечения, их плохой переносимости пациентом, при метаболических нарушениях, почечной и печеночной недостаточности, в случаях комбинированной терапии и решении ряда других важных клинических задач.

Клиническая фармакокинетика является одним из наиболее строгих разделов клинической фармакологии, и оперирует четкими количественными критериями.

1.3.1. ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

–Константа скорости абсорбции (Ка), характеризующая скорость их поступления в организм.

–Константа скорости элиминации (Кel), характеризующая скорость их биотрансформации в организме.

–Константа скорости экскреции (Кex), характеризующая скорость их выведения из организма (через легкие, кожу, пищеварительный и мочевой тракт).

–Период полуабсорбции (Т1/2, a) как время, необходимое для всасывания их половинной дозы из места введения в кровь (Т1/2, a = 0,693/Ка).

–Период полураспределения (Т1/2, a) как время, за которое их концентрация в крови достигает 50 % от равновесной между кровью и тканями.

–Период полувыведения (Т1/2) как время, за которое их концентрация в крови уменьшается наполовину (Т1/2 = 0,693/Кel).

–Кажущаяся начальная концентрация (С0), которая была бы достигнута в плазме крови при их внутривенном введении и мгновенном распределении в органах и тканях.

–Равновесная концентрация (Сss), устанавливаемая в плазме (сыворотке) крови при их поступлении в организм с постоянной скоростью (при прерывистом введении (приеме) через одинаковые промежутки времени в одинаковых дозах выделяют максимальную (Сssmax) и минимальную (Сssmin) равновесные концентрации).

16Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

–Объем распределения (Vd) как условный объем жидкости, в котором необходимо растворить поступившую в организм их дозу (D) для получения концентрации, равная кажущейся начальной (С0).

–Общий (Clt), почечный (Clr) и внепочечный (Cler) клиренсы, характеризующие скорость освобождения от них организма и, соответственно, выведение их с мочой и другими путями (прежде всего с желчью) (Clt = Clr + Cler).

–Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC), связанная с их другими фармакокинетическими характеристиками (объемом распределения, общим клиренсом), при их линейной кинетике в организме величина AUC пропорциональна дозе, попавшей в системный кровоток.

–Абсолютная биодоступность (f) как часть дозы, достигшая системного кровотока после внесосудистого введения (%).

Показателем элиминации лекарственного препарата является клиренс (мл/мин). Выделяют общий, почечный и печеночный клиренс. Общий клиренс есть сумма почечного и печеночного клиренсов и определяется как объем плазмы крови, который очищается от лекарственного препарата за единицу времени. Клиренс используется для расчета дозы лекарственного препарата, необходимой для поддержания его равновесной концентрации (поддерживающей дозы) в крови. Равновесная концентрация устанавливается, когда количество абсорбирующегося и количество вводимого препарата равны друг другу.

В изучении фармакокинетики лекарственных препаратов важное место занимает математическое моделирование.

Существует много математических методов и моделей, от простейших одномерных до разного уровня сложности многомерных.

Использование математического моделирования позволяет в деталях с выведением характерных констант исследовать фармакокинетику лекарственных препаратов, как по времени, так и пространству (по органам и тканям).

1.3.2. ОСНОВНЫЕ ПУТИ ВВЕДЕНИЯ И ВСАСЫВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Клиническое значение имеют скорость и полнота поступления лекарственных препаратов в организм. Скорость важна при острых состояниях. Полнота определяет соотношение между потребленной дозой лекарственного препарата и его концентрацией в крови. Скорость и полнота зависят от пути введения и всасывания лекарственного препарата.

Лекарственные препараты вводятся в организм разными путями: через кожу, пищеварительный канал (рот, прямая кишка), внутримышечно, внутривенно, внутриартериально, через лимфатические сосуды, ингаляционно, другими путями, их комбинациями.

Общая терапевтическая фармакология 17

От пути введения лекарственного препарата во многом зависит возможность доставки его организмом в необходимое место (целевой орган, опухолевое образование, воспалительный очаг, др.), а значит, и эффективность лечения.

При внутрисосудистом (внутривенном и внутриартериальном) введении о всасывании лекарственного препарата не говорят.

Естественным для попадания лекарственных препаратов в организм является путь через слизистую оболочку пищеварительного тракта, когда в кровь он поступает через печень.

Всасывание лекарственных препаратов определяется многими физиологическими факторами и их качеством. Существенное влияние на всасывание оказывают как их свойства (растворимость в воде и жирах), так и свойства слизи (например, рН, содержание и активность ферментов, желчных кислот, местных гормонов, др.), пищи

имоторно-эвакуаторная функция соответствующего сегмента пищеварительного канала. По этим обстоятельствам их кислотные формы легче всасываются в желудке

ищелочные – в тонкой и толстой кишке. Для многих лекарственных препаратов основным путем всасывания является активный транспорт.

Некоторые из них в печени подвергаются существенным изменениям (пресистемный метаболизм) и для достижения достаточного фармакотерапевтического эффекта их дозы при приеме их внутрь значительно выше, чем при парэнтеральном введении.

Лекарственные препараты чаще всего поступают в организм человека через пищеварительный канал (через рот или прямую кишку) – так называемый энтеральный путь введения. Этот путь является естественным, удобным (не требуется помощь медицинского персонала) и относительно безопасным. Лекарственные препараты, вводимые через пищеварительный канал, могут оказывать как местное, так и системное действие.

Через рот (перорально) для достижения местных эффектов назначают плохо всасываемые, и системных эффектов – хорошо всасываемые слизистой желудка и/или кишечника лекарственные препараты.

При пероральном пути введения лекарственных препаратов системные эффекты развиваются со временем и определяются в значительной мере скоростью и полнотой их всасывания, приемом влияющих на всасывание пищи и других лекарственных препаратов, функциональным состоянием печени, системного кровообращения и комплексом других факторов.

Этот путь введения не используется для лекарственных препаратов, плохо абсорбирующихся слизистой и/или разрушающихся в желудке, кишечнике, печени, оказывающих сильное раздражающее действие на пищеварительный канал, при рвоте и бессознательном состоянии больного.

Внутрь лекарственные препараты могут вводиться в форме растворов, порошков, таблеток, капсул, пилюль. Для предотвращения раздражающего действие на сли-

18 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

зистую оболочку желудка таблетки покрываются устойчивыми к действию желудочного сока пленками, но распадающимися в щелочной среде кишечника.

Получили распространение таблетки с многослойными оболочками, обеспечивающие длительное высвобождение активного вещества с пролонгированым терапевтическим эффектом.

Для профилактики задержки лекарственных препаратов в пищеводе, особенно у постельных пациентов, их следует запивать большим количеством жидкости.

При пероральном пути введения лекарственных препаратов они неизбежно проходят через печень. Миновать печень возможно при их сублингвальном (под язык), суббуккальном (под щеку) и ректальном (в прямую кишку) введении. Сублингвально и суббукально принимаются нитроглицерин, нифедипин, клофелин, некоторые другие препараты. При этом считается, что лекарственный препарат не подвергается воздействию пищеварительных и микробных ферментов, быстро всасывается (в 2–3 раза быстрее, чем при приеме внутрь) и попадает в системный кровоток, минуя печень. Пресистемная элиминация при этом либо отсутствует, либо очень мала. Ректально обычно вводят свечи (суппозитории), мази, гели и жидкости. Этот путь введения позволяет избежать раздражения желудка. Его можно использовать тех случаях, когда затруднено или неосуществимо пероральное введение лекарственного препарата (тошнота, рвота, спазм, непроходимость пищевода). В прямой кишке нет пищеварительных ферментов. Кроме того, лекарственный препарат при всасывании попадает в системный кровоток, минуя печень. Этот способ отличают неудобство использования, небольшая площадь всасывающей поверхности, а также непродолжительное время контакта лекарственного препарата со слизистой и его возможное раздражающее действие на нее.

Всасывание лекарственного препарата в пищеварительном канале может изменяться под влиянием других принимаемых лекарственных препаратов, как в силу возможного химического взаимодействия друг с другом, так и из-за изменения кислотность содержимого желудка и кишечника, времени прохождения содержимого по пищеварительному каналу, др.

Наиболее сильно всасывание нарушается, когда лекарственный препарат связывается или становится нерастворимым под влиянием другого. Например, тетрациклины во взаимодействии с ионами кальция, железа, магния, др. образуют невсасываемые комплексы, а всасывание метациклина и доксициклина почти полностью подавляется сульфатом железа. Ионообменные соли, абсорбируя, также снижает всасывание многих препаратов.

Всасывание может нарушаться из-за изменений перистальтики пищеварительного канала под действием холинолитиков, антихолинэстеразных и слабительные средств.

Противомикробные препараты могут подавлять синтез витамина К кишечными микроорганизмами и тем потенцировать действие оральных антикоагулянтов.

Общая терапевтическая фармакология 19

К парентеральному пути введения лекарственных препаратов относят множество способов, при которых минуется энтеральный путь. Он объединяет инъекции (внутрикожные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, внутриартериальные, в лимфатическую систему, в полости мозга, др.), ингаляции, электрофорез и поверхностное нанесение на кожу и слизистые оболочки.

Разные виды чрезкожного (внутрикожного, внутрикожного, подкожного) введения лекарственных препаратов позволяют их депонировать со стабильным на протяжении определенного времени поступлением в организм пациента. Объем вводимого препарата не превышает 2 мл.

Внутримышечное введение, в отличие от этого, обеспечивается относительно быстрое поступление лекарственного препарата в организм пациента (от 10 до 30 мин. в зависимости от состояния местного кровообращения). Объем вводимого препарата не превышает 10 мл. К осложнениям относятся возможные местная болезненность, а также в редких случаях абсцессы. Не рекомендуется осуществлять инъекции вблизи нервных стволов, и кровеносных сосудов.

Одним из распространенных путей парентерального введения лекарственных препаратов является внутривенный путь. При нем обеспечивается быстрое наступление активного вещества и точное дозирование с управлением этого процесса, возможность мгновенного прекращения поступления последнего в кровяное русло при возникновении побочных реакций, возможность введения в организм веществ, которые не всасываются из пищеварительного канала или раздражают его слизистую. При реализации пути необходимо убедиться, что игла в вене, так как при попадании лекарственного препарата в околовенозное пространство в зависимости от его свойств могут возникать разные осложнения, вплоть до некроза тканей. Ряд препаратов требуют очень медленного введения. Нельзя забывать о возможности таких осложнений, как венозный тромбоз, тромбофлебит, инфицирование вирусами гепатита В и иммунодефицита человека. Во избежание венозного тромбоза при частом введении лекарственного препарата используют катетеры.

Факторы, которые необходимо учитывать при иньекционном введении лекарственных препаратов:

–большая опасность передозировки;

–повреждение сосудистой стенки, нарушение гистогематических барьеров, опасность тромбозов и гиперволемии (при внутривенном введении);

–возможность кумуляции при нарушениях локального и системного кровотока;

–возможность инфицирования.

Не рекомендуется вводить лекарственные препараты в вены головы, так как может нарушиться мозговой кровоток.

При введении лекарственных препаратов новорожденным в вену пуповины (Аранциев проток) в последующие после рождения несколько минут – двое суток они попадают в системный кровоток через печень, где подвергаются пресистемной эли-

20 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

минации. Кроме осложнений внутривенного введения здесь существует также опасность некроза печени.

Внутривенное введение лекарственных препаратов должно быть болюсным медленным, но лучше капельным (инфузионным). Для высокоактивных лекарственных препаратов, равно как и в низких дозах, необходим точный расчет дозы и учет величины «мертвого» объема шприца и инфузионной системы.

Внутриартериальное введение позволяет создавать локально высокие концентрации лекарственного препарата без значительного системного действия. Серьезным осложнением является артериальный тромбоз.

Ингаляции являются одним из удобных и часто используемых способов введения лекарственных препаратов, как в целях получения местного, так и системного действия. При ингаляции газообразных веществ ее и прекращение ведет к быстрому прекращению их действия. Не ингалируют раздражающие лекарственные препараты. Необходимо помнить о возможном действии ингалируемых лекарственных препаратов на окружающих лиц. Ввиду их быстрого поступления в сердце следует помнить о возможном кардиотоксическом действии.

Всасывание одних лекарственных препаратов может изменяться при одновременном парентеральном введении других. В анестезиологической практике комбинация местных анестетиков и сосудосуживающих препаратов позволяет продлевать время.

Для непосредственного действия на центральную нервную системну лекарственный препарат вводят в субарахноидальное пространство.

Нанесение на поверхность кожи или слизистых оболочек используется для получения локального эффекта, хотя в ряде случаев может наступать и действие. Получили распространение лекарственные формы, которые фиксируются на коже клейким веществом, что обеспечивает их медленное и длительное всасываниес обеспечением длительного действия. Для обеспечения переноса лекарственного препарата с поверхности кожи глубоко в ткани используют электрофорез.

Ингаляционно вводят лекарственные препараты в виде газообразных веществ, жидкостей и аэрозолей. В ингаляциях важен размер твердых частиц. Частицы размером более 60 мкм оседают на поверхности глотки и заглатываются в пищеварительный канал, размером около 20 мкм проникают в терминальные бронхиолы, размером 6 мкм – в респираторные бронхиолы, размером 2 мкм и менее – в альвеолы. Доза лекарственного препарата при ингаляционном пути в несколько раз меньше, чем при приеме внутрь. Клинический эффект также наступает значительно раньше.

1.3.3. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В ОРГАНИЗМЕ

После попадания в кровоток лекарственные препараты распределяются в организме, характер которого определяется его растворимостью в жирах, способностью связывания с белками плазмы крови, состоянием локального кровотока, особенно-

Общая терапевтическая фармакология 21

стями диффузии в ткани (пассивный и активный перенос), др. Максимальные концентрации формируются в местах активного кровоснабжения – мозге, сердце, щитовидной железе, печени, почках. Минимальные концентрации формируются в мышцах, оболочках, коже, жировой ткани.

Распределение лекарственного препарата в организме оценивается через объем распределения. Под последним понимают условный объем жидкости, необходимый для равномерного распределения в нем лекарственного препарата, обнаруживаемого в фармакотерапевтической концентрации в плазме крови. Обычно объем распределения приводится к массе тела – удельный объем распределения (л/кг). При удельном объеме распределения до 0,5 л/кг считают, что лекарственный препарат находится преимущественно в плазме крови и внеклеточной жидкости, от 0,5 л/кг до 1,0 л/кг – во всей жидкостной фазе и в маловаскуляризованных тканях, и более 1 л/кг – преимущественно в липидах, мышцах и других тканях.

Что касается возможности проникновения лекарственного препарата в мозг через гематоэнцефалический барьер, известны следующие виды транспорта:

–специальные носители, синтезируемые энжотелием, для глюкозы и аминокислот;

–специальные рецепторы для инсулина и трансферрина;

–через конформационное изменение белка с отщеплением связанного с ним лекарственного препарата и его переносом в спинномозговую жидкость.

Между эндотелиоцитами капилляров гипофиза, эпифиза, срединного возвышения, хориоидального сплетения и acea postrema существуют «поры», способные пропускать молекулы массой до 30 000 дальтон.

Следует помнить, что при заболеваниях мозга проницаемость гематоэнцефалического барьера может повышаться.

Сегодня существуют методы концентрирования лекарственного препарата в целевых местах благодаря векторной (направленной) доставке.

1.3.4.СВЯЗЫВАНИЕ И НАКАПЛИВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

ВОРГАНИЗМЕ

Большинство лекарственных препаратов обладает физико-химическим сродством к белкам плазмы крови и тканей, в результате чего их концентрации в тканях снижаются. Связанная с белком часть лекарственного препарата утрачивает специфическую активность. Образующийся комплекс может приобретать иммунные свойства с возможными побочными реакциями, особенно что касается лиц с нарушениями в системе иммунитета.

Доля связываемого лекарственного препарата с белками определяется их концентрацией в крови, а также связывающей способностью, которая может нарушаться при ряде заболеваний печени, почек и системы соединительной ткани.

22 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Связывание лекарственного препарата происходит с альбуминами, меньше – с кислыми al-гликопротеидами, липопротеинами, гамма-глобулинами и форменными элементами крови (эритроцитами).

Под концентрацией лекарственного препарата в плазме крови понимают сум-

му его свободной и связанной с белками фракций. Особенно важно учитывать связывание с белками плазмы крови, когда оно превышает 70–80 %.

Уменьшение связанной фракции лекарственного препарата на 10–20 % увеличивает свободную фракцию на 50–100 %, что исключительно важно в отношении препаратов с малой широтой терапевтического действия. Имеют значение не только доля фракции связывания, но и степень сродства (аффинитета) к белку.

Связывание лекарственного препарата с белками уменьшается:

–при заболеваниях печени, почек, сепсисе, ожогах, белковом голодании (падает синтез или растет потеря белка);

–при повышении в крови уровня билирубина, остаточного азота, жирных кислот или одновременном введении нескольких препаратов (одно лекарство вытесняет другое из связи с белком);

–у недоношенных, новорожденных и пожилых (онтогенетически обусловленный низкий уровень белка) лиц.

Есть лекарственные препараты, которые могут усиливать или ослабевать взаимодействие с белками других лекарственных препаратов. Так, отдельные лекарственные препараты могут связываться с белками крови на 90–98 %.

Все это влияет на фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных препаратов, определяя, в конечном итоге, их терапевтическую эффективность и побочные реакции.

Подобными свойствами обладают не только сами лекарственные препараты, но и их метаболиты. Эти же изменения с лекарственными препаратами могут происходить и в тканях.

Связывание и накапливание лекарственного препарата помимо содержания и свойств белков плазмы и крови определяется их рН, развитием жировой ткани, др. факторами. Клиническое значение имеет как чрезмерное, так и крайне низкое связывание лекарственного препарата.

1.3.5.МЕТАБОЛИЗМ (БИОТРАНСФОРМАЦИЯ) ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Под метаболизмом (биотрансформацией) лекарственных препаратов пони-

мают комплекс их превращений в организме, в результате которых образуются полярные водорастворимые вещества – метаболиты. В большинстве случаев метаболиты менее активны и менее токсичны исходных соединений. Но из правила есть исключения, когда метаболиты активнее исходных соединений.