1957 / Терапевтическая фармакология

Общая терапевтическая фармакология 43

Получается, при обширном списке потенциально возможных групп лекарственных препаратов деятельность врача лимитируется их ограниченным числом.

Сдругой стороны, на врача осуществляется мощный прессинг фармацевтических компаний, и список лекарственных групп суживается до небольших наборов лекарственных препаратов.

Механизмов этого прессинга много, и они настолько серьезные, что частично реализуются даже на уровне нормативных документов.

Указанные механизмы, если даже уровень образования врача и несовершенство постоянного медицинского образования не брать в счет, накладывают серьезные ограничения на возможности выбора конкретных препаратов в ведении больных.

Сдругой стороны, человек отличается генетической уникальностью. Разных людей объединяет только отношение к роду человеческому. Эта генетическая уникальность с позиций поднимаемого вопроса отражается в их индивидуальной реакции на одно и то же лекарственное средство, как в отношении фармакотерапевтического эффекта, так и побочных реакций и осложнений.

В качестве примера можно привести ингибиторы ангиотензин превращающего фермента (ИАПФ). ИАПФ много. Все они отличаются по химической структуре, а значит, фармакокинетике и фармакодинамике тоже, по-разному переносятся больными. Для примера, вероятность возникновения кашля при лечении разными ИАПФ варьирует от 2 % до 12 %.

Генетическая уникальность человека реальное явление, которое должно учитываться. Она, однако, является и одной из составляющей лекарственной безопасности, что мы обсудим ниже.

44 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

1.6. ЛЕКАРСТВЕННАЯ БЕЗОПАСНОСТЬ

Лекарственная безопасность – одно из наиболее важных условий оптимального ведения соматических больных. Эту тему не обойти, так как не существует лекарственных препаратов, свободных от неблагоприятных эффектов. Их список в точности соответствует списку фармакопеи.

Частота неблагоприятных эффектов лекарственных средств в амбулаторной практике достигает 2–3 % и в стационарной – 10–15 %.

Под лекарственной безопасностью (лекарственным мониторингом, фармакологическим надзором) понимают мультидисциплинарное (по разным направлениям медицины и фармации) непрерывное отслеживание, распознавание и реагирование на потенциальную или реальную проблему, возникающую в ответ на применение лекарственных препаратов. Безопасность есть сравнительная характеристика эффективности и оценки риска причинения вреда здоровью человека лекарственных препаратов.

Термин побочного эффекта лекарственного препарата в настоящее время редко используется в контексте лекарственной безопасности. Он не отождествляется с терминами «неблагоприятный эффект», «неблагоприятная лекарственная реакция», так как имеет неоднозначную трактовку (может быть как отрицательным, так и положительным для конкретного пациента).

Неблагоприятный эффект лекарственного препарата определяется как любой случай появления непредвиденного симптома, синдрома (клинического и/или лабораторного), заболевания, возникших в медицинской практике у пациента при его назначении. Доказанная причинно-следственная связь неблагоприятного эффекта с проводимым лечением или клиническим испытанием не обязательна. Это может быть любой побочный и неумышленный признак. Например, абнормальные лабораторные данные, синдром и даже заболевание, по времени ассоциируемые с использованием лекарственного препарата.

Выделяют возможный и неожиданный неблагоприятные эффекты лекарствен-

ного препарата.

Возможный или ожидаемый неблагоприятный эффект – реакция, природа и тяжесть которой известны и внесены в прилагаемую к лекарственному средству инструкцию по применению, а в случае проходящих доклиническое испытание фармакологических средств – в специальный фармакологический документ, брошюру исследователя. Неожиданный неблагоприятный эффект – реакция, природа и тяжесть которой не внесены в прилагаемую к лекарственному препарату инструкцию по применению, а в случае проходящих доклиническое испытание фармакологических средств – в брошюру исследователя.

Создание лекарственного препарата, лишенного неблагоприятных эффектов, является желаемой, но невыполнимой задачей, и в выборе того или иного из них врач

Общая терапевтическая фармакология 45

должен, прежде всего, ориентироваться на его безопасность, определяемую по соотношению пользы и риска от применения у конкретного пациента. Соответствующую информацию можно почерпнуть непосредственно из документов Центра международного мониторинга лекарственных препаратов и национальных Центров по контролю лекарственной безопасности, на сайтах, например, таких: www.fda.gov, www.drugsafety.com, www.safety.com и др.

Дополнительно в выборе безопасных лекарственных препаратов врач может руководствоваться международными (национальными) стандартами лечения соматических болезней и синдромов, базирующихся на результатах клинических исследований, выполненных в соответствии с требованимяи доказательной медицины.

По существующим международным стандартам, обеспечение безопасности лекарственного препарата есть процесс, начинающийся с момента его разработки, синтеза, лабораторных и клинических испытаний и продолжающийся (в случае получения допуска) непрерывным мониторингом в течение всего периода нахождения на фармацевтическом рынке. В нем участвуют не только компания-производитель, соответствующие контролирующие государственные и международные структуры, но и научно-исследовательские институты, клиники, проводящие испытания, а также практикующие врачи.

Выделяют два вида неблагоприятных эффектов:

–на фармакологическое средство с неустановленным терапевтическим диапазоном доз, проходящее доклиническое испытание как новый продукт или с целью расширения показаний к использованию, – все непрогнозируемые вредные для организма пациента реакции, возникающие в ответ на его прием в любой дозировке. Доказанная связь между приемом лекарственного средства и неблагоприятной реакций не обязательна;

–на фармакологическое средство, разрешенное для клинического применения, – собственно лекарственные препараты – любая непрогнозируемая вредная для организма пациента реакция в ответ на применение в дозах, предназначенных для профилактики, диагностики, лечения заболеваний или же для изменения физиологических функций пациента.

В качестве главного критерия, определяющего как допуск лекарственного препарата на фармацевтический рынок, так и его успешное практическое применение, выступает показатель риск/польза. Показатель определяется как соотношение риска ухудшения здоровья пациента к ожидаемому положительному эффекту от применения лекарственного препарата.

Выделяют также целевой (оптимальный) показатель риск/польза лекарственного препарата. Он представляет собой соотношение, при котором минимальный риск ухудшения здоровья пациента сочетается с максимальной пользой от его применения. Есть и другое определение, а именно, – минимальный риск лекарственного препарата, при котором угроза здоровью пациента при его применении приближается к той, ко-

46 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

торая существует в повседневной жизни при проведении рутинных физикальных и психологических исследований и тестов.

Редкие неблагоприятные эффекты лекарственных препаратов могут устанавливаться через годы, как, например, апластическая анемия после лечения левомицетином.

Элементами портрета неблагоприятного эффекта лекарственного средства являются компоненты его описания, а именно: диагноз (признаки/симптомы, если диагноз еще не установлен), дата начала, возможная связь с изучаемым лекарством, причина, тяжесть, дата окончания и исход (полное возвращение к исходному состоянию, продолжение, частичное возвращение с последствиями (осложнениями), фатальный). Важная формула – каждый неблагоприятный эффект требует полного исчерпывающего описания.

Выделяют четыре основных типа неблагоприятных эффектов лекарственных препаратов:

–Tип «A» – дополнительные, но обусловленные фармакологически ожидаемой активностью лекарственного препарата, реакции, потенциально определяемые на любом из доклинических этапов его изучения. Их основные свойства – зависимость от дозы, ординарность, низкие заболеваемость и смертность.

–Tип «B» – странные, непредсказуемые и достаточно редкие (ежегодная частота встречаемости – менее чем 1:1000) реакции, обусловленные преимущественно гиперреактивностью организма, в том числе и генетически детерминированной. Как правило, они дозонезависимые, но характеризуются высокой заболеваемостью и смертностью.

–Tип «C» – в основе которых лежат эффекты лекарственного препарата на фоне его длительного использования.

–Tип «D» – редкие, отсроченные во времени реакции организма на имевший

место в прошлом прием лекарственного препарата.

Наибольшие сложности возникают в верификации реакций трех последних типов реакций. Для обнаружения реакций типа «В» необходимы популяционные исследования, охватывающие миллионы пациентов. Определение реакций «С» и «D» типов затрудняется отсутствием единой методологии исследования, ошибками, возникающими при обнаружении и описании (трактовке) реакции. Наличие у части пациентов фоновых (сопутствующих) заболеваний также способствует снижению вероятности их определения.

Выделяют три степени тяжести неблагоприятных эффектов лекарственных препаратов:

–мягкая – преходящий неблагоприятный эффект, легко переносимый субъектом;

–умеренная – неблагоприятный эффект вызывает у субъекта дискомфорт и нарушает его обычную активность;

Общая терапевтическая фармакология 47

– тяжелая – неблагоприятный эффект обусловливает значительные нарушения обычной активности у субъекта.

Многообразие неблагоприятных эффектов лекарственных препаратов классифицируют на несколько групп.

Наиболее важными являются:

–многосистемные (А. Лихорадка);

–эндокринные (А. Нарушения функции щитовидной железы;

–обменные (А. Гипонатриемия, Б. Гиперкалиемия);

–кожные (А. Эксфолиативный дерматит);

–кровяные (А. Панцитопения (апластическая анемия);

–сердечно-сосудистые (А. Обострение стенокардии);

–дыхательные (А. Гиперемия и отек слизистой оболочки носа);

–желудочно-кишечные (А. Изменение цвета зубов);

–почечные (А. Нефротический синдром);

–генитальные, в т.ч. эндокринные (А. Рак влагалища);

–неврологические (А. Невропатия (поражение периферических нервов));

–глазные (А. Помутнение роговицы);

–ЛОР (Л. Вестибулярные расстройства);

–скелетно-мышечные (А. Миопатия или миалгия);

–психические (А. Шизотипические или параноидные реакции, В. Гипома-

ниакальное состояние, маниакальный синдром, реакции психомоторного возбуждения).

Под серьезным неблагоприятным эффектом лекарственного препарата понимают любой случай его применения независимо от его дозировки, повлекший за собой одно из последствий:

–смерть пациента;

–развитие жизненно опасной ситуации;

–экстренную госпитализацию или увеличение сроков стационарного лечения;

–стойкую или значительную утрату трудоспособности и/или дееспособности;

–появление врожденной аномалии (дефекта) у потомства.

Замена термина «серьезный» на «тяжелый» нецелесообразна из-за различий в смысловой нагрузке. «Серьезный» означает значимый по последствиям для организма, а «тяжелый» является критерием выраженности, но не значимости чего-либо.

Примерами серьезных неблагоприятных эффектов лекарственных препаратов являются агранулоцитоз, анафилактический шок, апластическая анемия аритмиятипа пируэт, желудочковая фибрилляция, злокачественная артериальная гипертензия, легочная гипертензия, некроз печени, острая дыхательная недостаточность, острая печеночная недостаточность, острая почечная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, подтвержденная или предполагаемая передача инфекционного агента исследуемым продуктом, подтвержденный или предполагаемый эндотокси-

48 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

ческий шок, синдром Стивена-Джонсона (злокачественный вариант экссудативной эритемы), судорожные припадки, токсический эпидермальный некролиз и фиброз легких.

Выделяют шесть патогенетических типов побочных реакций лекарственных препаратов:

–обусловленные фармакологическими свойствами;

–обусловленные передозировкой;

–обусловленные нарушениями иммунобиологических свойств организма;

–обусловленные аллергическими (иммунобиологическими) реакциями;

–идиосинкразия;

–лекарственная зависимость.

Обусловленные фармакологическими свойствами лекарственных препаратов побочные реакции ожидаемы в силу их системного действия. Они приводятся в инструкциях, и должны учитываться в терапии. Так, диплопия и сухость во рту следуют за назначением трициклических антидепрессантов, тахикардия – за назначением-адреностимуляторов. При правильном планировании терапии эти побочные реакции могут дать положительный клинический эффект. Например, если у пациента с тахикардией от -стимулятора лучше отказаться, у пациента с брадикардией последний может улучшить его общее состояние.

Обусловленные передозировкой лекарственных препаратов или токсические наиболее вероятны при ограниченной широте их терапевтического действия или, что одно и то же, ограниченном терапевтическом индексе – разнице в дозах терапевтического и токсического действия. О вероятности токсического действия необходимо помнить при назначении большинства антибиотиков, цитостатиков, препаратов других групп. Она возрастает при комбинировании лекарственных препаратов, и в этом отношении всегда необходимо проявлять настороженность. Токсическое действие часто имеет топический характер и по возможному поражаемому органу называется как гепато-, нефро-, ото- и т.д. токсичность. В некоторых случаях токсичности избежать не удается, как например, при лечении цитостатиками.

Обусловленные нарушениями иммунобиологических свойств организма кли-

нически проявляются развитием разнообразных инфекций, бактериальных, вирусных, грибковых. В их механизмах как непосредственное влияние лекарственного препарата на системы иммунитета, так и опосредованное через нарушение естественной микрофлоры организма, наиболее часто, со стороны пищеварительного канала при пероральном лечении противомикробными препаратами.

Обусловленные аллергическими реакциями связаны с индивидуальными гене-

тически детерминированными особенностями организма и развиваются на лекарственные препараты с антигенными свойствами или приобретающими антигенные свойства в средах организма по механизму формирования реакции антиген-антитело.

50 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

приѐме меньшей дозы. Необходимость в повышении дозы может быть обусловлена изменениями в метаболизме препарата, клеточной, физиологической или поведенческой адаптацией к его действию».

Лекарственная зависимость обычно развивается во всех случаях заместительной терапии, а также при хронических заболеваниях с прогрессирующим течением при проведении так называемой регулирующей терапии.

Заместительная терапия проводится при дефиците эндогенных веществ, например, гормонов.

В качестве регулирующей терапии можно привести использование нитроглицерина в кардиологии, -адреномиметиков в пульмонологии, блокаторов ионов водородной помпы в гастроэнтерологии, противосудородных в неврологии, антиангинальных и нестероидных противовоспалительных препаратов в разных областях соматической клинки.

Различают ненаркотическую и наркотическую лекарственную зависимость. Ненаркотическая лекарственная зависимость развивается при использовании не

только психотропных, но и соматропных лекарственных препаратов. Ее причинами являются неправильное использование безрецептурных и самостоятельное и неправильное использование рецептурных препаратов. Главной опасностью считается как повышенный риск побочных эффектов, так и переход в наркотическую лекарственную зависимость в случае приема нейропсихоактивных препаратов.

При ненаркотической лекарственной зависимости, в отличие от наркотической, развивающейся в рамках наркоманий и токсикоманий, отмена лекарственного препарата приводит к обострению заболевания, но не к возникновению абстиненции.

Классическим вариантом лекарственной зависимости является наркотическая лекарственная зависимость. Она характеризуется как клинический синдром, развивающийся при употреблении психотропных препаратов и характеризующийся патологической потребностью в их приеме во избежание развития абстиненции или психических нарушений и состояния дискомфорта как вследствие прекращения приема, так и вследствие введения их антагонистов.

Наркотическая лекарственная зависимость развивается при повторных введениях в организм психохотропных препаратов. Необходимо иметь ввиду, что некоторые психотропные препараты (налорфин, циклазоцин) могут вызывать лекарственную завивисомость без развития наркоманий или токсикоманий. Различают психическую и физическую лекарственную зависимость. При первой прекращение приема вызвавшего препарата сопровождается эмоциональным и психическим дискомфортом, часто навязчивое, а иногда и непреодолимое влечение к его повторным приемам. Она протекает без явлений абстиненции. При второй отмена лекарственного препарата приводит к развитию синдрома абстиненции с комплексом психо-нейросоматических нарушений. Абстиненция может развиваться и на прием антагониста лекарственного препарата, вызвавшего физическую зависимость. Она определяется типом вызвавшего

Общая терапевтическая фармакология 51

ее лекарственного препарата, продолжительностью его употребления, додировкой, частотой приема и, естественно, психосоматическим профилем пациента.

Одни психотропные препараты вызывают преимущественно психическую, и другие психическую и физическую зависимость.

Лекарственная зависимость часто сопровождается развитием привыкания, особенно что касается наркотических анальгетиков.

Рекомендации по рациональному использованию психотропных препаратов:

–показания не означают автоматического назначения, надо пробовать обойтись альтернативными препаратами и методами;

–минимальные дозы минимальными чередующимися курсами под контролем состояния пациента;

–не прописывать заочно, не видя пациента;

–только ступенчатое снижение дозировки без резкой отмены;

–нет безрецептурному отпуску;

–не назначать больным алкоголизмом и употребляющим наркотики.

В целом, факторами неблагоприятных эффектов лекарственных средств являются:

–аномальное усиление предсказуемого фармакологического действия;

–изменение кривой доза-эффект с усилением действия лекарственного препарата при неизменной концентрации;

–аномально высокие концентрации в месте локализации рецепторов (месте действия), прямое цитотоксическое действие;

–изменения биодоступности из-за связывания с белком, скорости метаболизма, в результате конкуренции за рецепторы;

–расстройства обмена веществ у лиц с повышенной чувствительностью в результате генетических дефектов ферментной системы;

–аномальные иммунные реакции;

–дозирование без учета индивидуальных особенностей организма и уровня здоровья пациента;

–назначение на фоне полипрагмазии.

Наиболее часто встречаемые неблагоприятные эффекты лекарственного препарата: кожные зуд и сыпь, лихорадка, тошнота, рвота, головокружение, головная боль, нейропсихические расстройства. Отмена препарата обычно имеет следствием обратное развитие этих эффектов, а повторный прием – к появление рецидивов.

Побочные реакции со стороны кожи развиваются как при прямом внешнем контакте с лекарственным препаратом, так и при его введении в организм, и могут носить разнообразный характер. Они могут быть токсическими, аллергическими, а также связанными с изменениями кожной микрофлоры. Крапивница и отек Квинке относятся к анафилактическим реакциям. Высыпания наподобие псориатических могут возникать при приеме -блокаторов.

52 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Контактная крапивница возникает при ланолиналкогольных аппликациях. Тяжелая форма мультиформной экссудативной эритемы (синдром Стивенса-Джонсона) с распространением на слизистые является причиной смерти 1/3 пациентов. При развитии токсического буллезного некролиза эпидермиса (синдром Лайла) умирает половина пациентов.

Гиперпигментация кожи часто связана с отложением в коже серебра (аргироз), каротина или накоплением меланина (меланоз) под влиянием фенотиазинов, цитостатиков, адренокортикотропного гормона.

Коричневое прокрашивание кожи лица меланином развивается при многолетнем приеме гормональных контрацептивов.

Депигментация (витилиго) может быть результатом местного применения кортикоидов.

Фотодерматозы на открытых участках кожи развиваются при использовании фенотиазинов, тетрациклинов, сульфаниламидов, амиодарона, контрацептивов, барбитуратов, хлорохина, хлортиазида, хлорпропамида, сульфаниламидов, др.

Лекарственная пурпура и геморрагические некрозы кожи могут быть проявлениями аллергического васкулита или тромбоцитопении при лечении цитостатиками,-блокаторами, др.

Подкожные липоатрофии являются следствием многократных инъекций инсулина.

Панникулит (очаговые воспалительные изменения подкожной жировой клетчатки) часто является следствием быстрой отмены глюкокортикостероидов.

Себорея с акнеподобными пустулезными высыпаниями развивается при приеме андрогенов, кортикостероидов, противосудорожных туберкулостатиков.

Уменьшение роста или необратимая потеря (алопеция) волос развивается при приеме цитостатиков, и обратимая – андрогенов, тиреостатиков, гиполипидемических средств, ретиноидов.

Гипертрихоз возникает при приеме глюкокортикостероидов, миноксидила, пеницилламина.

Гирсутизм (избыточный рост волос по мужскому типу у женщин и детей) развивается под влиянием избытка андрогенов.

Обратимые изменения цвета волос могут наблюдаться при лечении хлорохином. Изменения цвета ногтей могут развиваться после приема некоторых лекарственных препаратов. Желтый цвет дает тетрациклин, красный – фенолфталеин, темно-ко-

ричневый – золото, черный – нитрат серебра, темно-коричневый – дитранол, коричневый – марганцевокислый калий перманганат калия, желтый – клиокинол.

Нарушения роста ногтей возникают при приеме цитостатиков, а также некоторых других препаратов.

Побочные реакции со стороны системы крови проявляются на уровне всех ро-

стков кроветворения и являются одними распространенных. Основной точкой прило-