1957 / Терапевтическая фармакология

Общая терапевтическая фармакология 63

Фаза III – направлена на получение дополнительных сведений об эффективности и побочном действии фармакологического средства. Уточняются особенности его действия при нарушениях кровообращения, функции печени и почек, сопутствующих заболеваниях, определяются относительно редко встречающиеся побочные реакции, оценивается взаимодействие с лекарственными препаратами. Проводится на сотнях и даже тысячах испытуемых.

Фармакологическое средство рекомендуется к клиническому применению при выполнении ряда условий:

–большая эффективность и лучшая переносимость против известных лекарственных препаратов аналогичного действия;

–эффективность в случаях, когда лечение известными лекарственными препаратами безуспешно;

–при медицинской (более удобная лекарственная форма, более простая методика лечения) выгоде;

–при экономической выгоде;

–при повышении эффективности лечения в условиях комбинирования с дру-

гими лекарственными препаратами вне увеличения их токсичности.

После завершения клинических испытаний вся полученная на предыдущих этапах информация систематизируется в брошюре исследователя, которая подается в национальный Центр контроля лекарственной безопасности. Его сотрудники, проанализировав информацию об эффективности и безопасности лекарственного средства, принимают решение о допуске его на национальный фармацевтический рынок.

Фирма-производитель вместе с национальными контролирующими структурами и Центром международного мониторинга лекарственных препаратов осуществляют непрерывное наблюдение за безопасностью его применения, анализируя любую информацию о возникшей неожиданной неблагоприятной лекарственной реакции.

Фаза IV – направлена на изучение действия лекарственного средства в реальных ситуациях клинической практики и проводится когда фармакологическое средство уже стало лекарственным препаратом, то есть получило разрешение применения в медицинской практике. Особое внимание уделяется сбору и анализу информации о побочном действии лекарственного средства.

В соответствии с требованиями GCP, условием проведения клинического испытания является гарантия защиты прав и здоровья испытуемых, этической основой которой является Хельсинкская декларация.

Права испытуемых защищаются регламентированными законодательством локальными этическими комитетами, создаваемыми при лечебных учреждениях. Без разрешения этического комитета исследование не может быть начато. Локальный этический комитет состоит не менее, чем из 5 членов разного пола, и включает в себя квалифицированных специалистов, медсестру, фармацевта и юриста или духовное лицо.

64 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Организатор клинического испытания представляет в этический комитет протокол ипытания, информационный лист для испытуемого и образец информированного согласия испытуемого, а также разрешение государственного органа.

Этический комитет оценивает квалификацию ответственного исследователя и пригодность учреждения для проведения испытания, протокол исследования с обоснованием соотношения возможного риска и пользы, принцип и критерии включения испытуемых в исследование, способ получения информированного согласия, наличие свидетельства о страховании всех субъектов исследования на случай нанесения ущерба. Решение этического комитета оформляется письменно. Он письменно информируется о каждом серьезном побочном явлении, равно как и любых изменениях в протоколе исследования.

Испытуемого включают в исследование только после письменного информированного согласия. Исследователь обязан предоставить ему полную информацию о цели и особенностях испытания, связанных с ним процедурах, возможном риске, ожидаемом положительном эффекте, альтернативных способах лечения, компенсации возможного ущерба. Испытуемого информируют о добровольности участия и возможности прекращения участия в испытании в любое время без объяснения причин и последствий для качества его медицинского обслуживания. Гарантируется конфиденциальность всех данных, полученных при его участии в испытании. У психически тяжелых больных, находящихся в бессознательном состоянии, несовершеннолетних согласие получают у законного представителя после согласования с этическим комитетом.

Испытания у беременных проводят только со средствами, предназначенными для лечения болезней у беременных и плода, и если отсутствует угроза для плода.

Женщины с сохранной детородной функцией и дети не включаются в клинические испытания за исключением ситуаций, когда необходимая информация может быть получена только у них.

Организатором клинического исследования («спонсор» в нормативных актах ЕЭС) является разработчик, производитель или официальное уполномоченное лицо, несущее ответственность за разработку детального плана, организацию, проведение, финансирование клинического исследования, но непосредственно в нем не участвующие.

Организатор исследования обязан:

–представить план исследования в форме протокола;

–получить разрешение государственного органа на проведение исследования;

–выбрать компетентных специалистов;

–назначить и обеспечить работу наблюдателя для регулярного контроля за выполнением стандартных процедур, сбором первичных материалов, консультирования исследователя;

–информировать официальные органы о тяжелых нежелательных явлениях, возникших у исследуемых;

Общая терапевтическая фармакология 65

–обеспечить страхование всех участников исследования;

–финансировать затраты на выполнение требований протокола;

–обеспечить исследователя всей необходимой ему информацией о препарате;

–предоставить для исследования препарат и извещать исследователя о новой информации.

Обязанностями исследователя являются:

–получение письменного разрешения этического комитета;

–получение письменного информированного согласию испытуемых на участие в исследовании;

–точное выполнение предусмотренных протоколом рабочих процедур, сбор и хранение необходимых данных;

–информирование медицинского персонала о требованиях протокола, контроль выполнения рабочих процедур;

–извещение государственных органов о возникших у исследуемых тяжелых неблагоприятных явлениях;

–представление наблюдателю организатора исследования и государственным органам документации, отражающей исполнение требований протокола;

–обеспечение архивирования документации.

Протокол клинического испытания содержит научное обоснование цели, описание процедур и последовательности действий. Он является руководством, положения которого обязательны для исполнения. Точное следование протоколу обеспечивает воспроизводимость результатов, возможность биометрического контроля, обоснование критериев включения и исключения субъектов исследования, соблюдение этических норм, своевременное выявление нежелательных явлений и соблюдение мер предосторожности, возможности корректной статистической обработки данных и объективной оценки результатов (GCP).

Протокол, карты индивидуального наблюдения испытуемых, договор между исследователем и организатором (спонсором) клинического испытания должны храниться спонсором не менее 15 лет. Первичные клинические данные должны храниться исследователем не менее 15 лет.

Заключительный отчет исследователя хранится государственным органом не менее 5 лет после прекращения продажи лекарственного средства на рынке страны.

Все материалы исследования должны предоставляться по требованию государственных органов.

Организация исследования предусматривает регулярный контроль за сбором данных, выполнением всех процедур, предусмотренных протоколом, корректность статистической обработки данных, достоверность выводов исследователя.

Организатор испытания назначает наблюдателя для регулярных посещений с целью консультаций, контроля за соблюдением этических норм.

66 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Исследователь обязан обеспечить доступность для инспекции со стороны организатора испытания и государственных органов всей документации, мест исследования, оборудования и лабораторных служб.

1.7.3.МЕСТО ПЛАЦЕБО В КЛИНИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЯХ

Вклинических испытаниях эффективность фармакологического средства сравнивают не только известным лекарственным препаратом аналогичного действия, но и плацебо в условиях «ослепления», когда ипытуемый и/или врач и руководитель испытания не знают, что конкретно испытуемый получает.

С использованием плацебо перед врачом возникают этические проблемы. Если при испытании отмечается ухудшение состояния здоровья испытуемого и при «разослеплении» (раскрытии, что он получает, фармакологическое средство или плацебо) выясняется, что это плацебо, испытуемого переводят на стандартное лечение. «Разослепленный» испытуемый обычно выводится из испытания.

1.7.4.КОНЕЧНЫЕ ТОЧКИ В ОЦЕНКЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ СРЕДСТВ

Конечные точки делят на суррогатные и несуррогатные.

Под конечными несуррогатными (клиническими) точками понимают показатели, отражающие самочувствие, функциональный статус и выживаемость пациента.

В качестве конечных суррогатных (замещающих) клинические точек выступают замещающие несуррогатные точки биологические маркеры, отобранные на основе на эпидемиологических, этиологических, пато-, саногенетических и других научных доказательств.

Все несуррогатные точки за исключением выживаемости представляют результат определенных измерений, все суррогатные точки, в конечном итоге, основываются на результатах измерений. Заметим, что показатели выживаемости носят статистический, но не индивидуальный характер.

Несуррогатные и суррогатные конечные точки отражают результаты клинических влияний по трехбалльной качественной шкале: отрицательный результат, отсутствие влияния, положительный результат. Допускается детализация каждого результата, как, например, для отрицательного – осложнения, с их градацией, и смерть.

Множество конечных несуррогатных и суррогатных точек планируется таким образом, чтобы в конечном итоге была обеспечена возможность комплексной оценки общего состояния здоровья пациента, особенностей протекающего у него патологического процесса и структурных (функциональных и морфологических изменений) вовлеченных в патологический процесс органов и систем.

Общая терапевтическая фармакология 67

Общая оценка состояния здоровья пациента основывается на данных, получаемых с использованием множества опросников и шкал (опросники по качеству жизни – общие и адаптирование к конкретным патологическим состояниям и их группам, психометрические шкалы, др.).

Для острых состояний конечными точками являются выздоровление, приобретение подострого течения, развитие осложнений и неблагоприятный исход, для подострых – выздоровление, хронизация, развитие осложнений и неблагоприятный исход, и для хронических – частота и активность обострений, продолжительность ремиссий, развитие осложнений и недлагоприятный исход. Степень активность пато-, саногенетического процесса оценивается по уровню значений, скорости и характеру изменений специфических суррогатных показателей (активность ферментов, содержание биологических активных маркеров, значения показателей специфических функций, как, например, внутриглазное давление при глаукоме, изменение размеров, формы, и других свойств патологических изменений, регистрируемых методами визуализации, др.).

Особенности структурных (функциональных и морфологических изменений) вовлеченных в патологический процесс органов и систем оцениваются через определение класса функциональных нарушений вовлеченных в патологический процесс органов и систем (дыхательная, сердечная, мозговая, почечная, и т.д. недостаточность – по совокупностям специфических функциональных, лабораторных, биохимических и иных показателей).

Важное замечание – нет «золотого стандарта» оценки клинического исхода, а потому для достижения качественных результатов оценки эффективности лечения необходимо формировать полноценное множество несуррогатных и суррогатных показателей, дающих возможность их оценки на индивидуальном уровне.

68 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

1.8. ГОСУДАРСТВЕННОЕ РЕГУЛИРОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Испытания и клиническое использование лекарственных препаратов находятся под управлением Фармакологического комитета.

Основные функции Фармакологического комитета:

–оценка результатов экспериментальных испытаний новых фармакологических средств в целях определения возможности и целесообразности разрешения их клинических испытаний;

–организация и контроль с оценкой результатов клинических испытаний и принятием решений на возможность применения в медицинской практике испытуемых фармакологических средств в качестве диагностических и лечебных препаратов;

–оценка результатов исследований о возможности и целесообразности проведения клинических испытаний зарегистрированных лекарственных препаратов по новым показаниям;

–пересмотр номенклатуры с исключением из Государственного реестра малоэффективных и относительно токсичных лекарственных препаратов.

Для принятия Фармакологическим комитетом решения на разрешение проведения клинических испытаний новых фармакологических средств подается заявка с пакетом документов и их образцами в форме, в которой предполагается проводить клиническое испытание:

–нормативно-технические данные о фармакологическом средстве и его лекарственных формах;

–сведения по общим фармакологическим свойствам;

–сведения по результатам экспериментальных исследований специфических эффектов;

–сведения по полученным на трех видах животных пробах на токсичность;

–сведения о возможном побочном действии и необходимых принимаемых мерах в случае их появления;

–сведения по результатам изучения тератогенности, онкогенности, мутаген-

ности и аллергических свойств.

При принятии Фармакологическим комитетом положительного решения на разрешение проведения клинических испытаний он также определяет требуемое количество фармакологического средства, время на их проведение и перечень медицинских учреждений, в которых они будут проводиться.

Фармакологический комитет рекомендует новое фармакологическое средство или лекарственный препарат по новым показаниям только в случае подтверждения

Общая терапевтическая фармакология 69

результатами клинических испытаний его эффективности, безопасности и преимуществ перед уже зарегистрированными, и только после рекомендации они включаются в Государственную фармакопею. Соответствующая статья в фармакопее является юридическим документом, который определяет процедуру контроля качества включенного в нее лекарственного препарата с идентификацией и количественным определением входящих в него ингредиентов. Эти требования обязательны как для производителей, так и использующих лекарственные препараты.

После принятия решения о включении препарата в фармакопею Фармакологический комитет утверждает инструкцию по его применению.

Регистрация принятых к медицинскому применению за рубежом препаратов иностранных производителей предполагает, тем не менее, повторение их испытаний. Для получения разрешения на проведение в стране клинических испытаний лекарственного препарата зарубежный производитель представляет в Фармакологический комитет пакет документов. Пакет документов включает сведения по фармакологическим свойствам и токсичности лекарственного препарата, техническую документацию по его составу и контролю качества, результаты клинических испытаний, данные по применению в медицинской практике, а также образцы и сертификат о регистрации в стране-производителе.

При положительном решении Фармакологический комитет информирует фирму о предстоящих клинических испытаниях и требуемом количестве препарата, организует проведение испытания, на основе которого принимает решение о целесообразности разрешения применения препарата в медицинской практике и его закупке.

Клинические испытания фармакологических средств и лекарственных препаратов по новым показаниям недопустимы без разрешения Фармакологического комитета.

В большинстве стран внедрение и контроль новых лекарственных средств в медицинскую практику регламентируется государственными органами. Так, в США – это Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными веществами, в Великобритании — Комитет по оценке безопасности лекарственных средств. Важная методическая роль принадлежит Всемирной организации здравоохранении (ВОЗ), которой, в частности, в 1974 г. разработаны рекомендации по оценке лекарственных препаратов для их применения у человека.

РАЗДЕЛ 2

ЧАСТНАЯ

ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ

ФАРМАКОЛОГИЯ

72 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

А: ПРЕПАРАТЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ПИЩЕВАРИТЕЛЬНЫЙ ТРАКТ И ОБМЕН ВЕЩЕСТВ

А02. ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ КИСЛОТОЗАВИСИМЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

А02А. АНТАЦИДЫ

Историческая справка

Антациды (греч. anti – «против», лат. acidus – «кислый») – щелочные соединения, которые нейтрализуют соляную кислоту желудочного сока. Более 100 лет применяются для лечения кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта. Длительное время с целью ощелачивания применяли натрия гидрокарбонат (пищевую соду).

Классификации антацидов

АТС классификация

A: ПРЕПАРАТЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ПИЩЕВАРИТЕЛЬНЫЙ ТРАКТ И ОБМЕН ВЕЩЕСТВ

A02 Препараты для лечения кислотозависимых заболеваний A02A Антациды

A02AA Препараты магния A02AB Препараты алюминия A02AC Препараты кальция

A02AD Комбинация препаратов алюминия, кальция и магния

A02AF Антациды в сочетании с ветрогонными препаратами A02AG Антациды в сочетании со спазмолитиками

A02AH Антациды в сочетании с натрия бикарбонатом

A02AX Антациды в сочетании с другими препаратами

Классификация по степени всасывания в желудочно-кишечном тракте

В практической деятельности имеет значение классификация антацидов по степени всасывания в желудочно-кишечном тракте:

–Всасывающиеся:

натрия гидрокарбонат (пищевая сода);

магния оксид (жженая магнезия);

магния карбонат основной;

кальция карбонат;

смесь Бурже (натрий сернокислый + натрий фосфорнокислый + нартия бикарбонат);