1957 / Терапевтическая фармакология

224 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

дает высокой биологической активностью. Нормализует ферментативные процессы, для которых необходимы коферментные формы цианокобаламина: восстановление фолиевой кислоты, перенос метильных и одноуглеродных фрагментов, превращение метилмалоновой кислоты в янтарную.

При восполнении недостатка витамина нормализуется кроветворение – созревание эритроцитов. Способствует накоплению в эритроцитах соединений, содержащих сульфгидрильные группы, что увеличивает их толерантность к гемолизу. Активирует систему свертывания крови, в высоких дозах вызывает повышение тромбопластической активности и активности протромбина. Снижает концентрацию холестерина в крови. Благоприятно влияет на функцию печени и нервной системы. Повышает способность тканей к регенерации.

После приема фолиевая кислота восстанавливается до тетрагидрофолиевой, нормализует созревание мегалобластов и образование нормобластов. Стимулирует эритропоэз, участвует в синтезе аминокислот (в т. ч. глицина, метионина), нуклеиновых кислот, пуринов, пиримидинов, в обмене холина и гистидина.

Эффекты терапии препаратами витамина В12 и фолиевой кислоты оцениваются, в первую очередь, по развернутому клиническому анализу крови и биохимическим показателям.

Показания к применению и дозы

Показания к применению витамина В12:

–Мегалобластная анемия (пернициозная, агастральная, глютеновая энтеропатия) – по 100–200 мкг/сут. через день.

–Болезнь Крона, дифилоботриоз, резекция подвздошной кишки, болезни оперированного желудка – по 100–200 мкг/сут. через день.

–Анемии: железодефицитная, постгеморрагическая, апластическая, анемия вследствие интоксикации – 30–100 мкг 2–3 раза в неделю.

–Полиневриты: боковой амиотрофический склероз; энцефаломиелит; рассеянный склероз и др. – по 400–500 мкг/сут.; в первую неделю – ежедневно, затем с интервалами между введениями до 5–7 дней (одновременно назначают фолиевую кислоту) или ендолюмбально – по 15–30 мкг с постепенным увеличением дозы введения до 200–250 мкг.

–Псориаз, фотодерматозы, герпетиформный дерматит, нейродермит.

–Травмы костно-суставного аппарата – 200–400 мкг через день в течение 40– 45 дней.

–Острые и хронические гепатиты; цирроз печени – 30–60 мкг/сут. или 100 мкг через день в течение 25–40 дней.

–Хронический гастрит с ахлоргидрией, хронический энтерит с синдромом мальабсорбции, хронический панкреатит с секреторной недостаточностью –

Частная терапевтическая фармакология 225

по 100–200 мкг/сут. через день.

–Лучевая болезнь – по 60–100 мкг ежедневно в течение 20–30 дней.

Показания к применению фолиевой кислоты:

–Мегалобластная (макроцитарная) анемия.

–Спру.

–Лекарственная и радиационная анемия и лейкопения.

–Пострезекционная анемия.

–Хронический гастроэнтерит.

–Туберкулез кишечника.

–Беременность, период лактации.

–Недостаточность фолиевой кислоты.

Дозировка определяется по характеру заболеваний и вида терапии. Суточная потребность в фолиевой кислоте составляет для детей 1–6 мес. – 25 мкг; 6–12 мес. – 35 мкг; 1–3 года – 50 мкг; 4–6 лет – 75 мкг; 7–10 лет – 100 мкг; 11–14 лет – 150 мкг;

15 лет и старше – 200 мкг; для беременных – 400 мкг; во время лактации – 260–

280мкг.

Слечебной целью фолиевую кислоту назначают внутрь по 5 мг 1 раз в сутки. Курс лечения 20–30 дней.

Особенности применения

Дефицит витамина В12 необходимо подтвердить диагностически до назначения препарата, поскольку он может маскировать недостаток фолиевой кислоты. В период лечения необходимо контролировать показатели периферической крови: на 5–8 день лечения определяется число ретикулоцитов. Количество эритроцитов, гемоглобина и цветной показатель необходимо контролировать 1–2 раза в неделю в течение 1 мес., а дальше – 2–4 раза в месяц. Ремиссия достигается при повышении количества эритроцитов к показателям 4–4,5 млн/мкл, достижении нормальных размеров эритроцитов, исчезновении анизо- и пойкилоцитоза, нормализации числа ретикулоцитов после ретикулоцитарного криза. После достижения гематологической ремиссии контроль периферической крови проводится не реже 1 раза в 4–6 мес.

Для профилактики гиповитаминоза В9 преимущественное сбалансированное питание. Продукты, богатые витамином В9 – салат, шпинат, помидоры, морковь, свежая печень, бобовые, свекла, яйца, сыры, орехи, злаки. Фолиевую кислоту не применяют для лечения В12-дефицитной (пернициозной), нормоцитарной и апластической анемии, а также анемии рефрактерной к терапии. При пернициозной (В12-дефицитной) анемии фолиевая кислота, улучшая гематологические показатели, маскирует неврологические осложнения. Пока не исключена пернициозна анемия, назначение фолиевой кислоты в дозах, превышающих 0,4 мг/сут. не рекомендуется (исключение – беременность и период лактации).

226 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Также следует иметь в виду, что пациенты, находящиеся на гемодиализе, требуют повышенного количества фолиевой кислоты.

При применении больших доз фолиевой кислоты, а также терапии в течение длительного периода возможно снижение концентрации витамина В12.

Противопоказания к назначению

Противопоказания к назначению витамина В12:

–Гиперчувствительность.

–Тромбоэмболия, еритремия, еритроцитоз, склонность к образованию тромбов.

–Беременность (единичные указания о возможном тератогенном действии витаминов группы В в высоких дозах).

–Период лактации – возможно применение с осторожностью.

–Стенокардия.

–Доброкачественные и злокачественные новообразования, сопровождающиеся мегалобластной анемией и дефицитом витамина В12.

Противопоказания к назначению фолиевой кислоты:

–Гиперчувствительность.

–Пернициозная анемия.

Побочные действие и симптомы передозировки

Есть мнение об онкологической опасности длительного применения витамина В12. Под влиянием витамина происходит усиление митозов. Однако современные доказательные исследования показали не только безопасность, но и необходимость применения витамина В12 при опухолях, протекающих на фоне его дефицита. Применение витамина В12 у больных III и IV стадией онкологического заболевания на фоне низких концентраций витамина в крови приводило к улучшению качества жизни больных и не стимулировало метастазирования и роста опухоли. Витамины группы В, в том числе и В12 входят в комплексную поддерживающую терапию при химиотерапии.

Витамин В12 относится к лекарственным препаратам, при приеме которого возможно развитие анафилактического шока. Шокогенность витамина В12 составляет около 0,76 % – такой процент следует рассматривать как высокий. Такая же частота шока наблюдается при применении известных с точки зрения аллергии лекарств (левомицетин, стрептоцид, ампициллин, тубазид).

При передозировке витамина может возникнуть отек легких, хроническая сердечная недостаточность, тромбоз периферических сосудов. Встречаются крапивница, редко – анафилактический шок.

Передозировка витамина возможна при использовании не только монопрепаратов, но и при бесконтрольном использовании поливитаминных комплексов с высо-

Частная терапевтическая фармакология 227

кими дозами витамина. Витамин В12 – единственный водорастворимый витамин, имеющий способность к аккумуляции. Поэтому важно обращать внимание на дозу витамина В12 в составе витаминных и витаминно-минеральных комплексов.

Возможное побочное действие фолиевой кислоты проявляется в аллергических реакциях, однако их интенсивность и частота меньше, чем у витамина В12. Возможно возникновение бронхоспазма, кратковременной лихорадки, кожной сыпи, эритемы, кожного зуда.

При появлении любого из указанных признаков необходимо немедленно прекратить прием препарата.

Взаимодействие с другими веществами и лекарственными препаратами

Витамин В12 фармацевтически несовместим с солями тяжелых металлов (инактивация цианокобаламина), аскорбиновой кислотой, тиамина бромидом, пиридоксина, рибофлавином (поскольку в молекуле цианокобаламина содержится ион кобальта, разрушающий остальные витамины).

Аминогликозиды, салицилаты, противоэпилептические средства, колхицин, препараты K+ снижают абсорбцию витамина В12. Он усиливает развитие аллергических реакций, вызванных тиамина. Хлорамфеникол снижает его гемопоэтический ответ.

Витамин В12 нельзя сочетать с препаратами, повышающими свертываемость крови.

Фолиевая кислота снижает эффект фенитоина (требуется увеличение его дозы). Анальгетики (длительная терапия), противосудорожные препараты (в т. ч. фени-

тоин и карбамазепин), эстрогены, пероральные контрацептивы увеличивают потребность в фолиевой кислоте.

Антациды (в т. ч. препараты Ca2+, Al3+ и Mg2+), холестирамин, сульфонамины (в т. ч. сульфасалазин) снижают абсорбцию фолиевой кислоты в кишечнике. Метотрексат, пириметамин, триамтерен, триметоприм подавляют дигидрофолатредуктазу и снижают эффект фолиевой кислоты (вместо нее пациентам, которые применяют эти препараты, следует назначать кальция фолинат). Относительно препаратов Zn2+ однозначная информация отсутствует: одни исследования показывают, что фолаты подавляют абсорбцию Zn2+, другие эти данные опровергают.

228 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

В03Х. ДРУГИЕ АНТИАНЕМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ (ЭРИТРОПОЭТИН)

Физиологическая роль эритропоэтина в организме человека, эритропоэтин как лекарственное средство

Эритропоэтин является физиологическим стимулятором эритропоэза. Он активирует митоз и созревание эритроцитов из клеток-предшественников эритроцитарного ряда. Секреция эритропоэтина почками в норме усиливается при кровопотере, различных анемических состояниях, ишемии почек, гипоксических состояниях и под влиянием глюкокортикоидов, что служит одним из механизмов быстрого повышения уровня гемоглобина и кислорода и обеспечивает способность крови при стрессовых состояниях.

Эритропоэтин вызывает усиленное потребление костным мозгом железа, меди, витамина В12 и фолатов, которое приводит к снижению их уровня в плазме крови, а также снижение уровня транспортных белков – ферритина и транскобаламина.

Эритропоэтин повышает системное артериальное давление, он также увеличивает вязкость крови за счет увеличения соотношения эритроцитарной массы к плазме крови.

Рекомбинантный человеческий эритропоэтин, синтезированный в 1989 г. генноинженерным путем, имеет благоприятное фармакологическое действие на эритропоэз, прежде всего при анемиях с уменьшением продукции эндогенного эритропоэтина. Препарат, к сожалению, имеет побочные эффекты, ограничивающие его практическое применение.

АТС классификация

В: СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СИСТЕМУ КРОВИ И ГЕМОПОЭЗА В03 Антианемические средства В03Х Другие антианемические препараты

В03ХА Другие антианемические препараты В03ХА01 Эритропоэтин

Фармакокинетика

После подкожного введения концентрация эритропоэтина в крови нарастает медленно. Максимального уровня она достигает течение 12–24 ч. (при внутривенном введении – 15 мин.). Биодоступность после подкожного введения около 25 %, что составляет около 45 % от биодоступности при внутривенном введении.

Период полувыведения (T1/2) при подкожном введении – 12–28 ч., внутривенном введении – 4–12 ч. При повторных инъекциях не аккумулируется.

Эффекты применения эритропоэтина

Частная терапевтическая фармакология 229

Эритропоэтин стимулирует пролиферацию и дифференцирование эритроидных клеток в зрелые эритроциты. Он действует на поздние предшественники эритроцитов, является фактором терминального дифференцирования эритроидных клеток (на уровне бурст-образующей эритроидной единицы, колониеобразующей эритроидной единицы, далее на уровне проэритробласта, эритробласта и ретикулоцита). Чувствительность этих клеток к эритропоэтину пропорциональна степени их зрелости. Эритропоэтин увеличивает число эритроцитов, ретикулоцитов, активирует синтез гема, увеличивает гематокрит и содержание гемоглобина в крови. Он восстанавливает физиологический эритропоэз, при этом, не влияя на лейкопоэз.

Эффекты применения эритропоэтина у больных хронической почечной недостаточностью (ХПН):

–устранение анемии, вызванной недостаточностью эритропоэтина;

–улучшение работы сердечной мышцы;

–восстановление трудоспособности;

–улучшение аппетита и сна;

–увеличение потенции;

–выход из депрессии;

–избежание переливания крови и связанных с ним осложнений: вирусные инфекции (ВИЧ-инфекция, гепатиты В и С), трансфузионная реакции;

–не угнетает эндогенный синтез эритропоэтина;

–нормализует артериальное давление при артериальной гипотензии;

–улучшает гемостаз (сокращает время кровотечения, нормализует свертываемость крови).

Показания к применению

–Анемия у пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН).

–Анемия после трансплантации почек.

–Анемия при миелобластозах.

–Анемия на фоне химио- и лучевой терапии у онкологических больных.

–Анемия у новорожденных и недоношенных детей.

–Анемия ЭПО-зависимая (в т. ч. при ревматоидном артрите и немиелоидных опухолях).

–Анемия при ВИЧ-инфекции, вызванная применением зидовудина.

–Анемия вследствие радиационных поражений.

–Подготовка к обширным хирургическим вмешательствам с целью уменьшения объемов переливаемой крови, увеличение объема крови, предназначенной для аутотрансфузии.

230 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Особенности применения

Препараты эритропоэтина вводят внутривенно и подкожно. Лечение преимущественно проводят в стационарных условиях.

Эффективность терапии зависит от адекватно подобранной схемы лечения. Целью терапии является достижение уровней гематокрита 30–35 % и гемоглобина 110– 125 г/л. Контроль показателей проводится еженедельно.

Дозу эритропоэтина можно увеличивать не чаще, чем 1 раз в 14–30 дней. Независимо от способа введения максимальная доза не должна превышать 900 МЕ/кг/нед. (300 МЕ/кг 3 раза в неделю). После достижения оптимального уровня гемоглобина и гематокрита следует уменьшить дозу примерно на 50 % и дальше индивидуально подбирать поддерживающие дозы. В период поддерживающей терапии рекомендуется подкожный способ введения.

Для успешной терапии эритропоэтином следует устранить недостаток железа, фолиевой кислоты и витамина В12, развивающийся чаще всего через 2 месяца после начала лечения. Также необходим контроль за уровнем АД; возможно использование антигипертензивных препаратов.

При ХПН начальная доза составляет 20-50 МЕ/кг 3 раза в неделю или 10 МЕ/кг 7 раз в неделю. При недостаточном увеличении гематокрита дозу можно увеличить на 20–40 МЕ в месяц. Продолжительность введения – не менее 2 минут. Больным, находящимся на гемодиализе, эритропоэтин вводят внутривенно через артериовенозную фистулу сразу после сеанса гемодиализа. Поддерживающую дозу подбирают для каждого пациента индивидуально, с интервалом минимум в 2 недели. Как правило, поддерживающая доза составляет 30–60 МЕ/кг 3 раза в неделю.

Алгоритм ведения пациентов, находящихся на лечении эритропоэтином:

–Есть ответ на терапию эритропоэтином:

сниженный ответ на эритропоэтин: повышение гематокрита менее 0,5 % за 2 недели – увеличить разовую дозу на 25 МЕ/кг, максимальная доза –

300МЕ/кг 3 раза в неделю;

повышение гематокрита на 0,5–2 % за 2 недели – коррекции дозы не требуется;

повышенный ответ на эритропоэтин: повышение гематокрита более 2 % за

2недели – уменьшить разовую дозу в 1,5 раза.

–Нет ответа на терапию эритропоэтином: гематокрит остается низким или сни-

жается – надо проанализировать причины резистентности к терапии.

Для профилактики анемии у недоношенных новорожденных введение эритро-

поэтина должно начаться как можно раньше, преимущественно с 3-го дня жизни, по 250 МЕ/кг 3 раза в неделю в течение 6 недель. Эффект у недоношенных новорожден-

Частная терапевтическая фармакология 231

ных, которым уже проводили гемотрансфузии, несколько меньше, чем у тех, которым гемотрансфузии не проводились.

При анемиях, связанных с химиоили радиотерапией опухолей, перед началом лечения рекомендуется провести определение уровня эндогенного эритропоэтина. При концентрации эритропоэтина менее 200 МЕ/мл, начальная доза составляет 150 МЕ/кг. При отсутствии эффекта возможно увеличение дозы до 300 МЕ/кг через 8 недель после начала лечения. Дальнейшее увеличение дозы не целесообразно. Не рекомендуется назначать пациентам с содержанием эндогенного эритропоэтина в сыворотке более 200 МЕ/мл.

При анемии, вызванной применением зидовудина у пациентов с ВИЧ-инфекцией,

эритропоэтин в дозе 100 МЕ/кг 3 раза в неделю является эффективным при условии, что уровень эндогенного эритропоэтина в сыворотке составляет менее 500 МЕ/мл, а доза зидовудина – меньше 4,2 г в неделю.

При лечении анемии, связанной с ревматоидным артритом, начальная доза эри-

тропоэтина составляет 50–75 МЕ/кг 3 раза в неделю. При отсутствии эффекта через 4 недели лечения рекомендуется увеличение дозы до 150–200 МЕ/кг 3 раза в неделю.

При подготовке к расширенным хирургическим вмешательствам (с целью уменьшения объемов переливной крови) эритропоэтин вводят в дозе 100–300 МЕ/кг через день за 10 дней до хирургического вмешательства, затем через 4–6 дней после операции. В течение первых 2 недель дозу не изменяют, оценивая соотношение доза/ответ. После этого доза может быть уменьшена или увеличена.

Эритропоэтин не рекомендуется вводить вместе с растворами других лекарственных средств.

Противопоказания

Абсолютные противопоказания:

–гиперчувствительность к компонентам препарата;

–нестабильная стенокардия;

–неконтролируемая артериальная гипертензия;

–железодефицитные состояния.

Относительные противопоказания:

–склонность к повышению артериального давления;

–инфаркт миокарда, инсульт или тромбоэмболии в анамнезе;

–облитерирующие заболевания периферических сосудов;

–тромбоцитоз;

–серповидно-клеточная анемия;

–нефросклероз.

–хроническая печеночная недостаточность;

–эпилепсия, в т. ч. в анамнезе;

232Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

–злокачественные новообразования;

–беременность и кормление грудью (только под четким наблюдением, в низких дозах);

–детский возраст.

Возможные побочные действия и симптомы передозировки

При применении эритропоэтина возможны головная боль, астения, головокружение, артралгии, тошнота, рвота, диарея, отеки, судороги, гиперемия кожи, гриппоподобная симптоматика, реакции в месте инъекции.

Артериальная гипертензия, гипертонический криз с явлениями энцефалопатии (головная боль, спутанность сознания, сенсорно-двигательные нарушения), тахикардия, стенокардия. Для контроля за уровнем артериального давления назначают антигипертензивные препараты или снижают дозу эритропоэтина.

Применение эритропоэтина может привести к развитию синдрома повышенной вязкости крови (острая энцефалопатия, снижение эффективности гемодиализа). Во избежание тромбообразования во время гемодиализа в диализаторе следует увеличить дозу гепарина.

Аллергические реакции: сыпь, крапивница, анафилактический шок.

Возможно развитие гиперкалиемии, гиперфосфатемии (корректируются назначением соответствующей диеты), повышение уровня креатинина и мочевины крови (необходимо увеличение времени диализа).

Терапевтический диапазон доз эритропоэтина широкий и даже при высоких концентрациях в сыворотке симптомов интоксикации почти не наблюдается. При их возникновении наблюдается: повышение гематокрита, уровня гемоглобина, вязкости крови, эритроцитоз, артериальная гипертензия, тромбоз.

Лечение передозировки: временно отменяют эритропоэтин (до нормализации гематокрита), профилактика избыточной гидратации, венесекция, антигипертензивная и антикоагулянтная терапия.

Взаимодействие с другими веществами и лекарственными препаратами

Эритропоэтин можно применять в комплексной терапии в сочетании с другими лекарственными препаратами, но не следует вводить в одном растворе с ними.

При одновременном применении гипотензивных средств дозу эритропоэтина подбирают с осторожностью.

Эффект эритропоэтина усиливают препараты железа, фолиевая кислота, витамин В12. При одновременной терапии кортикостероидами (преднизолон, дексаметазон, метилпреднизолон, бетаметазон и др.) или иммунодепрессантами возможно снижение

эффекта эритропоэтина.