1957 / Терапевтическая фармакология

Частная терапевтическая фармакология 93

Для лечения и профилактики НПВП-гастропатий ИПП назначают в стандартной дозировке 1 раз в сутки (чаще утром) в течение 2–4 недель.

ИПП при парентеральном введение высокоэффективны в терапии кровотечений из верхних отделов ЖКТ. Известно, что при рН желудочного сока ≥ 5 не происходит лизиса тромба, образовавшегося на дне язвы, поэтому при кровотечениях из верхних отделов ЖКТ целесообразно назначение антисекреторных препаратов. Предпочтение отдают ИПП, которые более эффективны чем блокатары Н2-рецепторов, в связи со способностью ИПП устойчиво поддерживать рН желудка > 6 на протяжении длительного время.

При лечении синдрома Золлингера-Эллисона доза ИПП подбирается индивидуально («титруется») до уровня фиксации базальной кислотной продукции ниже 10 мэкв/ч. Начальная доза омепразола составляет 60 мг 1 раз в сутки.

У пациентов с тяжелыми формами заболевания при неэффективности другой терапии дозу увеличивают до 80–120 мг/сут (в два приема).

Побочное действие

ИПП хорошо переносятся при кратковременной и длительной терапии. Побочные эффекты развиваются редко и в большинстве случаев носят легкий и обратимый характер. Возможные минимальные побочные эффекты: боль в животе, тошнота, метеоризм и понос. При длительном (около 40 месяцев) непрерывном приеме ИПП в высоких дозах (40 мг омепразола, 80 мг пантопразола, 60 мг лансопразол) может возникнуть гипергастринемия, прогрессирование явлений атрофического гастрита, иногда – узелковая гиперплазия энтерохромаффинных клеток слизистой желудка. При внутривенном введении омепразола описаны единичные случаи нарушения зрения и слуха.

Побочные эффекты, требующие внимания, если они беспокоят пациента или продолжаются в течение длительного времени:

Кожа:

сыпь;

зуд.

Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ):

сухость во рту;

отрыжка;

тошнота;

рвота;

боль в животе;

метеоризм;

запор;

94 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

диарея.

Центральная нервная система (ЦНС):

головная боль;

головокружение;

сонливость.

Другие:

миалгия;

артралгия;

слабость.

Редкие побочные эффекты, требующие внимания:

Кожа:

крапивница;

токсический эпидермальный некролиз;

синдром Стивенса-Джонсона;

многоформная эритема;

ангионевротический отек.

ЖКТ:

синдром избыточного роста бактерий.

Кровь:

анемия;

гемолитическая анемия;

нейтропения;

лейкоцитоз;

агранулоцитоз;

тромбоцитопения;

панцитопения.

ЦНС:

депрессия.

Мочеполовая система:

гематурия;

протеинурия;

инфекции мочевыводящих путей.

Печень:

повышение уровня аминотрансфераз;

лекарственное гепатит, печеночная недостаточность, печеночная энцефалопатия (крайне редко).

Другие:

Частная терапевтическая фармакология 95

боль в груди;

бронхоспазм;

нарушения зрения;

периферические отеки.

Противопоказания и предостережения к применению ИПП

Гиперчувствительность к ИПП.

Беременность.

Кормление грудью.

Возраст до 14 лет.

ИПП маскируют симптоматику рака желудка, затрудняют его диагностику, поэтому до начала терапии необходимо исключить злокачественное новообразование.

Упожилых пациентов увеличивается период полувыведения и биодоступность ИПП, однако значение максимальной концентрации достоверно не различается и изменения дозы препарата, как правило, не требуется.

Убольных с печеночной недостаточностью период полувыведения увеличивается в 5–7 раз, что требует соответствующей коррекции дозы.

При выраженной хронической почечной недостаточности значение максимальной концентрации несколько отличается от такового у здоровых лиц, поэтому коррекция дозы ИПП может быть незначительной или оставаться без изменений.

Взаимодействие ИПП с другими лекарственными средствами

ИПП подвергаются метаболизму в печени с участием цитохрома P450, поэтому могут конкурировать с другими лекарственными средствами. Эти взаимодействия, как правило, существенного клинического значения не имеют. Но, рекомендуется тщательное наблюдение при одновременном применении ИПП с фенитоином или пероральными антикоагулянтами. Рабепразол метаболизируется неферментативным путем, поэтому практически не взаимодействует с другими препаратами, которые метаболизируются через систему цитохрома P450.

ИПП могут влиять на абсорбцию препаратов, биодоступность которых зависит от рН желудочного сока: ускорять всасывание (дигоксина, антибиотиков группы макролидов) и замедлять всасывание (ампициллина, атазанавира, кетоконазола, солей железа).

96 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

A02BD. Комбинации для эрадикации Helicobacter pylori

Историческая справка

Открытие в 1982 г. австралийскими учеными Р. Уорреном и Б. Маршалом Hеlicobacter pylori (Нр) ознаменовало начало нового этапа в подходах к лечению ряда гастроэнтерологических заболеваний. Признание важности инфекционного агента в патогенезе язвенной болезни (ЯБ) и хронического гастрита привело к тому, что ключевым моментом схем противоязвенной терапии стали считать антибактериальные препараты, направленные на эрадикацию Нр. На смену сформулированному еще в начале ХХ века постулата «Нет кислоты – нет язвы» приходят новые парадигмы: «Нет Нр – нет ЯБ», «Хороший Нр – только мертвый Нр».

АТС классификация

A:ПРЕПАРАТЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ПИЩЕВАРИТЕЛЬНЫЙ ТРАКТ И ОБМЕН ВЕЩЕСТВ

A02 Препараты для лечения кислотозависимых заболеваний

A02B Средства для лечения пептической язвы и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

A02BD Комбинации для эрадикации Hеlicobacter pylori

A02BD01 Омепразол, амоксициллин и метронидазол

A02BD02 Лансопразол, тетрациклин и метронидазол

A02BD03 Лансопразол, амоксициллин и метронидазол

A02BD04 Пантопразол в комбинации с амоксициллином и кларитромицином A02BD05 Омепразол, амоксициллин и кларитромицин

A02BD06 Эзомепразол, амоксициллин и кларитромицин

На сегодняшний день антихеликобактерная терапия считается стандартом лечения ассоциированных с Нр заболеваний: атрофического гастрита, ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки, MALT-лимфомы желудка, а также после хирургического вмешательства по поводу рака желудка и у близких родственников больных раком желудка. Это отражено в международных Европейских клинических рекомендациях – Маастрихтских соглашениях I (1996 г.), II (2000 г.) и III (2005 г.). Согласно этим документам разработаны следующие схемы эрадикационной терапии.

Антихеликобактерную терапию обычно начинают с тройной схемы (терапии

первой линии):

1) ИПП в стандартной дозе (омепразол, рабепразол и эзомепразол по 20 мг, лансопразол по 30 мг, пантопразол по 40 мг) 2 раза в сутки (утром и вечером до еды)

+

2) Кларитромицин (К) по 500 мг 2 раза в сутки во время еды

+

3) Амоксициллин (А) по 1000 мг 2 раза в сутки

Частная терапевтическая фармакология 97

или

Метронидазол (М) по 500 мг 2 раза в сутки.

Комбинация К + А считается предпочтительной перед К + М, поскольку она, вопервых, может способствовать достижению лучших результатов лечения в случае назначения терапии второй линии, и во-вторых, в нашей популяции резистентность Нр к метронидазолу составляет около 55 %, что делает его использование в составе тройной схемы эрадикационной терапии первой линии нецелесообразным.

В случае отсутствия успеха лечения (отсутствие эрадикации Нр через 4–6 недель после полной отмены антибиотиков и антисекреторных препаратов) назначают

резервную четырѐхкомпонентную схему (квадратерапия или терапия второй линии):

1) ИПП в стандартной дозе

+

2) Висмута субцитрат по 120 мг 4 раза в сутки

или

по 240 мг 2 раза в сутки

+

3) Метронидазол по 500 мг 3 раза в сутки

+

4) Тетрациклин по 500 мг 4 раза в сутки.

Если по каким-либо причинам препарат висмута не может быть назначен в составе четырѐхкомпонентной терапии, то может использоваться схема тройной терапии, включающей ИПП в стандартной дозе, амоксициллин (по 1000 мг 2 раза в сутки) в комбинации с тетрациклином (по 500 мг 4 раза в сутки ) или фуразолидоном (200 мг 2 раза в сутки).

Согласно рекомендациям I и II Маастрихтских соглашений длительность терапии первой и второй линии должна проводится в течение 7 дней. Согласно новому консенсусу (Маастрихт III) длительность терапии рекомендуется увеличить до 14 дней, что повышает эффективность эрадикации Нр на 12 %.

В случае, если эрадикация Нр не была достигнута после двух курсов лечения (первой линии и резервными средствами) рекомендуется использовать следующие

схемы третьей линии («терапии спасения»):

1)ИПП + Амоксициллин в высоких дозах (3 г/сут) в течение 10–14 дней;

2)ИПП + Амоксициллин + Левофлоксацин (500 мг/сут) или Рифабутин (300 мг/сут)

в течение 7–10 дней;

3)ИПП + Амоксициллин + Висмута трикалия дицитрат + Тетрациклин + Фуразо-

лидон (400 мг/сут) в течение 7 дней.

Наиболее изученной и перспективной является схема с включением левофлоксацина, которая легче переносится, чем четырехкомпонентная терапия и приводит к успешной эрадикации Нр в 81–87 %. При этом десятидневный режим лечения имеет преимущества перед семидневным, а доза левофлоксацина в 500 мг также эффективна, как и 1000 мг.

98 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Линия терапии с включением фуразолидона менее изучена. Эрадикация Нр при ее использовании, по разным данным, составляет от 52 до 90 %.

Схема с рифабутином эффективна у 74–91 % пациентов. Рифабутин имеет серьезные побочные эффекты. Кроме того, рифабутин используется в терапии туберкулеза, что делает его применение в нашей стране нецелесообразным.

Методы лечения, изложенные в Маастрихтских консенсусах, исходят из стратегии тотальной эрадикации Нр: «выявлять (Нр) и лечить (эрадикация)» – «test-and-treat strategy». Важнейшей проблемой, возникшей во время практической реализации Маастрихтских соглашений по тотальной эрадикации Нр, стала вторичная резистентность Нр, растущая с каждым годом, что влечет существенное снижение эффективности эрадикационной терапии. Расширение спектра антибактериальных средств ведет к росту числа побочных явлений до 35–40 % (в т. ч. дисбиоза, антибиотик-ассо- циированной диареи). Есть данные о том, что эрадикация Нр при Нр-негативной ЯБ приводит к образованию послеязвенного рубца низкого качества и, как следствие, продлению срока заживления язв, а также более частому рецидивированию и ухудшению течения ЯБ. Поэтому эрадикацию Нр следует проводить по строгим показаниям, после определения чувствительности штаммов Нр к антибиотикам.

Частная терапевтическая фармакология 99

А04. ПРОТИВОРВОТНЫЕ СРЕДСТВА И ПРЕПАРАТЫ, УСТРАНЯЮЩИЕ ТОШНОТУ

Историческая справка

Противорвотные и устраняющие тошноту средства, или антиэметики (АЭ) применяют в лечении эметического (от англ. emesis – «рвота») синдрома (ЭС), включающего тошноту, позывы к рвоте и собственно рвоту. Издавна как АЭ используют мяту перечную (упоминания в трудах Гиппократа, Парацельса), с начала XIX века применяют скополамин – алкалоид, содержащийся в растениях семейства паслѐновых (скополии, красавке и др.).

Дальнейший поиск новых АЭ стал возможен благодаря активному изучению патофизиологии ЭС, толчком к которому послужило массовое развитие морской и воздушной болезни у военнослужащих во время II мировой войны. Было установлено, что противорвотными свойствами обладают препараты различных групп: нейролептики (хлорпромазин, галоперидол), антигистаминные средства (прометазин, дифенгидрамин) и др.

С 70-х гг. XX века как АЭ применяют антагонисты дофаминовых рецепторов (метоклопрамид, домперидон). Препараты отличаются друг от друга по механизму действия и эффективности при ЭС различного генеза.

В 80-х гг. доказана важная роль в развитии ЭС активации серотониновых (5- НТ3) рецепторов в центральной нервной системе (ЦНС) и на периферии, что позволило создать селективные антагонисты 5-HT3-рецепторов с целенаправленным антиэметическим эффектом (ондансетрон, трописетрон, гранисетрон и доласетрон). У АЭ этой группы минимальные побочные эффекты и высокая антиэметическая эффективность.

АТС классификация

A: ПРЕПАРАТЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ПИЩЕВАРИТЕЛЬНЫЙ ТРАКТ И ОБМЕН ВЕЩЕСТВ

A04 Противорвотные средства и препараты, устраняющие тошноту

A04A Противорвотные средства и препараты, устраняющие тошноту A04AA Антагонисты 5-HT3 (серотониновых) рецепторов

A04AA01 Ондансетрон

A04AA02 Гранисетрон

A04AA03 Трописетрон

A04AA04 Доласетрон

А04АD Прочие противорвотные средства

А04АD01 Скополамин А04АD20** Различные препараты

Листья мяты перечной

100 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Настойка мяты перечной Таблетки мятные

Фармакокинетика

Ондансетрон принимается перорально, вводится парентерально (в/м и в/в) и ректально. После приема внутрь препарат полностью абсорбируется из желудочнокишечного тракта (ЖКТ). Биодоступность достигает 60 % в связи с эффектом «первого прохождения» через печень. Биотрансформируется в печени путем гидроксилирования с участием цитохрома P450 до соединений индольного цикла, а затем конъюгирует с глюкуроновой и серной кислотами. После приема препарата Cmax достигается через 1,5 ч.; с белками плазмы крови связывается до 70–76 % препарата. Период полувыведения (Т1/2) после ректального введения – 6 ч., после приема внутрь, в/м и в/в введения – 3 ч.; у лиц пожилого возраста – до 5 ч.; при нарушении функции печени – до 15–20 ч. В организме активно метаболизируется, экскретируется почками, при этом 5 % введенной дозы выводится в неизмененном виде.

Гранисетрон назначается перорально и парентерально (в/в). При приеме внутрь хорошо всасывается в ЖКТ. После в/в введения в дозах 20 мкг/кг или 40 мкг/кг средняя Cmax в плазме крови составляет соответственно 13,7 мкг/л и 42,8 мкг/л. Связывание с белками плазмы составляет 65 %. Препарат метаболизируется в печени, подвергается деметилированию и окислению. Метаболиты обладают антисеротониновой активностью. Т1/2 составляет 3,1–5,9 ч., у онкологических пациентов он повышается до 10–12 ч. Выводится с мочой и калом, в основном в виде конъюгатов, 8–15 % препарата обнаруживают в моче в неизменѐнном виде.

Трописетрон принимается перорально и вводится парентерально (в/в). Препарат в течение 20 мин. всасывается из ЖКТ почти полностью (более 95 %). Биодоступность зависит от величины дозы: после приема 5 мг достигает 60 % и повышается (вплоть до 100 %) после приема 45 мг. Сmax достигается в течение 3 ч. Связывание с белками плазмы составляет 71 %. Трописетрон гидроксилируется с последующей конъюгацией с глютатионом в печени, метаболиты малоактивны. У лиц с быстрым метаболизмом трописетрона Т1/2 составляет около 8 ч.; при медленном метаболизме Т1/2 удлиняется до 30 ч. Выводится, в основном, с мочой (70 % в виде метаболитов; около 8 % в неизмененном виде). С калом выводится примерно 15 % в виде метаболитов.

Скополамин слабо всасывается в ЖКТ (10 %). Однако, несмотря на низкую концентрацию в крови, относительно высокое локальное содержание отмечается непосредственно в местах действия - желудке, кишечнике, желчных путях, печени и почках. Т1/2 составляет 8 ч. Слабо (10 %) связывается с белками плазмы крови. Метаболизируется преимущественно в печени, выводится с желчью и мочой в неизмененном виде.

Частная терапевтическая фармакология 101

Фармакодинамика

Ондансетрон селективно блокирует серотониновые 5-HT3-рецепторы нейронов, устраняя тошноту и рвоту, обусловленную высвобождением серотонина.

Трописетрон так же, как и ондансетрон, является конкурентным антагонистом 5-НТ3-рецепторов в периферических тканях и ЦНС. Блокирует рвотный рефлекс, вызываемый химиотерапевтическими противоопухолевыми препаратами, стимулирующими выброс серотонина из энтерохромаффиноподобных клеток слизистой оболочки желудка и кишечника. Гранисетрон считают антагонистом 5-НТ3-рецепторов с высокой степенью селективности.

Скополамин – конкурентный антагонист ацетилхолина в парасимпатических постганглионарных нервных окончаниях. Не действует на никотиновые рецепторы. Блокирует действие ацетилхолина на постганглионарные мускариновые рецепторы. Действие препарата связано преимущественно с гладкими мышцами ЖКТ. Не проникает через гематоэнцефалический барьер. В терапевтических дозах не влияет на ЦНС.

Препараты мяты оказывают седативное, умеренное спазмолитическое, желчегонное, противорвотное и местнораздражающее (раздражает нервные окончания слизистых оболочек) действие. При нанесении на слизистые оболочки оказывает умеренное анальгезирующее действие.

Показания и принципы использования в терапевтической клинике

Противорвотные препараты показаны для лечения тошноты и рвоты различного происхождения.

Препараты центрального действия, блокирующие серотониновые (5-НТ3) рецепторы, применяют при ЭС на фоне проведения лучевой терапии и химиотерапии онкологических заболеваний, для профилактики и лечения послеоперационной тошноты и рвоты.

Препараты центрального действия, блокирующие дофаминовые рецепторы применяют при:

–тошноте и рвоте различного генеза (при токсемии, лучевой терапии, наркозе, нарушениях диеты, побочном действии и непереносимости лекарственных средств (препаратов наперстянки, цитостатиков, антибиотиков и др.), заболеваниях печени и почек, черепно-мозговых травмах, беременности);

–нарушениях моторики верхнего отдела ЖКТ (рефлюкс-эзофагит, пилороспазм, атония желудка, в том числе у больных с сахарным диабетом);

–послеоперационой гипотонии и атонии кишечника;

–в составе комплексной терапии язвенной болезни, холецистита и холангита;

–дискинезии жѐлчевыводящих путей;

–метеоризме, икоте;

–при эндоскопических и рентгенконтрастных методах исследования ЖКТ.

102 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Тиэтилперазин, метоклопрамид, сульпирид рекомендуют также при тошноте и рвоте центрального генеза на фоне вестибулярных нарушений, головокружений.

Показания к применению скополамина: морская и воздушная болезнь («синдром укачивания»), болезнь Меньера, паркинсонизм, расширение зрачка с диагностической целью (исследование глазного дна, определение истинной рефракции глаза), воспалительные заболевания глаз (ирит, иридоциклит, кератит), травмы глаза, хирургическая премедикация, двигательное и психическое возбуждение, гиперсаливация.

Показания к применению препаратов мяты: тошнота, рвота, спазм гладких мышц (почечная колика, желчная колика, кишечная колика). Улучшение вкуса микстур (для настойки).

Дозы и способы применения противорвотных средств

Ондансетрон

Таблетки: максимальная суточная доза ондансетрона составляет 32 мг, для пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени – 8 мг. Детям в возрасте младше 12 лет препарат не назначают.

Раствор для инъекций: препарат вводят в/м или в/в путем разовой медленной инъекции или инфузионно. Взрослым применяют в дозе 4–8 мг в/в медленно. Детям можно назначать одноразово в/в в дозе 5 мг/м2.

Ректально: препарат назначают в дозе 16 мг. Не рекомендуется применять у детей.

Гранисетрон

Для приема внутрь – по 1 мг 1–3 раза/сут; максимальная суточная доза – 9 мг. Для в/в инфузии разовая доза для взрослых – 3 мг, максимальная суточная доза – 9 мг; для детей – разовая доза составляет 40 мкг/кг, но не более 3 мг.

Трописетрон

Назначают курсами по 6 дней. Суточная доза для взрослых – 5 мг. В первый день вводят 1 флакон в/в капельно или струйно медленно, последующие 5 дней внутрь по 1 капсуле за 1 ч. до завтрака, запивая водой. Для детей старше 2 лет рекомендуемая доза трописетрона составляет 0,2 мг/кг; максимальная суточная доза – 5 мг.

Скополамин

Взрослым назначают таблетки по 10 мг 3–5 раз/сут. Максимальная суточная доза – 100 мг. Детям в возрасте старше 6 лет –0,3–0,6 мг/кг массы тела в сутки. Максимальная суточная доза – 1,5 мг/кг.

Раствор для инъекций вводят п/к, в/м, в/в струйно (медленно) или капельно. Взрослым вводят по 2–4 мл (20–40 мг) 2–3 раза/сут. Максимальная суточная доза не должна превышать 100 мг. Детям в возрасте старше 6 лет – 0,3–0,6 мг/кг массы тела в сутки. Максимальная суточная доза для детей – 1,5 мг/кг, но не более 100 мг. Про-