Пенициллины
Пенициллины были открыты в 1929 году А. Flemming в культуре плесневого гриба Pennicillium notatum. Открытие было сделано случайно: Flemming обратил внимание, что на одной из чашек, которая была забыта в термостате, появившаяся плесень разрушила колонии стафилококков. В 1939 г профессор патологии Florey и биохимик Chain выделили читый пенициллин из колонии плесневого гриба, чуть позже были идентифицированы пенициллины F, G, K, X, V. Первое клиническое испытание пенициллина состоялось 17 января 1941 г: 5.000 ЕД пенициллина было введено в/в женщине, страдающей диссеминированным раком. Из-за недостаточной очистки препарата у нее возникла сильная пирогенная реакция. После дополнительной очистки 12 февраля 1941 г пенициллин начали вводить в/в по 15 000 ЕД каждые 3 часа полицейскому, который страдал сепсисом. Общие запасы пенициллина составляли к тому времени чуть более 200 000 ЕД, поэтому мочу больного собирали, каждое утро отправляли в лабораторию, где из нее экстрагировали пенициллин и вновь вводили пациенту. Запаса хватило лишь на 5 дней. За это время пациенту стало намного лучше, однако, из-за прекращения лечения он вскоре умер. Промышленное производство пенициллина было начато в 1949 году из мутагенного штамма P. chrysogenium, который выделяет в несколько раз больше пенициллина. С 1957 года была установлена структура основной группы действующего начала – 6-аминопенициллиновой кислоты.
Механизм действия.Пенициллины нарушают синтез клеточной стенки бактерий. В отличие от клеток млекопитающих бактериальная клетка имеет не только цитоплазматическую мембрану, но еще и прочную клеточную стенку. В состав клеточной стенки входит особый пептидогликан – муреин. Волокна пептидогликана очень длинные и скреплены между собой множеством поперечных сшивок. Мономерами из которых построен пептидогликан служат молекулы, образованные аминосахарами и пентапептидомL-Ala-D-Glu-L-Lys-D-Ala-D-Ala. Процесс синтеза клеточной стенки протекает в 6 этапов:
активация остатков диаминосахара (N-ацетилглюкозы-N-ацетилмурамовой кислоты) путем взаимодействия с УТФ и синтез гликозидной головки муреина
синтез цепочки пентапептида на остатке аминосахара (вначале присоединяется трипептидL-ala-D-Glu-L-Lys, а затем дипептидD-ala-D-ala, синтезируемый при помощи фермента аланин-рацемазы)
Рисунок «Основные этапы синтеза клеточной стенки у бактерий». I-VI – этапы синтеза клеточной стенки (пояснения см. в тексте), РВР – пенициллин-связывающие белки, ВР – бактопренол, ЦМ – цитоплазматическая мембрана, ПГ – пептидогликановый слой, -Л – -лактамаза, НМ – наружная мембрана, F – пориновые каналы, D – D-каналы.
перенос образовавшегося мономера пентапептида из цитоплазмы в периплазматическое пространство при помощи липидного фермента-переносчика ундекапептилфосфата (бактопренола)
синтез и присоединение остатка пентаглицина (будущая поперечная сшивка)
встраивание полученного готового мономера в растущую цепь пептидогликана (эта реакция катализируется трансгликозидазой)
образование поперечной сшивки между остатком аланина одного пептидогликана с пентаглициновым остатком другого (эта реакция катализируется ферментами транспептидазой, эндопептидазой и карбоксипептидазой).
Пептидогликановый слой очень хорошо выражен в клетках грам-положительных бактерий (до 100-150 молекулярных слоев). Пенициллины, проникая через пептидогликановый слой к цитоплазматической мембране бактерий, связываются с особыми молекулами – «пенициллинсвязывающими белками» (ПСБ).
«Пенициллинсвязывающие белки» - это ферменты-пептидазы, которые катализируют 6 стадию синтеза пептидогликана. Всего известно 8 типов ПСБ, которые выделяют по мере снижения молекулярной массы. ПСБ I-IIIтипов - высокомолекулярные ПСБ сMr>50 кДа. Эти белкт высокоаффинны к-лактамам (исключение ПСБ-II). Они являются жизненноважными для бактерий, как правило, их содержание в клетке строго ограничено. ПСБIV-VIIтипов – низкомолекулярные белки сMr<50 кДа. Эти белки малоизучены, как правило они имеют низкую аффинность к-лактамам, однако, при действии-лактамов на бактериальную клетку синтез этих белков резко возрастает, они начинают конкурировать за антибиотик с жизненноважными ПСБ, и, таким образом, «защищают» эти ПСБ от-лактамных антибиотиков.
|
вид |
от всех ПСБ |
функции |
|
ПСБ-I |
8% |
главный фактор элонгации (поддержания) синтеза пептидогликана, обеспечивает его гиперсшивки |
|
ПСБ-II |
1% |
формообразующий фактор, его угнетение вызывает лизис микробной клетки |
|
ПСБ-III |
2% |
фактор формирования межклеточных перегородок при делении клетки |
|
ПСБ-IV |
4% |
фактор элонгации синтеза поперечных сшивок |
|
ПСБ-V |
65% |
функция недостаточно выяснена |
|
ПСБ-VI |
20% | |
|
ПСБ-VII |
0% | |
|
ПСБ-VIII |
0% |
Взаимодействие -лактамных антибиотиков с ПСБ приводит к образованию ингибиторного комплекса, который:
ингибирует транспептидазную реакцию – нарушается образование поперечных сшивок между молекулами пептидогликанов
активирует аутолитические ферменты в клеточной стенке – происходит частичное разрушение пептидогликанов
нарушает синтез адгезинов – прекращается процесс фиксации бактериальной клетки в тканях (необходимое условие ее размножения)
В конечном итоге нарушается целостность клеточной стенки и под влиянием высокого осмотического давления внутри бактериальной клетки она лизируется (следует заметить, что в гипертонической среде из-за выравнивания давлений лизиса может не произойти, в таком случае образуются L-формы бактерий, лишенные клеточной стенки).
К сожалению, природные пенициллины не влияют на большинство грам-отрицательных бактерий. Отчасти, это связано с тем, что пептидогликановый слой у них выражен недостаточно мощно (имеет вид редкой сети в 1-2 молекулярных слоя) и функцию внешнего «корсета» бактерии берет на себя дополнительный наружный липидный бислой. Через этот слой проникают только липофильные вещества. Гидрофильные молекулы, к которым относятся и большинство антибиотиков могут проникать через него только по особым порам, которые формирует белок порин (F-каналы). Большинство пенициллинов не проникают через эти поры.
Практически все природные пенициллины кислотонеустойчивые и применяются, поэтому, парентерально (исключение пенициллин V). Напротив, большинство полусинтетических пенициллинов кислотоустойчиво и может применяться как парентерально, так и внутрь (исключение – метициллин, карбокси- и уреидопенициллины)
Резистентность к пенициллинам.Формируется за счет: 1) перехода в статис-состояние или утраты клеточной стенки (L-формы); 2) синтеза пенициллин-связывающих белков с измененной структурой; 3) синтеза особых ферментов-лактамаз.-лактамазы связываясь с молекулами пенициллинов расщепляют их-лактамное кольцо, при этом утрачивается их способность связываться с пенициллинсвязывающими белками.
В настоящее время, в соответствии с классификацией Richmond,SykesandMattewвыделяют 5 групп-лактамаз грам-отрицательных бактерий и одну-лактамазу грам-положительных бактерий.
|
Класс |
Кодирующий ген |
Описание |
|
G+ бак-терии |
плазмидная |
Разрушает преимущественно пенициллины. Ингибируется изоксазолпенициллинами. |
|
-лактамазы грам-отрицательных бактерий | ||
|
I |
хромосомная |
Индуцибельная -лактамаза (т.е. синтезируется при внешнем воздействии на клетку). Ингибируется изоксазолпенициллинами. Разрушает цефалоспорины. |
|
II |
хромосомная |
Индуцибельная. Разрушает пенициллины. |
|
III |
плазмидная |
Конститутивная -лактамаза (т.е. образуется постоянно и неперерывно). Ингибируется изоксазолпенициллинами. Имеет широкий спектр активности. |
|
IV |
хромосомная |
Конститутивная -лактамаза. Не ингибируется изоксазолпенициллинами. Имеет широкий спектр активности. |
|
V |
плазмидная |
Конститутивная -лактамаза. Не ингибируется изоксазолпенициллинами. Имеет расширенный спектр активности (т.е. гидролизует даже-лактамазоустойчивые антибиотики). |
-лактамазы грам-положительных микроорганизмов являются экзоферментами, т.е. они выделяются в окружающую среду. Такая излишняя «потеря» фермента требует постоянно высокого уровня его синтеза для защиты от антибиотика. У грам-отрицательных бактерий -лактамазы, напротив, являются эндоферментами, которые не покидают периплазматическое пространство, а концентрируются в нем и поэтому, для защиты клетки от антибиотика не требуется чрезмерно интенсивного синтеза-лактамаз.
Достигаемый терапевтический эффект– бактерицидный в отношении чувствительных микроорганизмов.
Классификация пенициллинов:
Природные пенициллины (пенициллин G,V, бензатинпенициллинG, бициллин-5)
Полусинтетические пенициллины:
Узкого спектра действия
изоксазолпенициллины (оксациллин, диклоксациллин) - антистафилококковые
амидинопенициллины (амдиноциллин, бакамдиноциллин) – против грам-отрицательной флоры
Широкого спектра действия
аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин)
карбоксипенициллины (карбенициллин, тикарциллин) - антисинегнойные
уреидопенициллины (азлоциллин, пиперациллин) - антисинегнойные
Природные пенициллины
Показания и спектр действия. Пенициллин – препарат узкого спектра действия, в связи с появлением более мощных антибиотиков его применение ограничено наиболее чувствительными к нему микроорганизмами, которые, как полагают, не способны вообще вырабатывать -лактамазы:
инфекции, вызванные грам-положительными кокками (стрептококками и пневмококками): неглубокие инфекции кожи и мягких тканей, ангины, «домашние» пневмонии;
инфекции, вызванные нейссериями: гонорея, менингит. Однако, следует заметить, что в последнее время появились штаммы гонококков вырабатывающие -лактамазы и поэтому пенициллин в настоящее время не рассматривается как препарата выбора при лечении гонореи. ПенициллинG– препарат выбора при лечении менингита, особенно у пожилых (т.к. у них выше вероятность менингококковой этиологии этого заболевания). Лечение пенициллином тяжелого менингита может привести у больного к развитию эндотоксинового шока, обусловленного массивным лизисом менингококков.
инфекции, вызванные спирохетами: сифилис ранний и поздний, по специальной схеме, утвержденной МЗ РБ:
первичный сифилис – натриевая соль пенициллина G1.000.000 ЕД в/м 6 раз в день 10 дней или новокаиновая соль 600.000 ЕД в/м 2 раза в сутки в течение 10 дней;
вторичный и ранний скрытый сифилис - натриевая соль пенициллина G1.000.000 ЕД в/м 6 раз в день 20 дней или новокаиновая соль 600.000 ЕД в/м 2 раза в сутки в течение 20 дней;
третичный и поздний скрытый сифилис - натриевая соль пенициллина G1.000.000 ЕД в/м 4 раза в день 28 дней, затем после 2 недельного перерыва курс лечения повторяют;
нейросифилис - натриевая соль пенициллина G3-4 млн. ЕД в/м 6 раз в день 14 дней;
врожденный сифилис - натриевая соль пенициллина G50.000 ЕД/кг массы тела в/в 2 раза в день в течение первых 7 дней жизни, затем 3 раза в день до 10 полных суток лечения.
лечение бактериального септического эндокардита (БСЭ), вызванного зеленящим стрептококом;
лечение инфекций, вызванных спорообразующими анаэробами: газовой гангрены, сибирской язвы;
лечение актиномикозов;
антидот при отравлении ядом бледной поганки.
Дозирование: обычная доза составляет 50.000-100.000 ЕД/кг и более в 6-8 инъекций (при использовании новокаиновой соли 4-6 инъекций) внутримышечно или внутривенно. При лечении ангин возможно 2 кратное введение пенициллина по 1.000.000 ЕД утром и вечером в течение 10 дней. При лечении анаэробных инфекций, БСЭ, отравлении бледной поганкой суточная доза может составлять 20.000.000 ЕД и более в/в.
Нежелательные эффекты: 1) аллергические реакции – наблюдается перекрестная аллергия ко всем -лактамам (исключая карбапенемы и монобактамы), которая протекает по типу реагиновой реакции (IgE-обусловленная) в виде анафилактического шока; или по типу иммунокомплексной реакции (крапивница, ангионевротический отек); 2) нейротоксическое действие – возникает при интратекальном введении, проявляется в виде судорог и обусловлено антагонизмом пенициллина с ГАМК.
ФВ: флаконы по 0,25; 0,5; 1; 1,5; 5 и 10 млн. ЕД в виде натриевой и калиевой соли; флаконы по 0,3; 0,6; 1; 1,2; 3 и 4 млн. ЕД прокаиновой соли. За рубежом препарат доступен также и в пероральных лекарственных формах (сироп 400 мг/мл и 750.000 МЕ/5 мл; капли 150.000 МЕ/мл).
ФВ: таблетки 0,1; 0,25; 0,5; 1,0 и 1,5; порошок для приготовления раствора 125 и 250 мг/5 мл (флаконы по 20, 40, 80 г); таблетки растворимые 600.000 и 1.000.000 МЕ; драже 100.000 ЕД; порошок для приготовления оральной суспензии 0,3; 0,6 и 1,2; гранулы для приготовления оральной суспензии 125 мг/5 мл и другие.
Дюрантные пенициллины (бензатинпенициллин G, бициллин-5).Бензатинпенициллин G доступен у нас под названиями «Ретарпен», «Экстенциллин». При растворении образует быстро густеющую плотную суспензию. Однократная инъекция препарата создает в крови концентрацию значительно меньшую, чем концентрация пенициллинаG, введенного в той же дозе. Но все же, эта концентрация достаточна для лечения инфекций, вызванных-гемолитическим стрептококком, при введении препарата 1 раз в 7-10 дней. Для профилактики стрептококковых инфекций необходимы еще более низкие концентрации, поэтому достаточно вводить препарат 1 раз в 21 день. Применение и дозирование: 1) лечение рожистого воспаления, ангин, целлюлита 1 инъекция 1,2 млн. ЕД однократно двухмоментно в/м (т.е. содержимое шприца вводят по ½ в каждую из ягодиц); 2) лечение сифилиса: ранний сифилис – 2,4 млн. ЕД однократно двухмоментно в/м, поздний сифилис – 2,4 млн ЕД двухмоментно каждую неделю 3 раза.
ФВ: ретарпен, экстенциллин – флаконы по 300.000 и 600.000 ЕД, а также по 1,2 и 2,4 млн. ЕД; бициллин-5 – флаконы по 1,5 млн. ЕД.
Изоксазолпенициллины
Представителей этого класса пенициллинов (оксациллин, клоксациллин, флуклоксациллин) называют «антистафилококковыми пенициллинами». Поскольку стафилоккоки изначально были способны синтезировать -лактамазы, лечение стафилококковых инфекций привело к селекции т.н.-лактамазопродуцирующих стафилококков, резистентных к действию большинства пенициллинов. В молекулу изоксазолпенициллинов введены большие пространственные заместители, которые нарушают взаимодействие-лактамаз с молекулой антибиотика, сохраняя активность лекарственного средства. К сожалению, бесконтрольное применение этих пенициллинов привело к дальнейшей селекции стафилококков и возникновению штаммов, которые разрушают даже изоксазолпенициллины. По наименованию лекарства-прототипа этой группы такие кокки были названы «метициллин-резистентные стафилококки». Эти штаммы стафилококков обладают полирезистентностью ко всем-лактамным антибиотикам и большинству других антибиотиков.
Спектр действия изоксазолпенициллинов таков же, как у природных пенициллинов, однако, они более активны в отношении пенициллиназопродуцирующих стафилококков (PRSA), а их действие на стрептококки, напротив, менее выражено, чем у природных пенициллинов.
Изоксазолпенициллины элиминируются из организма печенью, поэтому они могут применяться у лиц с хронической почечной недостаточностью. Все эти препараты в значительной мере связаны с белками (>90%), поэтому их не следует применять в расчете на быстрое (ургентное действие).
Нежелательные эффекты: у изоксазолпенициллинов отмечаются те же нежелательные эффекты, что и у природных пенициллинов, кроме того, возможно возникновение 1) нефротоксического действия – интерстициальный нефрит; 2) гепатотоксического действия – холелитиаз, повышение активности трансаминаз; 3) гематотоксического действия – нейтропения.
Показания: препарат следует применять только (!) при подтверждении чувствительности флоры к оксациллину при 1) инфекциях кожи, мягких тканей, костно-суставного аппарата; 2) пневмония и другие заболевания нижних дыхательных путей; 3) БСЭ, менингит, сепсис.
Дозирование: внутрь и в/м по 0,25-0,5 4 раза в сутки.
Нежелательные эффекты: таковы же, как у всех изоксазолпенициллинов.
ФВ: капсулы по 0,25; таблетки по 0,25 и 0,5; флаконы 0,25 и 0,5 порошка для инъекций.
Показания: такие же как у оксациллина. Дозирование: по 0,25-1,0 4 раза в сутки перорально, возможно в/м и в/в введение.
Нежелательные эффекты в целом встречаются реже, чем у оксациллина; в основном это аллергические реакции.
ФВ: капсулы по 0,125; 0,25 и 0,5; порошок для приготовления оральной суспензии 62,5 мг/5 мл.
Амидинопенициллины
Амидинопенициллины – это антибиотики узкого спектра действия, активные главным образом в отношении грам-отрицательных бактерий кишечной группы (эшерихии, шигеллы, сальмонеллы и клебсиеллы). Биодоступность препаратов при энтеральном введении низкая (40%). Энтеральные лекарственные формы этих препаратов являются сложными эфирами и в просвете кишечника они неактивны, отщепление эфирной группы происходит только в стенке кишечника при помощи эстераз, поэтому данные препараты реже вызывают дисбактериоз, чем другие пенициллины, влияющие на грам-отрицательную флору. Амидинопенициллины имеют высокую аффинность к ПСБII, которые преобладают именно у грам-отрицательных бактерий. Как правило, все амидинопенициллины хорошо проникают внутрь клеток и через ГЭБ. Вторичная резистентность микроорганизмов развивается редко. В настоящее время широкого распространения не получили, что связано с получением новых более активных соединений из других групп.
Амдиноциллин (коактин).Вводится по 40-60 мг/кг 4-6 раз в стуки в/м или в/в при аспирационной пневмонии, сепсисе и менингите, которые вызваны грам-отрицательной флорой.
Аминопенициллины
Ампициллин.Полусинтетический антибиотик широкого спектра действия. Недостатком этого и других антибиотиков данной группы является их неустойчивость к действию-лактамаз. Спектр активности:
грам-положительные кокки, нейссерии, трепонемы (=пенициллин G);
грам-отрицательная кишечная группа: эшерихии, шигеллы, сальмонеллы;
спорообразующие бактерии (клостридии, возбудители сибирской язвы);
геликобактерная инфекция, гемофильная палочка, листерии, бордетеллы
Ампициллин можно принимать внутрь, биодоступность составляет 50%. В крови только 20% ампициллина связано с белком (т.е. доля активной фракции препарата очень высока). Хорошо проникает в ЦНС.
Показания: 1) менингиты; 2) заболевания гепатобилиарной и мочевыделительной системы (холециститы, пиелонефриты); 3) пневмонии, хронические бронхиты; 4) лечение геликобактерной инфекции (по специальной схеме); 5) эндокардит (в сочетании с гентамицином).
Дозирование: по 2,0-4,0-8,0 г/сут в 4 приема.
Нежелательные эффекты: те же, что и при применении пенициллина G (следует помнить, что ампициллин чаще, чем все другие пенициллины вызывает кожные аллергические реакции; полагают, что это его действие обусловлено конкурентным антагонизмом с 5-НТ2-рецепторами, который приводит к высвобождению медиаторов аллергии из тучных клеток), при длительном оральном применении возможно развитие суперинфекции, дисбактериоза, кандидоза за счет подавления активности нормальной микрофлоры кишечника. Характерной особенностью является развитие «ампициллиновой сыпи» (особенно при сопутствующем приеме урикостатических средств – аллопуринола, бензбромарона). Сыпь характеризуется появлением на ягодицах и туловище папулезных незудящих элементов.
ФВ: натриевая соль для парентерального введения – флаконы по 0,25; 1,0; 2,0 и 0,5; тригидрат для приема внутрь – таблетки по 0,125 и 0,5; капсулы по 0,25 и 0,5; порошок для приготовления оральной суспензии 5,0; готовая суспензия для орального приема 0,125 и 0,25/5 мл; сироп 0,25/5 мл, а также другие лекарственные формы.
Амоксициллин (флемоксин).Аналог ампициллина. Отличается от него улучшенной фармакокинетикой (биодоступность препарата при приемеperosсоставляет 70%). Это приводит:
к меньшему риску подавления нормальной микрофлоры, возникновения дисбактериоза, кандидоза;
возможен прием не 4, а только 3 раза в сутки.
Показания: те же, что и у ампициллина.
Дозирование: по 0,5-1,0 3 раза в день независимо от приема пищи.
ФВ: капсулы 0,25 и 0,5; таблетки 0,125; 0,25; 0,375; 0,5; 0,75 и 1,0; таблетки растворимые 0,75 и 1,0; раствор для орального применения 0,1 г/1 мл; суспензия 0,125 г/5 мл; капли для приема внутрь 100 мг/мл; гранулы для приема внутрь 0,125 и 0,25/5 мл.
Карбоксипенициллины
Эти пенициллины иногда образно называют «антисинегнойные пенициллины», т.к. они отличаются высокой активностью в отношении Pseudomonasspp. Спектр действия карбоксипенициллинов включает:
грам-положительные кокки, нейссерии (=пенициллин G), однако, препараты неактивны в отношении стафилококков и трепонем;
грам-отрицательная кишечная группа: эшерихии, шигеллы, сальмонеллы;
гемофильная палочка, листерии, бордетеллы;
неферментирующие организмы: Proteusvulgaris,Pseudomonasaeruginosae(в настоящее время многие из этих штаммов уже устойчивы к карбоксипенициллинам)
Эти пенициллины практически не проникают через ГЭБ, к ним быстро развивается вторичная резистентность и поэтому их клиническое значение быстро сокращается. В настоящее время полагают, что для лечения нозокомиальных инфекций (внутрибольничных инфекций, которые вызываются Pseudomonasaeruginosae) они должны применяться исключительно в комбинации с аминогликозидамиII-IIIпоколения или фторхинолонами.
Карбенициллин
(пиопен).
Препарат малоактивен в отношении
Klebsiella
spp.
Применяет с
я
для лечения нозокомиальных инфекций,
вызванных синегнойной палочкой (инфекции
нижних дыхательных путей, мочевыводящих
путей, интраабдоминальные инфекции,
инфекции мягких тканей). Препарат вводят
только парентерально по 1,0-2,0 4 раза в
день внутримышечно или по 400-600 мг/кг/сут
в 6-8 введений внутривенно в течение
30-60 мин. Следует помнить, что 1,0 г
карбенициллина содержит 4,7 мэквNa+,
поэтому лицам, которым требуется
ограничение жидкости следует корректировать
дозу хлорида натрия поступающего другими
путями.
Нежелательные эффекты: те же, что и у других пенициллинов, возможно также возникновение гипокалиемии, удлинение времени кровотечения.
ФВ: флаконы по 1,0
Т
икарциллин
(тикар).Препарат аналогичен
карбенициллину, но в 4 раза более активен
в отношении синегнойной палочки.
Показания для применения такие же как
у карбенициллина. Дозирование:
внутримышечно по 50-100 мг/кг 3-4 раза в
сутки или в/в по 200-300 мг/кг 4-6 раз в сутки.
Следует помнить, что 1,0 г тикарциллина
содержит 5,2 мэквNa+.
Нежелательные эффекты такие же как у
карбенициллина.
ФВ: флаконы по 1,0
Уреидопенициллины
Спектр действия уреидопенициллинов и карбоксипенициллинов совпадает, однако, уреидопенициллины активны в отношении Klebsiellaspp. и в 8 раз более активны в отношении синегнойной палочки, чем карбоксипенициллины. Все препараты этой группы можно вводить только внутримышечно и внутривенно. Экскреция уреидопенициллинов происходит в равной степени печенью и почками, поэтому у лиц с хронической почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Ко всем препаратам этой группы быстро развивается вторичная резистентность микроорганизмов.
А
злоциллин
(азлин, секурапен).
Применяется по тем же показаниям, что
и карбоксипенициллины. Дозирование:
вводится по 200-350 мг/кг/сут внутривенно
струйно или капельно медленно в виде
10% раствора на 10% глюкозе в 4-6 введений.
Нежелательные эффекты такие же как у
карбенициллина.
ФВ: флаконы по 0,5; 1,0; 2,0 и 4,0
Комбинированные препараты пенициллинов.
Для повышения активности пенициллинов широкого спектра действия в отношении резистентных микроорганизмов, продуцирующих -лактамазы, применяют 2 принципиальных подхода:
комбинация пенициллинов с изоксазолпенициллинами: ампициллин+оксациллин = ампиокс;
комбинация пенициллинов с ингибиторами-лактамаз (ингибиторзащищенные пенициллины). Ингибиторы-лактамаз – биологически малоактивные вещества, однако, при введении в организм они конкурируют с пенициллинами за связывание с активным центром-лактамаз бактерий и прочно фиксируются на них. После этого бактериальные-лактамазы теряют способность связывать пенициллины и они оказывают свое терапевтическое действие. К ингибиторам-лактамаз относят клавулановую кислоту, сульбактам, тазобактам. Все они структурно очень схожи с пенициллинами. Спектр действия таких-лактамных антибиотиков расширяется, за счет пенициллинрезистентных стафилококков, продуцирующих-лактамазы, штаммовH.influenzae,Enterobacteriaceae(кишечной группы бактерий) иB.fragilis.
КОМБИНИРОВАННЫЕ ПРЕПАРАТЫ:
ампициллин+сульбактам = уназин, сулациллин. Применяется по тем же показаниям, что и незащищенные аминопенициллины, кроме того, используется для лечения 1) инфекций кожи и мягких тканей (абсцессы, фурункулы, гидрадениты и флегмоны); 2) интраабдоминальные инфекции и приоперационная профилактика инфекций; 3) острая гонорея. Дозирование: внутрь по 0,75-1,5 г/сут в 2 примема; парентерально 1,5-12 г/сут в 3-4 приема.
ФВ: таблетки 0,375; порошок для приготовления оральной суспензии 0,25/5 мл; флаконы по 0,25; 0,5; 0,75; 1,0; 1,5 и 3,0 для парентрального применения.
амоксициллин+клавулановая кислота = аугментин.Показания таковы же как и для применения уназина. Дозирование: внутрь по 0,375-0,625 2-3 раза в день, внутривенно по 1,2 3-4 раза в сутки.
ФВ: порошок для приготовления оральной суспензии 0,156 и 0,3125/5 мл; таблетки по 0,375; 0,625 и 1,0; порошок для приготовления капель 0,0625/5 мл; флаконы по 0,6 и 1,2 для парентерального применения.
тикарциллин+клавулановая кислота = тиментин.Показан для лечения нозокомиальных инфекций, вызванных грам-отрицательной микрофлорой (пневмонии, интраабдоминальные инфекции, инфекции мочевыводящих путей, сепсис и бактериальные септические эндокардиты). Дозирование: внутривенно по 3,1 3-6 раз в день путем медленной инфузии в течение 30 мин.
ФВ: раствор в пластиковых контейнерах 3,1 (3,0 тикарциллин + 0,1 клавулановой кислоты).