Книги фарма / Лекции / Опиоидные анальгетики

10

ОПИОИДНЫЕ (НАРКОТИЧЕСКИЕ) АНАЛЬГЕТИКИ

Не «тоскливое состояние», а смерть медленная овладевает морфинистом, лишь только вы на час или два лишите его морфия. Воздух не сытный, его глотать нельзя… в теле нет клеточки, которая бы не жаждала… Чего? Этого нельзя ни определить, ни объяснить. Словом человека нет. Он выключен. Движется, тоскует, страдает труп. Он ничего не хочет, ни о чем не мыслит, кроме морфия. Морфия!

Смерть от жажды – райская, блаженная смерть по сравнению с жаждой морфия. Так заживо погребенный, вероятно, ловит последние ничтожные пузырьки воздуха в гробу и раздирает кожу на груди ногтями. Так еретик на костре стонет и шевилится, когда первые языки пламени лижут его ноги…

М.А. Булгаков. «Записки молодого врача. Морфий»

Боль – неприятное сенсорное и эмоциональное состояние, обусловленное действительным или возможным повреждающим воздействием на ткани. Боль включает в себя целый комплекс ощущений от простого дискомфорта до страдания, беспокойства, депрессии и отчаяния с мучительным желанием наступления облегчения или смерти.

Анальгезия (греч. an – отрицание, algos - боль) – состояние организма, сопровождающееся утратой болевой при сохранении остальных видов чувствительности. Анальгетиками называют лекарственные средства, которые избирательно ослабляют болевую чувствительность.

Опиоидными анальгетиками называют лекарственные средства, которые оказывают центральное, дозозависимое, обратимое анальгетическое действие без выключения сознания. Они избирательно подавляют боль, повышают ее переносимость, уменьшают эмоциональную окраску и вегетативное сопровождение боли. К опиоидным анальгетикам относят опиаты и собственно опиоиды. Опиатами – называют анальгетики на основе природных алкалоидов мака снотворного и их полусинтетические производные. Опиоидами – называют синтетические соединения, имитирующие действие морфина.

Пути проведения боли, антиноцицептивная система. Ноцицептивная система – сосвокупность нейронов ЦНС, которая служит для восприятия, проведения и оценки боли. Восприятие болевых ощущений проводят особые нервные окончания – ноцицепторы. Эти рецепторы воспринимают действие т.н. алгогенных веществ – ацетилхолина, простагландина

Е, лейкотриенов, брадикинина, гистамина, ионов калия и водорода, которые образуются при повреждении ткани или выделяются из нее при действии чрезмерных раздражителей. Проведение болевых ощущений происходит по 2 путям:

• Неоспиноталамический путь – представлен нейронами задних рогов спинного мозга и вентробазальных ядер таламуса, которые передают импульс в постцентральную извилину коры головного мозга. Этот путь воспринимает эпикритическую боль («светлая», эмоционально неокрашенная боль, имеет четкую локализацию и отвечает на вопрос «где болит»?);

• Палеоспиноталамический путь – многонейронный путь, представлен нейронами задних рогов спинного мозга, ядрами ретикулярной фармации продолговатого и среднего мозга, гипоталамуса, неспецифическими ядрами таламуса, лимбической системы, которые передают импульсы в кору лобной и теменной извилин. Этот путь воспринимает пропатическую боль («темную», эмоционально окрашенную, плохо локализованную боль, отвечает на вопрос «как болит»?)

В качестве медиаторов в синапсах этой системы выступают пептиды – субстанция Р, нейрокинин А, холецистокинин, соматостатин, нейротензин и глутаминовая кислота.

Антиноцицептивная система – совокупность нейронов ЦНС, которая нарушает восприятие боли, проведение болевых импульсов и формирование ответной реакции на боль. Основные нейроны этой системы лежат в околоводопроводном сером веществе среднего мозга, они передают тормозящие импульсы в лимбическую системы (устраняют эмоциональный компонент боли) и на ядра ретикулярной фармации продолговатого мозга (большое ядро шва, голубое пятно), где лежат адренергические, серотонинергические и энкефалинергические нейроны. Эти нейроны нарушают передачу импульсов в нейронах ноцицептивной системы. Основными медиаторами в нейронах антиноцицептивной системы являются опиоидные пептиды.

Схема 1. Ноцицептивная и антиноцицептивная система. Нейроны неоспиноталамического пути ноцицептивной системы показаны синим цветом. PAG – околоводопроводное серое вещество; NRM – большое ядро шва; LC – синее пятно. НА – норадреналин, Серот. - серотонин, Энк. – энкефалины, Энд. – эндорфины, Дин – динорфины. Цифрами на схеме показаны участки приложения действия опиоидных анальгетиков на соответствующие рецепторы: 1, 2 – угнетение нейронов задних рогов спинного мозга, 3, 4 – стимуляция антиноцицептивных нейронов ретикулярной фармации ствола мозга, 5 – торможение нейронов таламических ядер, 6 – снижение чувствительности ноцицепторов.

Опиоидные пептиды и их рецепторы. Медиаторами антиноцицептивной системы являются 3 семейства пептидов:

• Эндорфины - -эндорфин;

• Энкефалины – лей- и мет-энкефалин;

• Динорфины – динорфин А и В.

Опиоидные пептиды образуются из 3 молекул предшественниц: 1) проопиомеланокортина – дает начало -меланоцитстимулирующему гормону, АКТГ и -липотропному гормону, который в последующем расщепляется до -эндорфина; 2) проэнкефалину – распадается на несколько копий мет-энкефалина и 1 копию лей-энкефалина; 3) продинорфин – распадается на 3 молекулы - -неоэндорфин, динорфин А и В, каждая из которых содержит по одной копии лей-энкефалина.

Опиоидные пептиды взаимодействуют с особыми опиоидными рецепторами и активируют их. Различают следующие типы опиоидных рецепторов (таблица 1.):

Таблица 1. Характеристика опиоидных рецепторов.

Тип	Лиганд	Локализация	Эффект
	-эндорфин	Кора головного мозга Таламус РФ ствола мозга Задние рога спинного мозга	Супраспинальная анальгезия Спинальная анальгезия Седативный эффект Эйфория Зависимость (физич>психич) Угнетение дыхания Снижение моторики ЖКТ Миоз Брадикардия
	Энкефалины	Кора головного мозга Таламус и гипоталамус Задние рога спинного мозга	Супраспинальная анальгезия Спинальная анальгезия Угнетение дыхания Снижение моторики ЖКТ
	Динорфины	Кора головного мозга Задние рога спинного мозга	Спинальная анальгезия Седативный эффект Дисфория Зависимость (психич>физич) Миоз
			Дисфория Галлюцинации Стимуляция дыхания и сосудодвигательного центра Мидриаз


Классификация опиоидных анальгетиков.

	Полные агонисты	Агонисты-антагонисты	Антагонисты
Фенантрены	Морфин	Бупренорфин Налорфин	Налоксон Налтрексон
Фенилгептиламины	Метадон
Фенилпиперидины	Тримеперидин Пиритрамид Фентанил
Морфинаны		Буторфанол
Бензоморфаны		Пентазоцин

Морфина гидрохлорид (Morphini hydrochloridum, MST continus). Хлористоводородная соль природного алкалоида, содержащегося в опии (до 10%), которая представляет собой застывший на воздухе млечный сок, вытекающий из надрезов головок сонного мака (Papaver somniferum).

МД: Морфин связывается с - и -рецепторами опиоидных пептидов и стимулирует их. В итоге повышается активность антиноцицептивной системы и усиливаются ее тормозящие влияния на функции ноцицептивной системы.

Активация опиоидных рецепторов на мембране нейронов ноцицептивной системы приводит к повышению активности аденилатциклазы и образованию в клетке цАМФ. Под действием цАМФ-зависимых протеинкиназ происходит инактивация кальциевых каналов и открытие калиевых каналов.

Нарушение поступления ионов кальция через пресинаптическую мембрану снижает выделение медиаторов и затрудняет передачу импульсов в синапсах ноцицептивной системы. Нарушение поступления ионов кальция через постсинаптическую мембрану, в сочетании с выходом ионов калия приводит к гиперполяризации мембраны и снижению возбудимости нейронов (затруднению восприятия импульсов).

ФЭ: Различают центральные и периферические эффекты морфина. Центральные эффекты:

1. Анальгетический эффект. Морфин значительно ослабляет чувство боли (и даже может устранить ее совсем), изменяет субъективную оценку (восприятие) боли. В итоге, человек лучше переносит боль, они становится менее дискомфортной для него. Анальгетический эффект морфина связывают с его влиянием на процесс передачи импульсов на спинальном (задние рога спинного мозга) и супраспинальном уровнях (торможение ядер таламуса и активация антиноцицептивных ядер ретикулярной фармации ствола мозга), а также со снижением активности периферических ноцицепторов. Анальгетический эффект морфина сохраняется 4-5 часов.

2. Седативный эффект. Морфин оказывает общеуспокаивающее действие, снижает активность психических процессов, двигательную активность. Седативный эффект морфина постепенно переходит в чуткий, поверхностный, богатый яркими приятными сновидениями сон.

3. Эйфория. Данный эффект возникает только в том случае, если морфин поступает в организм с высокой скоростью (например, вводится внутривенно) и исходное состояние человека близко к комфортному (т.к. у пациентов с сильным болевым синдромом реализуется главным образом анальгетический эффект, без выраженной эйфории). Эйфория характеризуется иллюзорным восприятием окружающей действительности – звуки, образы, цвета становятся яркими, подвижными, усталость, грусть, тоска, печаль, скорбь и страх исчезают, сменяясь безоблачным настроением, чувством уверенности в своих силах. Возникает койнестопатия (исчезновение ощущения своего тела, «невесомость»), мория (патологически повышенное настроение со склонностью к дурашливости, неуместным шуткам). Внизу живота, в области промежности и половых органов возникают ощущения близкие к оргазму.

4. Противокашлевой эффект – связан с угнетением кашлевого центра под влиянием морфина.

5. Миоз (сужение зрачка). Возникает за счет стимуляции ядра глазодвигательного нерва и увеличения тем самым парасимпатических влияний на глаз. Зрачок под влиянием морфина может достигать размера булавочной головки.

6. Эндокринологические эффекты. Морфин усиливает секрецию пролактина, СТГ и АДГ, понижает выделение кортико- и гонадолиберинов (что вызывает снижение содержания в крови уровней АКТГ, ФСГ, ЛГ, кортизола, эстрогенов и прогестерона, тестостерона).

7. В высоких дозах морфин тормозит термоустановочный центр гипоталамуса и несколько снижает температуру тела.

8. Влияние на рвотный центр. Морфин, связываясь с опиоидными рецепторами рвотного центра вызывает его торможение, но в то же время, морфин способен активировать дофаминовые D₂-рецепторы триггерной зоны рвотного центра, которые оказывают на него стимулирующее действие. Поскольку триггерная зона лежит кнаружи от ГЭБ, то она активируется раньше, чем начнется торможение рвотного центра, поэтому при первом введении морфина (у 20-40% пациентов) может возникать тошнота и рвота, которая сменяется быстрым угнетением рвотного рефлекса.

9. Морфин повышает тонус мышц и усиливает рефлексы, которые замыкаются на уровне спинного мозга. Это связано с выключением тормозящих влияний на спинной мозг ретикулярной фармации головного мозга.

Периферические эффекты морфина:

1. Влияние на сердечно-сосудистую систему. Морфин стимулирует ядра блуждающего нерва (ПСНС), что приводит к возникновению брадикардии. Морфин вызывает расширение сосудов малого круга кровообращения, поэтому при его применении снижается преднагрузка на миокард и давление в сосудах легких. Морфин вызывает дилятацию внутричерепных сосудов и приводит к некоторому повышению внутричерепного давления, поэтому его не рекомендуется применять для обезболивания у лиц с ЧМТ.

2. Влияние на дыхательную систему. Морфин вызывает выброс гистамина из тучных клеток, что совместно с повышением тонуса блуждающего нерва может спровоцировать развитие бронхоспазма.

3. Влияние на ЖКТ. Применение морфина вызывает обстипационный эффект (запор). Этот эффект морфина связывают с несколькими механизмами. Стимуляция морфином -рецепторов кишечника и желудка приводит к угнетению выделения ацетилхолина, PgE₂ и нейропептида Y в сплетениях метасимпатической нервной системы кишечника. Эти медиаторы необходимы для обеспечения моторики, их недостаток приводит к повышению тонуса гладких мышц и сфинктеров ЖКТ и сегментации кишечника с исчезновением пропульсивных движений. Кроме того, морфин приводит к снижению секреции кишечного сока и увеличению абсорбции воды из каловых масс.

4. За счет стимуляции ядер блуждающего нерва и прямого действия на гладкие мышцы, морфин повышает тонус моче- и желчевыводящих путей, что может спровоцировать колику у чувствительных лиц.

ФК: Морфин достаточно хорошо всасывается при пероральном введении. Однако, его биодоступность при данном способе введения составляет всего 25%, т.к. подавляющая часть морфина разрушается при первом прохождении через печень до морфин-3-глюкуронида, поэтому в медицинской практике чаще используют парентеральное введение морфина. После введения морфин быстро распределяется в органы и ткани, хорошо проникает через ГЭБ.

Основной метаболизм морфина протекает в печени, при этом часть морфина метаболизируется до морфин-6-глукуронида, который является фармакологически активным и по анальгетической активности несколько превосходит морфин. Основной путь элиминации морфина – выделение с желчью. Морфин подвергается энтеро-гепатической циркуляции: после поступления с током крови в печень, часть морфина выделяется с желчью в 12-перстную кишку, где она вновь всасывается и с током крови вновь поступает в печень, после чего процесс повторяется.

Показания к применению.

• Острые боли при травмах, ожогах и в послеоперационном периоде – в виде непродолжительного курса, чаще применяют подкожное введение 1% раствора по 0,5-1 мл каждые 6 часов.

• Боль при неопластических процессах – длительные курсы, вначале рекомендуют пероральный или сублингвальный прием морфина с последующим переходом на парентеральное введение.

• Купирование боли при инфаркте миокарда.

• Лечение кардиального отека легких. Морфин позволяет успокоить пациента, а также понизить давление в сосудах малого круга и разгрузить левые отделы сердца.

Категорически противопоказано применение морфина в следующих ситуациях:

• Обезболивание у лиц с ЧМТ. Морфин повышает внутричерепное давление, кроме того, он оказывает седативное действие и вызывает миоз, не позволяя оценить реакцию зрачка на свет. Уровень сознания и реакция зрачка на свет – основные показатели для оценки тяжести состояния пациента с ЧМТ. На фоне применения морфина их адекватная оценка невозможна.

• Обезболивание у пациентов с почечной и печеночной (желчной) коликой. Морфин повышает тонус желче- и мочевыводящих путей, что может парадоксально усилить колику. Кроме того, заброс желчи при закрытом сфинктере Одди в протоки поджелудочной железы приводит к активации панкреатических ферментов в ткани железы и развитию панкреонекроза.

Нецелесообразно назначать морфин для обезболивания родов, т.к. он вызывает снижение тонуса матки и способствует тем самым удлинению родов. Кроме того, проникая через плаценту морфин приводит к угнетению дыхания у новорожденного ребенка.

НЭ:

1. Угнетение дыхательного центра. Морфин снижает чувствительность дыхательного центра к изменению уровня СО₂ и рН крови (основным стимуляторам дыхания в норме) и поддержание дыхания происходит за счет работы периферических рецепторов каротидных клубочков, возникает дыхание Чейна-Стокса. Вначале дыхание становится редким и глубоким, по мере выведения СО₂ дыхание еще более урежается и становится поверхностным, а затем прекращается совсем. Во время паузы происходит накопление СО₂ и развитие ацидоза, которые активируют рецепторы каротидных клубочков и дыхание возобновляется постепенно нарастая по глубине. Затем процесс повторяется. При увеличении дозы морфина возможен полный паралич дыхательного центра.

2. При длительном применении морфина возникает толерантность и лекарственная зависимость к морфину.

• Толерантность – постепенное ослабление фармакологических эффектов морфина при повторном введении в одной и той же дозе. Для получения прежнего эффекта требуется вводить все большие и большие дозы морфина. Толерантность носит перекрестный характер, т.е. при использовании одного опиоидного анальгетика она развивается ко всем средствам из этой группы. Толерантность никогда не развивается к миотическому, обстипационному эффектам и способности морфина повышать тонус скелетных мышщ.

• Лекарственная зависимость. Морфин вызывает быстрое формирование психической и физической зависимости. Психическая зависимость – непреодолимое, неконтролируемое (компульсивное) стремление к повторным введениям морфина связано с его способностью вызывать эйфорию. При длительном применении морфин вызывает глубокую перестройку нейроэндокринных функций и по механизму отрицательной связи тормозит синтез собственных эндогенных опиопептидов. Это приводит к формированию физической зависимости, при которой прекращение регулярного введения в организм морфина вызывает болезненное состояние – синдром лишения или абстинентный синдром.

Абстинентный синдром проявляется развитием эффектов обратных тем, которые наблюдаются при введении морфина. У человека возникают тревога, бессонница, сильные мышечные и суставные боли, ринорея, лакримация (слезотечение), мидриаз, тошнота и рвота, резкие колебания АД, гипертермия с ознобом, дыхание становится учащенным и неритмичным. Для ликвидации этого состояния человек готов пойти на любое преступление, чтобы достать опиоидный анальгетик. Абстинентный синдром возникает через 6-10 часов после выполнения последней инъекции и достигает максимума ко 2 суткам, после чего ослабевает к 5-7 дню. Несмотря на кажущуюся тяжесть абстинентного синдрома он редко заканчивается летальным исходом (в отличие от барбитурового абстинентного синдрома).

Острое отравление морфином. Возникает при введении в вену свыше 30 мг морфина (лица с наркотической зависимостью могут переносить инъекции 200-500 мг морфина без каких-либо последствий). Возникает эйфория переходящая в ступор и кому, полная анальгезия, гипотермия, гипотензия. Зрачки резко сужены, наблюдается задержка мочи и запор, дыхание по типу Чейна-Стокса. Смерть наступает от паралича дыхательного центра и острой дыхательной недостаточности. Патогномоничными симптомами морфиновой комы является сочетание миоза, дыхания Чейна-Стокса при сохраненных и даже усиленных сухожильных рефлексах.

Меры помощи при остром отравлении морфином:

• ИВЛ с положительным давлением на вдохе. Наиболее критическими являются первые 10-12 часов в течение которых необходимо обеспечить непрерывную ИВЛ.

• Повторные промывания желудка через зонд взвесью активированного угля и 0,05% раствором KMnO₄. Данное мероприятие следует проводить даже в случае парентерального введения морфина, поскольку морфин подвергаясь энтерогепатической циркуляции выделяется через слизистую оболочку ЖКТ, где он может быть окислен перманганатом или связан активированным углем.

• Ведение антидотов – антагонистов опиоидных рецепторов (налоксона).

ФВ: раствор 1% амп. 1 мл; таблетки (МСТ континус) продленного действия по 10, 30, 100 и 200 мг; саше с гранулами по 10, 30, 100 и 200 мг; суппозитории ректальные по 10, 30, 100 и 200 мг.

Тримепиридин (Trimeperidini, Promedolum). По активности уступает морфину. Является агонистом - и в меньшей степени - и -рецепторов.

ФК: Хорошо всасывается из ЖКТ, но как и морфин подвергается пресистемному метаболизму (биодоступность 40-60%), поэтому применяется главным образом парентерально. Метаболизируется в печени, при этом N-деметилированный метаболит тримепиридина оказывает на ЦНС возбуждающее действие, вызывает галлюцинации, тремор, судороги.

ФЭ: Анальгетический эффект тримепиридина продолжается 2-3 часа.

В отличие от морфина тримепиридин обладает слабым спазмолитическим действием, поэтому он либо не изменяет тонус гладких мышц (ЖКТ, желчевыводящие пути), либо его понижает (мочевыводящие пути). Данный эффект позволяет использовать трмепиридин при желчной и почечной колике.

Тримепиридин повышает тонус матки и способствует раскрытию ее шейки, поэтому он не препятствует нормальной родовой деятельности и может быть использован для обезболивания родов.

Тримепиридин практически не изменяет диаметр зрачков, не вызывает выделения гистамина из тучных клеток.

Применение: используется в основном по тем же показаниям, что и морфин. Может применяться для купирования боли при почечной и желчной колике, для обезболивания родов.

ФВ: таблетки по 0,025; раствор 1 и 2% амп. по 1 мл.

Фентанил (Phentanyl citrate, Sentonyl). По механизму действия аналогичен морфину, но по анальгетической активности превосходит его в 80-100 раз.

ФК: Фентанил чрезвычайно высокодипофилен и хорошо всасывается не только из ЖКТ, но даже при чрезкожном введении. Несмотря на это пероральное введение фентанила не используют в виду выраженного пресистемного метаболизма, чаще всего пользуются внутривенным введением фентанила.

ФЭ: Анальгетический эффект фентанила наступает буквально «на конце иглы» (в первую минуту), но является непродолжительным и заканчивается через 30-40 мин. Полагают, что такое непродолжительное действие фентанила обусловлено не процессами его метаболизма, а перераспределением из ЦНС в жировые депо внутренних органов и подкожную клетчатку.

В отличие от морфина фентанил значительно усиливает спинальные рефлексы и тонус мышц. В высоких дозах он может вызвать ригидность дыхательных мышц, что на фоне угнетения дыхательного центра приводит к развитию острой дыхательной недостаточности. В связи с таким действием фентанил не рекомендуют применять при кардиальном отеке легких и у пациентов с бронхиальной астмой, поскольку у них такое нарушение дыхания может оказаться критическим.

Фентанил применяют в медицинской практике по следующим показаниям:

• Для проведения нейролептанальгезии – вида общего обезболивания. При котором у пациента создают анальгезию, антероградную амнезию при сохраненном сознании. Для выполнения нейролептанальгезии фентанил вводят совместно с нейролептиком ультракороткого действия – дроперидолом в соотношении 1:50 (0,05 мг фентанила совместно с 2,5 мг дроперидола).

• Для проведения атаранальгезии – вид общего обезболивания при котором добиваются создания анальгезии, миорелаксации при сохранении сознания. Для ее создания фентанил вводят совместно с транквилизаторами бензодиазепинового ряда – диазепамом или флунитразепамом.

• Для обезболивания у пациентов с неопластическими процессами. Чаще всего применяют в виде трансдермальной системы, которую наклеивают на область позвоночника.