Farmakologia_Izvestnova / FARMA / Булоусов,_Гуревич-Клиническая_фармакокинетика

G_2.qxd 12.05.05 16:47 Page 81

Глава 2. Распределение лекарственных веществ в организме

Для лекарственных веществ, имеющих низкую степень свя зывания с белками крови, коррекция дозирования нужна только при выраженной гипоальбуминемии.

Отметим, что кровезамещающие растворы (декстраны, рео полиглюкин и др.) позволяют восстановить объем циркулиру ющей крови. Однако при этом они практически не обладают транспортной функцией.

Итак

1.К основным факторам, определяющим степень комплексооб разования ЛВ с белками плазмы крови, относятся: химиче ская структура и концентрация ЛВ, наличие других лекар ственных веществ или эндогенных соединений, которые мо гут конкурировать за одни места связывания на альбумине.

2.Степень связывания с белками крови изменяется при гипо альбуминемии. Наибольшее клиническое значение это мо жет иметь для ЛВ, связывающихся с белками крови более чем на 90%. При гипоальбуминемии дозы таких ЛВ необ ходимо снижать пропорционально степени снижения кон центрации белков крови.

2.2Резюме

Большинство лекарственных веществ находится в плазме крови в связанном виде. ЛВ, находящееся в комплексе с бел ком, лишено фармакологической активности. Только свобод ная фракция лекарственного препарата обладает терапевти ческой активностью.

Свободная и связанная фракции ЛВ находятся в состоянии динамического равновесия. Степень связывания с белками плазмы влияет на объем распределения ЛВ и скорость на ступления терапевтического эффекта.

Основной транспортной системой крови является сыворо точный альбумин. Может наблюдаться конкуренция лекарст венных веществ и эндогенных субстратов (жирные кислоты, билирубин) за связывание с альбуминами, повышающая ве роятность развития побочных эффектов.

2.3. Факторы, определяющие распределение

лекарственных веществ

Распределение свободной фракции лекарственных веществ из крови в другие органы и ткани наблюдается в разной степе ни и с разными скоростями. Множество факторов определяют распределение:

•способ введения лекарственного препарата;

•связывание с белками плазмы крови;

— 81 —

G_2.qxd 12.05.05 16:47 Page 82

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА

•интенсивность кровообращения в органе или ткани;

•химическая природа лекарственного вещества и связанная с ней возможность препарата проникать через мембраны;

•накопление в жировой ткани и др. депо (табл. 2.4);

•конкурентное взаимодействие данного лекарственного ве щества с другими экзо или эндогенными молекулами.

При прочих равных условиях только два фактора лимитиру ют поступление действующего вещества в органы и ткани. Это:

•интенсивность кровообращения;

•способность лекарственного вещества проходить через био логические барьеры.

Рассмотрим эти факторы подробнее.

Таблица 2.4. Примеры депо лекарственных препаратов

— 82 —

G_2.qxd 12.05.05 16:47 Page 83

Глава 2. Распределение лекарственных веществ в организме

Таблица 2.5. Объем кровотока в различных органах и тканях в нормальных условиях у человека с массой 70 кг8

Рис. 2.7. Поступление гипотетического лекарственного вещества за счет перфузии в различные ткани

— 83 —

G_2.qxd 12.05.05 16:47 Page 84

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА

Чем больше коэффициент распределения, тем больше лекар ственного вещества поступает из крови в ткань.

Скоростное поступление препарата в ткань характеризует коэффициент:

где отношение Q/VT характеризует объемную скорость перфу зии ткани.

Можно показать, что в пределе концентрация лекарственно го препарата определяется выражением:

Формула (2.8) была использована для построения рис. 2.7. Ве личины удельного кровоснабжения были взяты из табл. 2.5.

— 84 —

G_2.qxd 12.05.05 16:47 Page 85

Глава 2. Распределение лекарственных веществ в организме

ные" органы, окруженные гистогематическими барьерами, (ГГБ), которые ограничивают поступление препаратов в тка ни. Основными барьерами являются:

•гематоэнцефалический (ГЭБ);

•гематоофтальмический;

•гематотестикулярный;

•гематофолликулярный.

Наиболее изученным барьером является гематоэнцефали ческий, он же является основным (с точки зрения фармако кинетики), т.к. способность лекарственных веществ прони кать через ГЭБ означает возможность наличия у них цент ральных эффектов.

Особенности Проницаемость лекарственных веществ через ГЭБ в поступления ЛВ первую очередь определяется их липофильностью, кото через гематоэнце" рая напрямую связана с их химической структурой фалический барьер (см. рис. 1.19). В качестве иллюстрации этого положения на рис. 2.9 показана связь между концентрацией лекарст венного вещества в цереброспинальной жидкости и его ли

пофильностью.

Рис. 2.9. Поступление препаратов в цереброспинальную жидкость в зависимости от их липофильности9

Как следует из рисунка, концентрация липофильных лекар ственных препаратов тиопентала и пентобарбитала быстро достигает максимальных значений в цереброспинальной жидкости. Так как тиопентал — неполярное липофильное со единение, слабая кислота (рК=7,6), при физиологических значениях рН крови (7,4) лишь малая часть препарата нахо дится в диссоциированном виде (см. уравнение Хендерсона— Хассельбаха (1.6), (1.6'). Поэтому тиопентал легко и быстро поступает в цереброспинальную жидкость. Салициловая кис лота, являясь гидрофильным веществом, практически не по ступает в церебральную жидкость. Кроме того, салициловая кислота — полярная молекула с большой молекулярной мас сой, что также ограничивает поступление препарата в цереб роспинальную жидкость.

— 85 —

G_2.qxd 12.05.05 16:47 Page 86

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА

Рис. 2.10. Схема гематоэнцефалического барьера12

Особые случаи Следует иметь в виду, что проницаемость гематоэнцефали транспорта ЛВ через ческого (как и любого другого гистогематического) барьера гематоэнцефалический возрастает при его повреждении, например, при травме, барьер воспалении10 (табл. 2.6). Кроме того, отметим, что в цент ральной нервной системе есть участки, лишенные гематоэн цефалического барьера или имеющие повышенную прони цаемость барьера. Это — обонятельные нервы*, дно желу дочков мозга11. Через эти участки осуществляется ограни ченный транспорт лекарственных веществ, для которых

ГЭБ непроницаем.

* Отсутствие гематоэнцефалического барьера в области обонятельных нервов ис

пользуется при интраназальном введении ряда лекарственных веществ, см. с. 35.

— 86 —

G_2.qxd 12.05.05 16:47 Page 87

Глава 2. Распределение лекарственных веществ в организме

Однако основное значение для транспорта ЛВ в ЦНС имеют астроциты и клетки микроглии. Вероятно, они не только уча ствуют в специфическом переносе лекарственных веществ че рез гематоэнцефалический барьер, но и в регуляции его про ницаемости, что позволяет увеличивать или уменьшать по ступление лекарственных веществ в ЦНС путем диффузии14.

Таблица 2.6. Проницаемость некоторых антибиотиков через гематоэнцефалический барьер13

ПРИМЕР. О важности астроцитов в транспорте ЛВ через гематоэнцефали6 ческий барьер свидетельствует следующий факт: до 30% пациентов, резистентных к противоэпилептической терапии, имеют различные виды патологии астроцитов15.

Выделяют следующие основные виды транспортеров, осуще ствляющих перенос лекарственных веществ через гематоэнце фалический барьер16:

•для монокарбоновых аминокислот;

•для органических ионов.

Эти транспортеры являются насыщаемыми (см. рис. 1.20). По этому неограниченное повышение концентрации лекарственно го вещества в плазме крови приводит лишь к лимитированному увеличению его содержания в центральной нервной системе.

Гематотестику" Гематотестикулярный барьер образован эндотелиальными

лярный барьер клетками сосудов, базальной мембраной, собственной оболоч кой семенных канальцев, клетками Сертоли и интерстиции, а также белковой оболочкой яичек. Через барьер осуществляет ся селективный транспорт α и β глобулинов, гормонов, ряда низкомолекулярных веществ. Путем диффузии поступают ли пофильные соединения.

Гематофолликуляр" Гематофолликулярный барьер формируют тека клетки

ный барьер созревающего фолликула, фолликулярного эпителия и его базальной мембраны. Не существует прямого контак та между фолликулярной жидкостью и яйцеклеткой; тро фические потребности созревающей яйцеклетки обеспе чиваются клетками гранулезы. После атрезии фолликул

— 87 —

G_2.qxd 12.05.05 16:47 Page 88

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА

лишается и гематофолликулярного барьера. Известно, что существуют специфические транспортные системы, осуществляющие избирательный перенос ряда лекарст венных веществ через гематофолликулярный барьер, од нако классифицировать эти вещества в настоящее время затруднительно. Вероятно, путем диффузии через гемато фолликулярный барьер могут поступать липофильные со единения.

Гематоофтальми" Благодаря гематоофтальмическому барьеру обеспечивает

ческий барьер ся постоянство химического состава водянистой влаги. Она осуществляет поставку питательных веществ в хрусталик и роговую оболочку, не имеющих собственной капиллярной системы. Водянистая влага образуется постоянно, поступает в переднюю камеру глаза и вливается в шлеммов канал. Часть водянистой влаги удаляется через сосуды радужки, часть — через лимфатические сосуды зрительных нервов. Через гематоофтальмический барьер избирательно поступа ют белки, аминокислоты, аскорбиновая кислота и в меньшей степени — электролиты. Неизбирательно по градиенту кон центрации путем диффузии поступают липофильные соеди нения.

Итак

1.Гидрофобные низкомолекулярные лекарственные вещества легко проникают через гистогематические барьеры преиму щественно путем простой диффузии. Некоторые гидро фильные лекарственные вещества избирательно поступают через ГГБ за счет белков переносчиков.

2.Проницаемость лекарственных веществ через гематоэнце фалический барьер предполагает возможность развития центральных эффектов этих ЛВ. Путем диффузии через ГЭБ поступают только липофильные вещества. Исключе ния составляют участки ЦНС, лишенные ГЭБ или повы шенной проницаемости (оболочки обонятельных нервов, дно желудочков мозга). Через них осуществляется ограни ченный транспорт ЛВ, для которых гематоэнцефалический барьер непроницаем.

2.3Резюме

После попадания в системный кровоток ЛВ распределяется по различным органам и тканям организма. Характер распре деления ЛВ определяется сочетанием нескольких факторов.

Наиболее значимые из них: степень связывания ЛВ с белка ми плазмы крови; объемная скорость кровотока и удельное кровоснабжение органа (перфузия); растворимость ЛВ в ли пидах; способность ЛВ проникать через гистогематические барьеры.

— 88 —

G_2.qxd 12.05.05 16:47 Page 89

Глава 2. Распределение лекарственных веществ в организме

2.4. Внутриклеточный транспорт

лекарственных средств

Мембранные Бoльшая часть лекарственных веществ изменяет функциониро рецепторы ЛВ вание эфферентных клеток за счет связывания со специфически ми молекулами, рецепторами, расположенными на поверхности клеточной мембраны. После взаимодействия лекарственного ве щества с рецептором изменяется конформация последнего. Это является сигналом для активации целого ряда внутриклеточных молекул (т.н. вторичных мессенджеров), которые влияют на ин

тенсивность различных внутриклеточных процессов.

Однако некоторые лекарственные вещества могут транспор тироваться в клетку и сами непосредственно изменять функ ции клетки. Так, например, эстрогены, поступая в клеточное ядро, могут взаимодействовать с дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК), влияя тем самым на интенсивность процес сов считывания ДНК.

Транспорт ЛВ через Существует несколько основных путей транспорта лекарст мембраны клеток венных веществ в клетки17.

1.Свободная диффузия — характерна для липофильных соеди нений, идет по градиенту концентрации без затрат энергии.

2.Облегченная диффузия — наблюдается преимущественно у моносахаридов. Идет по градиенту концентрации, однако перенос лекарственных веществ через клеточную мембрану потенцируется клеточными макроэргическими соединени ями (преимущественно аденозинтрифосфат (АТФ).

3.Сопряженный транспорт. Используется для обмена лекар ственных веществ, являющихся сахарами или аминокисло тами, на внутриклеточные ионы (Na+, K+, Ca++). В процессе переноса участвуют АТФ зависимые белки (пермиазы).

4.Транспорт через ионные каналы. Таким образом в клетку через ионные каналы поступают препараты, являющиеся неорганическими ионами. Так, например, через натриевые и калиевые каналы поступают ионы лития, через кальцие вые каналы — ионы магния.

5.Адсорбционный эндоцитоз. Наблюдается у ряда высокомо лекулярных препаратов, при этом молекулы лекарственно го вещества предварительно адсорбируются на поверхнос ти клетки за счет связывания с рецепторами или гликока ликсом клетки. После адсорбции молекул лекарственного вещества наблюдается впячивание клеточной мембраны, образование пиноцитарного пузырька и транспорт адсорби рованных молекул в составе этого пузырька в клетку.

После поступления лекарственных веществ в клетку наблю дается его распределение по клеточным компартментам. К со жалению, данный процесс практически не изучен.

Транспорт ЛВ Поступившее в клетку лекарственное вещество или подвер с помощью гается метаболизму (см. гл. 3), или выводится с участием Р"гликопротеина белков переносчиков, из которых основным является Р гли копротеин. Он имеет молекулярную массу 170 кДА и являет ся АТФ азой. Полипептидная часть Р гликопротеина содер

— 89 —

G_2.qxd 12.05.05 16:47 Page 90

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА

жит 1280 аминокислотных остатков, образующих 12 транс мембранных доменов и два АТФ связывающих центра. Он осуществляет выведение ионов хлора и гидрофобных токсич ных соединений из клеток. С его участием из клеток удаля ются противоопухолевые препараты. Высокая экспрессия гликопротеина Р является одним из факторов, обуславлива ющих резистентность атипических клеток к цитостатичес кой терапии, т.к. при этом лекарственное вещество настоль ко быстро удаляется из клетки, что в ней не создается его эф фективная концентрация18.

2.4 Резюме

Действие ряда ЛВ инициируется взаимодействием с рецепто рами, расположенными на мембране клеток.

Если для развития эффекта ЛВ ему необходимо проникнуть внутрь клетки, транспорт через плазматическую мембрану осуществляется различными механизмами: простая и облег ченная диффузия, активный транспорт, перенос через ионные каналы или эндоцитоз.

Выбор конкретного пути внутриклеточного транспорта опре деляется в основном физико химическими свойствами ЛВ и сродством к существующим белкам переносчикам, находя щимся на мембране клеток.

Внутриклеточная концентрация некоторых ЛВ может сни жаться за счет функционирования Р гликопротеина. Он ак тивно выбрасывает из клетки накопившиеся ЛВ, используя энергию гидролиза АТФ.

— 90 —