Farmakologia_Izvestnova / FARMA / Булоусов,_Гуревич-Клиническая_фармакокинетика

G_3.qxd 10.08.2005 12:14 Page 111

Глава 3. Метаболизм и экскреция лекарственных веществ

— 111 —

G_3.qxd 10.08.2005 12:14 Page 112

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА

3.2 Резюме

Биотрасформация проходит в 2 фазы: несинтетическую, или фазу метаболических превращений, и синтетическую, или фазу конъюгации.

К несинтетическим реакциям относятся окисление, восста новление и гидролиз.

Воснове синтетических реакций лежит конъюгация лекар ственных веществ или их метаболитов с эндогенными субст ратами (глюкуроновая кислота, сульфаты, глицин, глютати он, метильные и ацетильные группы и др.).

Соединение (синтез) этих веществ с ЛВ осуществляется че рез ряд функциональных групп, образующихся в результате метаболических реакций I фазы: гидроксильную, карбок сильную, аминную, эпоксидную.

После завершения реакций биотрансформации молекула ЛВ становится более полярной и, следовательно, легче выво дится из организма.

Внекоторых случаях в результате метаболизма лекарствен ных веществ цитохромом Р450 могут образовываться ток сичные и канцерогенные соединения.

При неэффективности одних систем метаболизма могут ис пользоваться другие, альтернативные пути превращения ле карственных веществ.

3.3.Внепеченочная биотрансформация

— 112 —

G_3.qxd 10.08.2005 12:14 Page 113

Глава 3. Метаболизм и экскреция лекарственных веществ

Дезалкилирование. Ферменты, ответственные за N и O дезал килирование, найдены в легких, тонком кишечнике и почках48, при этом их суммарная активность сравнима с таковой в печени.

N окисление при физиологических значениях pH сущест венно выше в печени, чем вне ее49. Однако, как было отмечено выше, печеночная N оксидаза имеет чрезвычайно узкий pH оптимум, при ацидозах и алкалозах ее активность резко сни жается. Поэтому при декомпенсированных ацидозах/алкало зах не исключена вероятность преобладания внепеченочной биотрансформации над печеночной50.

Окислительное дезаминирование. Основным внепеченоч ным ферментом, осуществляющим окислительное дезамини рование, является моноаминооксидаза (МАО). Различные изоформы МАО представлены в головном мозге, плазме кро ви, тромбоцитах, сердце, ряде кровеносных сосудов, тонком кишечнике, мышцах и других органах51.

Дегидрогенация. Алкогольдегидрогеназа широко представ лена в различных органах и тканях: мышцах, легких, поч ках, желудочно кишечном тракте, центральной нервной сис теме. Активность внепеченочных изоферментов подвержена значительным вариациям: у ряда лиц активность печеночной и внепеченочной дегидрогеназ может быть сравнима, у дру гих — отличаться52, 53.

Редукция. Выраженная активность ферментов, отвечающих за нитро и азо редукцию и локализованных вне печени, най дена лишь у ряда животных54. Вероятно, у человека внепече ночная редукция не имеет существенного значения.

Гидролиз. Ферменты, ответственные за гидролиз эфиров, найде ны в почках, тонком кишечнике, плазме крови, легких55 и других органах. По всей видимости, у животных активность внепеченоч ных эстераз имеет существенное значение в эмбриональный и не онатальный период развития. Так, у плода крысы на долю почеч ных эстераз приходится примерно 80% эстеразной активности56. Относительно человека подобные данные отсутствуют.

II фаза биотрансформации

— 113 —

G_3.qxd 10.08.2005 12:14 Page 114

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА

3.3 Резюме

По биохимическим механизмам внепеченочная биотрансфор мация лекарственных веществ не отличается от печеночной.

Внормальных условиях для большинства лекарственных ве ществ внепеченочная биотрансформация не имеет существен ного значения.

Вто же время при ряде патологических состояний, напри мер, декомпенсированных ацидозах/алкалозах, не исключе на вероятность преобладания внепеченочной биотрансформа ции над печеночной.

3.4.Выделение лекарственных веществ

почками

Образование мочи включает в себя следующие процессы

(рис. 3.7, табл. 3.8) 63:

•фильтрация;

•секреция;

•реабсорбция.

2

K+

Рис. 3.7. Схема секреции и реабсорбции в почках

> пассивный транспорт ==> активный транспорт 1 — югстамедулярный нефрон

2 — интракортикальный нефрон

— 114 —

G_3.qxd 10.08.2005 12:14 Page 115

Глава 3. Метаболизм и экскреция лекарственных веществ

Таблица 3.8. Выведение лекарственных веществ через почки

Рис. 3.8. Влияние связывания лекарственных средств с белками! переносчиками на их экскрецию почками

ЛС: 1 — практически полностью 2 — частично

3 — почти не связано с белком!переносчиком

Процессы активной экскреции и реабсорбции лекарствен ных веществ происходят с участием специфических белков транспортеров64:

•для веществ пептидной природы;

•для органических ионов (отдельно для катионов и анионов);

•резистентных для большинства лекарственных веществ.

Данные транспортеры являются энергозависимыми и насы щаемыми (см. рис. 1.20). Поэтому возможно ограничение по ступления лекарственных веществ в мочу и соответственно увеличение времени их пребывания в крови и/или концентра ции при ишемии почек или одновременном назначении не скольких препаратов, использующих одинаковые транспорт ные системы в почках65.

В проксимальных и дистальных канальцах может наблю даться пассивная реабсорбция низкомолекулярных лекарст венных веществ66. Канальциевая реабсорбция ряда ЛВ в про

— 115 —

G_3.qxd 10.08.2005 12:14 Page 116

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА

Рис. 3.9. Схема влияния рН мочи на выделение лекарственных веществ

Таким образом, основным фактором, лимитирующим реаб сорбцию ЛВ из мочи, является ее рН68. Следует отметить, что рН мочи определяется множеством факторов, среди которых основными являются69:

•характер питания;

•рН крови и другие параметры кислотно основного состояния;

•секреция ионов водорода в канальцах;

•реабсорбция ионов водорода в канальцах;

•сопряженный транспорт ионов водорода;

•амониогенез;

•секреция и реабсорбция карбонатов и фосфатов.

Под влиянием рН мочи резко может измениться экскреция ЛВ (рис. 3.10). Поэтому если пациенту назначаются лекарственные вещества, являющиеся слабыми основаниями или слабыми кис лотами, и если у пациента имеются выраженные отклонения рН мочи, то ему необходимо проведение терапевтического лекарст венного мониторинга для повышения эффективности терапии и снижения вероятности развития побочных эффектов.

Следует отметить, что в почках, помимо выделения лекарствен ных веществ, могут наблюдаться процессы их метаболизма. Втка ни почек обнаруживается цитохром Р450, N ацетилтрансфераза, глутатион S трансфераза и другие ферменты. Как правило, эти ферменты не играют существенной роли в метаболизме ЛВ, т.к. на них приходится не более 10% активности по сравнению с пече

— 116 —

3.4 Резюме

Путем почечной экскреции удаляются преимущественно ги дрофильные ЛВ или их метаболиты, так как они хорошо рас творяются в моче.

Основные механизмы почечной экскреции включают клу бочковую фильтрацию, канальцевую секрецию и канальце вую реасорбцию.

Обратное всасывание (реабсорбция) ЛВ, попавших в просвет канальцев почек, в сильной мере зависит от рН мочи: кислые вещества быстрее экскретируются при щелочной реакции мо чи, основания — при кислой.

3.5. Выведение лекарственных средств

другими органами и системами

Слюнные железы выделяют ЛС путем диффузии и активной секреции. Ряд антибиотиков может поступать в слюну.

Вжелудке происходит выделение некоторых алкалоидов и осно ваний. Часть поступающих в просвет желудка оснований может подвергаться обратному всасыванию в кровь в тонкой кишке.

Впросвет кишечника ЛС поступают с желудочно кишечны ми соками, в первую очередь, с желчью. Липофильные ЛС, по ступающие в просвет кишечника с желудочно кишечными со

— 117 —

G_3.qxd 10.08.2005 12:14 Page 118

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА

ками, подвергаются всасыванию в тонкой кишке. Так, дигок син попадает в просвет кишечника с желчью и повторно под вергается всасыванию. Тем самым осуществляется энтероге патическая циркуляция дигоксина.

Кишечник также экскретирует невсосавшиеся ЛС.

Легкие выводят летучие лекарства, например, газообразные (закись азота, циклопропан и др.) или летучие (эфир, фторо тан и др.) наркозные средства. Этот процесс обычно протекает путем пассивной диффузии. Интенсивность выведения ЛС за висит от частоты и глубины дыхания.

Слезные железы выделяют некоторые антибиотики и суль фаниламиды, что может использоваться при бактериальном поражении глаз.

Через потовые железы могут экскретироваться салицилаты, барбитураты и др. ЛС. Бромистые и йодистые соединения, вы деляемые с пoтом, могут вызывать раздражение кожи.

Молочные железы выделяют разнообразные ЛС, которые по ступают в грудное молоко. Подробнее данный вопрос рассмат ривается в гл. 4 ("Особенности применения ЛВ при кормле нии грудью", с. 159).

3.6. Суммарная эффективность систем

экскреции лекарственных веществ. Клиренс

Понятие Существует множество органов и систем, которые экскрети элиминации ЛВ руют лекарственные вещества из организма, превращая их из активных соединений в неактивные (рис. 3.11). В результате совокупности процессов метаболизма и выведения концентра ция лекарственного вещества в плазме крови снижается (рис. 3.12), что приводит к уменьшению его терапевтического действия. Суммарный процесс метаболизма и экскреции ЛВ получил название элиминация ЛВ. В том случае, если необхо димо пролонгирование терапевтического эффекта, в период снижения концентрации лекарственного препарата в плазме

крови его назначают повторно (см. гл. 7).

— 118 —

G_3.qxd 10.08.2005 12:14 Page 119

Глава 3. Метаболизм и экскреция лекарственных веществ

C

a

2

2

1

б

t

— 119 —

G_3.qxd 10.08.2005 12:14 Page 120

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА

степень извлечения (полноту очистки крови) можно охаракте ризовать соотношением:

Cmax/2

Cmax/4

Т1/2 Т1/2

Рис. 3.13. Иллюстрация понятия Т1/2

Метаболизирующий или экскретирующий орган

Метаболизм или экскреция

Рис. 3.14. Определение величины клиренса

Уравнения (3.11) и (3.11’) характеризуют стационарный процесс элиминации лекарственного препарата. Чтобы полу чить временную характеристику процесса, необходимо учесть объемную скорость кровотока Q (см. уравнение (2.14), рис. 2.9 и комментарии к ним):

— 120 —