Farmakologia_Izvestnova / FARMA / Булоусов,_Гуревич-Клиническая_фармакокинетика

G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page 151

Глава 4. Индивидуальные особенности фармакокинетики ЛВ

— 151 —

G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page 152

Таблица 4.13. Эффективность применения антидепрессантов в зависимости от времени суток

ПРИМЕР. До 70% пациентов с артериальной гипертензией имеют циркад ные ритмы изменения артериального давления, которые хорошо обна руживаются при его суточном мониторировании. В норме изменение артериального давления у человека подвержено циркадным ритмам. В ночные часы снижается активность симпатоадреналовой системы, что обуславливает уменьшение периферического сопротивления сосу дов и сердечного выброса, благодаря чему развивается гипотензия. Наибольшее снижение артериального давления наблюдается пример но в 3 ч, затем к 6—7 ч утра артериальное давление постепенно повы шается. Однако у больных гипертонической болезнью происходит сме щение нормальных циркадных ритмов, из за чего наиболее часто подъ ем артериального давления (гипертонический криз) наблюдается в 16—24 ч. Частота приступов острой левожелудочковой недостаточнос ти у больных гипертонической болезнью максимальна с 20 до 24 ч, а развития инфаркта миокарда наименьшая — с 13 до 20 ч41.

— 152 —

G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page 153

Глава 4. Индивидуальные особенности фармакокинетики ЛВ

4.4Резюме

Взависимости от частоты все биоритмы человека делятся на микроритмы (период повторения менее 0,5 ч), мезоритмы или циркадные ритмы (период повторения 0,5 ч — 1 нед) и макро ритмы.

Влияние циркадных ритмов на фармакокинетику опосреду ется изменениями всасывания, распределения, метаболизма и выведения лекарственных вещества в зависимости от времени суток.

Такие заболевания, как бронхиальная астма, артериальная гипертензия и связанный с ними риск развития осложнений, имеют выраженный циркадный характер течения.

Очевидно, что при назначении фармакотерапии необходимо учитывать наличие биоритмов, так как это повышает эффек тивность лечения заболевания и уменьшает число приступов.

4.5. Фармакокинетика при беременности

и лактации

Сложность врачебной помощи во время беременности и по следующей за ней лактации связана с изменением фармакоки нетики большинства ЛВ. В то же время у женщин репродук тивного возраста отмечается рост частоты встречаемости экс трагенитальной патологии, требующей терапевтических вме шательств для нормального течения беременности и послеро дового периода. Так, частота встречаемости сердечно сосудис тых заболеваний у беременных женщин составляет примерно 10%, пиелонефрита — 2—10%, кровотечений — 3%.

Сложность терапии беременных заключается также в том, что многие из них принимают ЛВ самостоятельно, без предва рительной консультации с врачом, основываясь на данных рекламы или сведениях, полученных от друзей, знакомых и т.д. Однако многие врачи также назначают ЛВ без учета осо бенностей, связанных с беременностью или кормлением гру дью. В настоящее время число последствий для плода или но ворожденных, связанных с прямым или косвенным негатив ным действием ЛВ, достигает 5%42.

ПРИМЕР. "Талидомидная трагедия". Предварительные испытания талидо мида ("Грюненталь") на грызунах не показали его влияния на течение бе ременности в двух пометах. Поэтому в 1957 г. препарат был выпущен на фармакологический рынок, где он быстро завоевал популярность как се дативное средство при функциональных расстройствах ЦНС. Талидомид рекомендовался в США, ФРГ, Канаде, Японии, Австралии и ряде других стран как "идеальное" седативное средство. Он успешно конкурировал с барбитуратами. Однако в 1961—62 гг. появились сообщения о том, что препарат является тератогенным: у женщин, принимавших его в течение первых 4—8 месяцев беременности, рождались дети с различными ано малиями развития. Наиболее часто встречались аномалии развития ко

— 153 —

G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page 154

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА

нечностей — отсутствие плеча и предплечья или бедра и голени (фокоме дия). В отдельных случаях наблюдалась атрезия пищевода, двенадцати перстной кишки, ануса или аплазия желчного пузыря и аппендикса, де фекты развития среднего и внутреннего уха, глаз, поражения II, IV, VI и VII пар черепно мозговых нервов. Всего в мире до 10 000 детей имело ано малии развития, связанные с применением талидомида. Поэтому в 1962 г. использование препарата было запрещено.

— 154 —

G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page 155

Глава 4. Индивидуальные особенности фармакокинетики ЛВ

•также появляются дополнительные депо для лекарствен ных веществ — околоплодные воды и жировая ткань плода;

•плацента может участвовать в метаболизме некоторых ле карственных веществ, что приводит к существенным вари ациям времени их полувыведения;

•лекарственные вещества могут распределяться и метаболи зироваться в организме плода.

Тем самым фармакокинетическая модель, описывающая распределение ЛВ в организме беременной женщины, содер жит большее число камер, чем у небеременной. Обычно для описания фармакокинетики ЛВ во время беременности ис пользуют четырехкамерные фармакокинетические модели44 (рис. 4.6). Не вдаваясь в подробности математического анали за подобных моделей, отметим, что для них характерно более длительное сохранение невысокой концентрации ЛВ в орга низме матери (рис. 4.7). Кроме того, подобные фармакокине тические модели обеспечивают возможность длительной цир куляции ЛВ. Поэтому при длительном применении ЛВ пере численные факторы могут привести к его кумуляции.

C

1

2

t

Рис. 4.7. Изменение концентрации ЛВ в организме для двухкамерной (1) и четырехкамерной (2) фармакокинетической модели

— 155 —

G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page 156

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА

межворсинчатое

пространство

материнские артериальные сосуды

матка

Рис 4.8. Схема трансплацентарного переноса ЛВ46

— 156 —

G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page 157

Глава 4. Индивидуальные особенности фармакокинетики ЛВ

Сложность анализа особенностей фармакокинетики лекарст венных средств при беременности также определяется тем, что достаточно часто беременные женщины принимают одновремен но несколько препаратов (в среднем 4, не считая препаратов же леза и витаминов)*. Особенно часто назначаются гипотензивные препараты и средства, улучшающие плацентарный кровоток47.

ПРИМЕР. Сочетание гипотензивных средств и лекарственных веществ, воздействующих на маточно плацентарное кровообращение, может су щественно повлиять на перфузию первых. В частности, глюкоза, пен токсифиллин и другие препараты, улучшающие маточно плацентарное кровообращение, облегчают переход лекарственных веществ через плаценту от матери к плоду. С другой стороны, уменьшение маточно плацентарного кровообращения при токсикозе беременных, наличие экстрагенитальных заболеваний и некоторых других патологий ухудша ет не только поступление ЛВ от матери к плоду, но и состояние плода.

Метаболизм ЛВ у плода

Метаболическая При прохождении лекарственных веществ через плаценту до активность статочно часто осуществляется их метаболизм. Некоторые ЛВ плаценты проходят через плаценту только после их метаболических преоб разований, некоторые могут проникать через пупочную вену в организм плода без предварительного метаболизма. Показано, что каталитическая активность плаценты более выражена в кон це беременности. В плаценте выявлен целый ряд ферментов: ци тохром Р450, дегидрогеназы, сульфатаз48, индоламин 2,3 диок сигеназа и др. С последним связана активация метаболизма триптофана по альтернативному пути в кинуренин, что приво дит к уменьшению содержания серотонина в головном мозге и изменению настроения и вкусового восприятия у беременных49.

* Строго говоря, данная клиническая ситуация является прямым показанием к назначению терапевтического лекарственного мониторинга.

— 157 —

G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page 158

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА

Табл. 4.14. Примеры лекарственных веществ, которые метаболизируются у плода медленнее или иначе, чем у взрослых

— 158 —

G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page 159

Глава 4. Индивидуальные особенности фармакокинетики ЛВ

ники. Нередко обнаруживается, что лекарственные вещества избирательно аккумулируются в определенных органах и тканях плода50.

Итак

1. Большинство ЛВ легко проникает через плаценту, что тре бует ограничить их прием во время беременности.

2. Метаболическая активность плаценты повышается с уве личением срока беременности.

3. Околоплодные воды влияют на объем распределения ЛВ, способствуя увеличению времени выведения некоторых

Поступление лекарственных веществ в молоко матери оп ределяется:

•липофильностью молекулы лекарственного вещества — увеличение липофильности сопровождается повышением концентрации лекарственного препарата в молоке;

•степенью связывания с белками крови — чем больше сво бодная фракция препарата в крови, тем больше его фильт рация в молоко.

ПРИМЕР 1. Гипотензивные препараты. Относительно безопасным счи тается применение во время лактации ингибиторов АПФ, метилдопы, β блокаторов с высокой степенью связывания с белками плазмы кро ви51. При назначении этих препаратов можно продолжать ограниченное грудное вскармливание ребенка (часть кормлений грудным молоком заменяется на молочные смеси).

ПРИМЕР 2. Антибактериальные препараты обычно поступают в молоко. Ничего неизвестно о влиянии макролидов и пенициллинов на организм новорожденного, поэтому они могут использоваться при кормлении грудью (см. табл. 4.14). Однако при применении антибактериальных препаратов матерью во время кормления грудью у новорожденного резко повышается вероятность развития дисбактериоза. Поэтому же лательно одновременное назначение ребенку препаратов нормальной микрофлоры кишечника или переход на искусственное вскармливание.

— 159 —

G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page 160

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА

Итак

1.Лактирующие молочные железы принимают участие в ме таболизме ЛВ.

2.Возможность поступления в грудное молоко ЛВ, принима емых матерью, зависит от особенностей физико химичес кого строения веществ.

4.5Резюме

Плацента и лактирующие молочные железы являются ор ганами, в которых активно происходят процессы метаболиз ма ряда лекарственных веществ.

Беременность и лактация приводят к изменению фармако кинетики большинства лекарственных веществ.

В указанные периоды следует соблюдать особую осторож ность при назначении препаратов, т.к. не только меняется их фармакокинетика, но и увеличивается вероятность развития побочных эффектов у плода или новорожденного.

Во время беременности прежде всего следует ожидать измене ния концентрации лекарственных веществ в крови и времени их полувыведения, что требует коррекции режимов их назначения.

4.6. Фармакокинетика ЛВ при ожирении

— 160 —