Farmakologia_Izvestnova / FARMA / Булоусов,_Гуревич-Клиническая_фармакокинетика

G_7.qxd 04.08.2005 12:03 Page 261

1.Этиотропную терапию, направленную на ликвидацию при! чины болезни; например, применение противомикробных средств при инфекционных заболеваниях или антидотов — при отравлениях токсическими веществами.

— 261 —

G_7.qxd 04.08.2005 12:03 Page 262

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА

2.Патогенетическую терапию, имеющую целью устранение или подавление механизмов развития болезни. Многие ЛВ оказывает именно патогенетическое действие — гипотен! зивное, антиаритмическое, противовоспалительное, анта! цидное, антидепрессивное и т.д.

3.Симптоматическую терапию, направленную на устранение или уменьшение отдельных проявлений болезни. К симптома! тическим средствам можно отнести обезболивающие препара! ты, не влияющие на причину или механизм развития болезни. Однако в некоторых случаях (например, при инфаркте миокар! да) они могут существенно влиять на течение патологического процесса, по сути дела оказывая патогенетическое действие.

4.Заместительную терапию, проводящуюся при недостаточ!

ности естественных биологически активных веществ. К средствам заместительной терапии относят ферментные препараты, гормоны и их аналоги, витамины, которые, не устраняя причины заболевания, могут обеспечить нормаль! ную жизнедеятельность организма в течение многих лет. Например, препараты инсулина не влияют на выработку ин! сулина в островках поджелудочной железы, но при условии постоянного введения в течение всей жизни больного обеспе! чивают нормальный обмен углеводов в его организме.

5.Профилактическую терапию, назначаемую для преду! преждения развития заболеваний. Профилактическими средствами являются некоторые противовирусные, дезин! фицирующие препараты, вакцины, сыворотки и т.д.

7.1.Фармакокинетическая оптимизация

терапии

Состояния, Наиболее целесообразно проведение фармакокинетической требующие оптимизации лечения в следующих случаях1:

оптимизации 1. У больных в тяжелом состоянии, когда терапевтический

фармакотерапии эффект может быть достигнут только за счет применения максимальных дозировок препаратов. В этом случае значи! тельно сужается терапевтический диапазон и увеличивает! ся вероятность проявления побочного действия лекарствен! ных веществ. В первую очередь это относится к цитостати! ческим препаратам и антибиотикам.

2. При купировании острых состояний. При этом вначале пре! параты вводятся в ударных (максимально допустимых) до! зах, а затем проводится длительная поддерживающая тера! пия. К таким препаратам относятся: сердечные гликозиды, бронхолитики, гормоны, антиконвульсанты.

3.При использовании препаратов, передозировка которых со провождается угнетением жизненно важных центров — со! судодвигательного и дыхательного (средства для наркоза).

4.При необходимости длительного приема лекарств, особенно на фоне тяжелых органических заболеваний. При этом сле!

— 262 —

G_7.qxd 04.08.2005 12:03 Page 263

Глава 7. Принципы фармакокинетической оптимизации лекарственной терапии

дует отметить, что длительное назначение лекарственных препаратов может приводить к изменению их биотрансфор! мации и кумуляции лекарственных веществ и их метаболи! тов в организме. Особое внимание следует уделить антиги! пертензивным, в том числе диуретичеким и антиангиналь! ным, средствам, противоэпилептическим и противопаркин! соническим препаратам, противомикробным средствам.

5.При назначении лекарственных препаратов с узким тера певтическим диапазоном (см. табл. 1).

Фармакокинетическая оптимизация при однократном назначении

лекарственных средств

Концентрация лекарственного вещества в плазме крови и его терапевтический эффект зависят от способа его введения (рис. 7.2). Обычно системная биодоступность препарата в за! висимости от способа введения определяются следующим об! разом: внутримышечное > подкожное > пероральное введе! ние. Cкорость поступления ЛВ в кровь обычно изменяется так: сублингвальное, мышечное или ректальное > перораль! ное > подкожное введение. Способ введения зависит от формы лекарственного препарата и желаемой быстроты развития те! рапевтического эффекта (см. гл. 1).

Обычно при увеличении введенной дозы лекарственного ве! щества, возрастает его концентрация в крови (рис. 7.3). Следо!

Рис. 7.2. Гипотетическая зависимость концентрации лекарственного препарата в плазме крови при его введении в одной и той же концентра( ции: (а) внутримышечно, (б) подкожно, (в) перорально

вательно, увеличивая или уменьшая дозу введенного лекарст! венного препарата, можно повысить или снизить его концент! рацию в месте действия. В соответствии с этим можно подо! брать первую дозу вводимого препарата. Препараты с четкими дозозависимыми эффектами приведены в табл. 7.1.

— 263 —

G_7.qxd 04.08.2005 12:03 Page 264

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА

концентрация

минимальная токсическая доза Увеличение дозы

лекарственного

вещества средняя терапевтическая доза

минимальная терапевтическая доза

t

Рис. 7.3. Типичная зависимость концентрации лекарственного средст( ва в крови от введенной дозы

Таблица 7.1. Лекарственные средства с дозозависимой кинетикой

— 264 —

G_7.qxd 04.08.2005 12:03 Page 265

Глава 7. Принципы фармакокинетической оптимизации лекарственной терапии

Дозозависимая абсорбция сопровождается изменением ско! рости и полноты всасывания лекарства, в результате чего из! меняется также биодоступность.

Растворимость лекарственной формы, зависящая от до! зы, свойственна ЛВ с низкой липидорастворимостью; при этом с увеличением доз абсорбция не увеличивается, а уменьшается (например, гризеофульвин, ацикловир). Во всасывании лекарств в ЖКТ, помимо процессов диффузии и фильтрации, участвуют активные транспортные систе! мы. Однако активность этих систем не безгранична и насы! щаема. Поэтому при увеличении доз некоторых лекарств, абсорбция которых осуществляется путем активного транспорта, может наблюдаться уменьшение их всасыва! ния. Так, амоксициллин в дозе 375 мг имеет наибольшую биодоступность, увеличение доз ведет к снижению биодос! тупности и Cmax.

Рис. 7.4. Концентрация кларитромицина в плазме крови после однократ( ного приема 100 (а), 200 (б), 300 (в), 400 (г) мг препарата per os натощак2

2.Снижение биодоступности для плохорастворимых ЛВ

(см. рис. 1.23 и комментарии к нему). Увеличение ораль! ной дозы подобных препаратов приводит к уменьшению их

— 265 —

G_7.qxd 04.08.2005 12:03 Page 266

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА

растворимости в воде и, следовательно, их всасыванию

в кишечнике и системной биодоступности3.

3.Наличие сопутствующих заболеваний (см. также гл. 5). Так, концентрации азиромицина в плазме крови вне и во время пневмонии отличаются (рис. 7.5).

Рис. 7.5. Фармакокинетика кларитромицина в плазе крови при одно( кратном введении 500 мг per os натощак вне (а) и во время (б) пневмонии4

4.Активным действующим веществом является не само ЛВ, а его метаболит. Это положение иллюстрирует рис. 7.6, на кото! ром приведена зависимость концентрации активного метабо! лита трандолаприла, трандолаприлата, в зависимости от дозы трандолаприла. Следует заметить, что повышение дозы тран! долаприла приводит не только к нелинейному увеличению концентрации трандолаприната в плазме крови, но и к измене! нию вида фармакокинетической кривой для этого вещества.

Рис. 7.6. Зависимость концентрации трандолаприлата в плазме крови по( сле перорального приема трандолаприла в дозе 0,5 (а), 1 (б), 2 (в) и 4 (г) мг5

— 266 —

G_7.qxd 04.08.2005 12:03 Page 267

Глава 7. Принципы фармакокинетической оптимизации лекарственной терапии

Итак

1.Системная биодоступность ЛВ при дозозависимой абсорб! ции определяется тремя факторами: растворимостью ле! карственной формы в ЖКТ; насыщаемостью механизмов, участвующих в переносе лекарственного вещества через мембраны кишечной стенки; насыщаемостью печеночного метаболизма при первом прохождении через печень.

2.Для ряда ЛВ характерна нелинейная зависимость их кон! центрации в плазме крови от введенной дозы. К основным причинам этого феномена относятся: повышение биодос! тупности ЛВ при увеличении его дозировки; уменьшение абсорбции плохорастворимых ЛВ с увеличением их дозы при приеме внутрь; случаи, когда фармакологически ак! тивным началом является метаболит ЛВ.

Фармакокинетическая оптимизация при повторном назначении лекарственных средств

Определение Для корректной фармакокинетической оптимизации лече! индивидуальных ния при первом приеме лекарственного препарата проводят фармакокинетических определение индивидуальных фармакокинетических параме! параметров тров. Если лекарственный препарат применяется длительно,

— 267 —

G_7.qxd 04.08.2005 12:03 Page 268

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА

t

Рис. 7.7. Схема повторного назначения лекарственного препарата

1, 2 — номер введения

Следует заметить, что увеличение числа введений ЛВ позволяет более плавно изменять его концентрацию в камере и увеличить суммарное время действия препарата (рис. 7.8). Как правило, постепенное изменение концентрации лекарственного вещест! ва в камере позволяет уменьшить вероятность возникновения осложнений и приводит к более быстрому достижению терапев! тического эффекта. Однако, как правило, увеличение числа введений ЛВ сопровождается снижением комплаенса.

Следует заметить, что стремление поддерживать концентра! цию лекарственного вещества на постоянном уровне в преде! лах терапевтического диапазона основано на результатах опы! тов in vitro. В клеточной культуре антибиотики тормозят рост микроорганизмов и не препятствуют росту культуры в узком диапазоне концентраций. Уменьшение концентрации ниже определенного уровня приводит к росту микроорганизмов, увеличение концентрации — к гибели клеточной культуры.

— 268 —

G_7.qxd 04.08.2005 12:03 Page 269

Глава 7. Принципы фармакокинетической оптимизации лекарственной терапии

При этом в узком диапазоне доз увеличение концентрации ан! тибиотиков приводит к более эффективному торможению рос! та микроорганизмов.

двухкратное введение четырехкратное введение

In C

минимальная токсическая доза

минимальная терапевтическая доза

то за время между приемами лекарственного препарата его концентрация в крови уменьшится в m раз. В табл. 7.2 приве! дены степени двойки, что облегчает расчет по формуле (7.1).

— 269 —

G_7.qxd 04.08.2005 12:03 Page 270

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА

Таблица 7.2. Окончание

Итак

1.Фармакокинетическая оптимизация при повторном назна! чении лекарственных средств включает правильный подбор первой дозы ЛВ и интервалов между введениями.

2.Первая доза подбирается с тем расчетом, чтобы концент! рация ЛВ не превысила минимальную токсическую и в то же время оказалась выше минимальной терапевтиче! ской.

3.При правильно выбранном интервале между двумя приема! ми ЛВ его концентрация в крови не снижается меньше ми! нимальной терапевтической.

Индукция и ингибирование ферментов при длительном назначении лекарственных средств

При длительном назначении лекарственной терапии мо! жет наблюдаться изменение скорости их метаболизма фер! ментами печени из!за их индукции/ингибирования как са! мим препаратом, так и другими лекарственными средства! ми (см. гл. 3).

Данное положение иллюстрирует рис. 7.9. При назначении фе! нобарбитала одновременно с дикумарином приводило к умень! шению его максимальной концентрации в плазме крови и соот! ветственно — к снижению эффективности терапии. Причем этот эффект сохранялся и некоторое время после отмены фено! барбитала.

Поэтому при длительной терапии, а также при назначении одновременно с основным лекарственным средством ингиби! торов/активаторов биотрансформации препаратов необходим терапевтический лекарственный мониторинг.

— 270 —