Farmakologia_Izvestnova / FARMA / Булоусов,_Гуревич-Клиническая_фармакокинетика

G_2.qxd 12.05.05 16:47 Page 91

Глава 2. Распределение лекарственных веществ в организме

К р а т к и е и т о г и гл а в ы

Распределение лекарственных веществ обуславливает их по ступление в эфферентные органы и ткани и в конечном ито ге — развитие терапевтического эффекта. На характер рас пределения оказывают влияние: химическая природа лекар ственного вещества, транспортные системы крови, гистогема тические барьеры и другие факторы. Наличие транспортных систем крови обуславливает конкуренцию различных ЛВ за связывание с ними, что может привести к развитию лекарст венных взаимодействий и повысить вероятность развития по бочных эффектов терапии.

Гематотканевые барьеры ограничивают поступление цирку лирующих молекул в ткани и, соответственно, развитие био логических эффектов ЛВ в этих тканях.

Характер распределения ЛВ и взаимодействия с эффектора ми обуславливает сложную зависимость между концентраци ей препарата в плазме крови и терапевтическим эффектом. Лишь в простейшем случае эта связь линейна. Во всех осталь ных случаях повышение концентрации лекарственного пре парата приводит к нелинейному изменению величины ответа, а иногда — к его извращению. Это следует учитывать при уве личении дозировки лекарственного препарата с целью повы шения эффективности терапии.

Литература

1.Eichler H.G., Muller M. Clin. Pharmacokinet. 1998; 34 (2): 95—9.

2.Rowland M., Tozer T.N. Clinical. pharmacokinetics. Baltimore, Philadelphia, Hong Kong and so on, 1995.

3.Сергеев П.В. (ред.). Биохимическая фармакология. М., 1982.

4.Сергеев П.В., Галенко Ярошевский П.А., Шимановский Н.Л. Очерки биохи мической фармакологии. М., 1996.

5.Маршалл В. Дж. Клиническая биохимия. М., 1999.

6.Veldhuis J.D., Johnson M.L., Faunt, LM et al. J Clin Invest 1993; 91: 629—41.

7.Barnard R., Wolff R. J. Theor. Biol. 1998; 190: 333—39.

8.Guyton A.C. Textbook of medical physiology. Philadelphia, 1986.

9.Brodie B.B., Kurz H., Schanker L.S. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1960; 130: 20—5.

10.Friedrich S., Saville B., Cheng Y.L. J. Pharmacol. Ther. 1997; 13 (5): 445—59.

11.Davson H., Zlokovic B., Rakic L., Segal M.B. An Introduction to the Blood Brain Barrier. Boca Raton, 1993.

12.Peterson D.R. Encyclopedia of Life Science. www.els.net

13.Яковлев В.П., Яковлев С.В., Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. (ред.) Антими кробная химиотерапия. М., 2002.

14.Lee G., Dallas S., Hog M., Bendayan R. Pharmacol. Rev. 2001; 53 (4): 569—96.

15.Loscher W., Potschka H. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002; 301 (1): 7—14.

16.Taylor E.M. Clin. Pharmacokine.t 2002; 41(2): 81—92.

17.Gandhi V., Plunkett. Clin. Pharmacokinet. 2002; 41(2): 93—103.

18.Силуянова С.Н., Андриянова Л.Е., Лесничук С.А. Вопр. биол. мед. фарма цевт. химии. 2002; (3): 50—6.

G_3.qxd 10.08.2005 12:14 Page 92

Глава 3. Метаболизм и экскреция лекарственных веществ

3.1. Биотрансформация

лекарственных веществ

Лекарственные вещества, поступающие в системный крово ток, подвергаются метаболизму (биотрансформации), или же изменению химических свойств действующих веществ под влиянием ферментов организма. Данные процессы имеют су щественное значение для изменения концентрации активных компонентов препаратов в органах и тканях организма, а так же для лекарственного взаимодействия (см. гл. 5). Соответст венно, эффективность и безопасность терапии во многих слу чаях определяется процессами биотрансформации. Их изуче ние началось в 1940—50 гг. С тех пор множество исследований посвящено изучению влияния метаболизма на фармакокине тику лекарственных средств.

Под биотрансформацией, или метаболизмом, понимают комплекс физико химических и биохимических превраще ний лекарственных веществ, протекающий в организме.

Суть процессов В процессе этого образуются полярные водорастворимые ве биотрансформации щества (метаболиты), легче выводящиеся из организма. На ЛВ пример, попадая в организм, толуол окисляется ферментами эндоплазматического ретикулума до бензилового спирта, кото рый в цитоплазме окисляется до бензойной кислоты. Послед няя, в свою очередь, соединяется с глицином. Образующийся бензоилглицин (гиппуровая кислота) хорошо растворима в во де и поэтому легко выводится с мочой. В большинстве случаев метаболиты лекарственных средств менее биологически актив ны и менее токсичны, чем исходные соединения. Однако био трансформация некоторых веществ приводит к образованию метаболитов, более активных по сравнению с введенными в ор ганизм веществами (табл. 3.1). В других случаях возможно образование токсичных метаболитов. Так, из полицикличес

ких углеводородов образуются канцерогенные соединения.

— 92 —

G_3.qxd 10.08.2005 12:14 Page 93

Глава 3. Метаболизм и экскреция лекарственных веществ

Таблица 3.1. Примеры биотрансформации лекарственных веществ в активные метаболиты

— 93 —

G_3.qxd 10.08.2005 12:14 Page 94

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА

•восстановления;

•гидролиза;

•синтеза и др.

Индукция и ингибирование ферментов метаболизма

Оказалось, что многие ксенобиотики могут активно менять активность ферментов (индуцировать, или увеличивать, и ин гибировать, или замедлять) не только для самих себя, но и для других лекарственных веществ (табл. 3.2, 3.3). В этом случае скорость метаболизма соответствующих лекарственных ве ществ изменяется (рис. 3.1). Сочетанная терапия подобными лекарственными препаратами требует особой осторожности и, возможно, ТЛМ.

Рис. 3.1. Изменение скорости метаболизма лекарственных веществ при увеличении концентрации индуктора (а) или ингибитора (б) ферментов метаболизма

Таблица 3.2. Некоторые индукторы и ингибиторы ферментов

— 94 —

G_3.qxd 10.08.2005 12:14 Page 95

Глава 3. Метаболизм и экскреция лекарственных веществ

Таблица 3.3. Лекарственные вещества, биотрансформация которых усиливается под влиянием некоторых индукторов ферментов

— 95 —

G_3.qxd 10.08.2005 12:14 Page 96

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА

Исключение составляют лекарственные вещества, всасываю щиеся в ротовой полости (нитроглицерин, валидол, глицерин и др.), нижней трети прямой кишки. При прохождении ле карственных средств через печень большинство из них подвер гается биотрансформации, что называют эффектом первого прохождения4, или пресистемным метаболизмом ЛВ (рис. 3.2). В результате первого прохождения через печень часть лекар ственных веществ инактивируется, а часть, наоборот, стано вится активной, что приводит к изменению системной биодос тупности лекарств.

ПРИМЕР 1. При пероральном введении инсулина он разрушается фер! ментами ЖКТ. Если инсулин защитить от деградации ферментами ЖКТ, например, при помощи липосом, то он поступит в кровь в тонком кишечнике. Эта кровь оттекает в v.portae. В печени инсулин полно! стью подвергается инактивации под влиянием инсулиназы. В резуль! тате системная биодоступность инсулина при его пероральном вве! дении становится близка к нулю. Поэтому обычно препарат вводят подкожно.

ПРИМЕР 2. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), кроме лизиноприла и каптоприла, поступают в организм в неактивном виде. При их первичном прохождении через печень наблюдается акти! вация препаратов. Так, под влиянием ферментов печени из эналапри! ла образуется эналаприлат, который действительно обладает свойст! вами ингибитора АПФ. Без прохождения через печень ингибиторы АПФ остаются неактивными, поэтому их вводят только перорально. При заболеваниях печени, например, при алкогольном гепатозе, нару! шается активация ингибиторов АПФ и лечение ими становится неэф! фективным. В клинике остается возможным применение только лизи! ноприла и каптоприла, которые не активируются печенью.

Итак

1.При пероральном применении ЛВ поступают сначала в пор тальную систему и лишь затем в системный кровоток.

2."Эффект первого прохождения" через печень играет опре деляющую роль в действии ряда ЛВ, влияя на их биодос тупность.

— 96 —

G_3.qxd 10.08.2005 12:14 Page 97

Глава 3. Метаболизм и экскреция лекарственных веществ

3.1 Резюме

Биотрансформация — это совокупность физико химических процессов, протекающих в организме и приводящих к образо ванию веществ (метаболитов), которые легче выводятся из ор ганизма.

В результате биотрансформации лекарственных веществ мо гут образовываться как неактивные, так и активные метабо литы, в т.ч. токсичные или канцерогенные.

Рассмотрим процессы биотрансформации лекарств подробнее.

3.2. Печеночная биотрансформация

Факторы, Лекарственные вещества разделяют на две группы — с высо

определяющие ким и с низким печеночным клиренсом (см. “Суммарная печеночный эффективность систем экскреции лекарственных веществ

клиренс ЛВ клиренс”, с. 118). Для лекарственных веществ первой группы характерна высокая степень экстракции гепатоцитами из кро

ви. Способность печени метаболизировать эти препараты зави сит от скорости кровотока. Печеночный клиренс лекарственных веществ второй группы зависит не от скорости кровотока, а от емкости ферментативных систем печени, метаболизирующих данные препараты. Последние могут обладать высокой (дифе нин, хинидин, толбутамид) или низкой степенью связывания с белками (теофиллин, парацетамол). Метаболизм веществ с низ ким печеночным клиренсом и высокой способностью к связыва нию с белками зависит прежде всего от степени их связывания с белками крови, а не от скорости кровотока в печени (табл. 3.4).

Таблица 3.4. Фармакокинетическая классификация лекарственных веществ, преимущественно метаболизируемых в печени

— 97 —

G_3.qxd 10.08.2005 12:14 Page 98

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА

Таблица 3.4. Окончание

Лекарственные вещества с высокой степенью пресистемного метаболизма

— 98 —

G_3.qxd 10.08.2005 12:14 Page 99

Глава 3. Метаболизм и экскреция лекарственных веществ

Морфологические и биохимические основы печеночной

биотрансформации

Развитие электронной микроскопии позволило исследовате лям в 1945 г. обнаружить в эндоплазме печеночных клеток ва куолярную систему, которая имеет вид ограниченных мемб ранных структур. В 1953 г. Портер назвал эту структуру клет ки эндоплазматической сетью, или ретикулумом5. Это назва ние осталось доминирующим в современной литературе, хотя существует множество синонимов. Эндоплазматическая сеть тесно связана с выпячиванием клеточной оболочки в цито плазму. Эргастоплазма сообщается с аппаратами Гольджи, ок ружает митохондрии. Из этого следует, что эндоплазматичес кая сеть представляет собой общую внутриклеточную систе му, объединяющую все клеточные органеллы в единое целое, являясь динамическим скелетом клетки.

Установлено, что большинство ксенобиотиков метаболизи руется паренхиматозными клетками печени. Большая часть ферментов, участвующих в биотрансформации лекарствен ных веществ, локализована в гладком и шероховатом эндо плазматическом ретикулумах, однако есть ферменты, лока лизованные в цитоплазме клетки, в цитоплазматической или ядерной мембране, лизосомах и т.д.6

Итак

Печень — основной орган, в котором происходит метаболизм ЛВ. Внутриклеточная локализация ферментов метаболизма отличается большим разнообразием, но основная нагрузка ло жится на ферменты, локализованные в гладком и шерохова том эндоплазматическом ретикулумах гепатоцитов, т.н. мик росомальные ферменты метаболизма ЛВ.

Прохождение лекарственных веществ через печень

Транспортные Для того чтобы ксенобиотики были химически модифициро системы переноса ваны под влиянием ферментов печени, необходим их транс ЛВ в гепатоциты порт из крови в гепатоциты и выделение метаболитов из кле ток преимущественно в желчь (рис. 3.3). Захват (up take)

лекарственных веществ из крови гепатоцитами — дозозависи мый процесс, обычно протекающий с участием белков перено счиков7, 8. Описано не менее четырех независимых транспорт ных систем гепатоцитов: для органических катионов и анио нов, желчных кислот и нейтральных соединений9. В норме у взрослых емкость транспортных систем как минимум в десять раз превышает любые разумные концентрации лекарствен ных веществ, поэтому данный транспорт не является насыща емым (см. рис. 1.19)10. Кроме того, скорость транспорта боль шинства лекарственных веществ превосходит скорость их ме таболизма, т.е. процесс транспорта лекарств в гепатоциты не лимитирует их метаболизм11.

— 99 —

G_3.qxd 10.08.2005 12:14 Page 100

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА

кровь

ксенобиотик

желчь

метаболит

Рис. 3.3. Схема транспорта ксенобиотиков в гепатоциты и выделения их из клеток

— 100 —