Farmakologia_Izvestnova / FARMA / Булоусов,_Гуревич-Клиническая_фармакокинетика
.pdf
G_1.qxd 05.07.2005 12:52 Page 21
Глава 1. Поступление лекарственных веществ в организм
не, так называемом терапевтическом коридоре (от минимальной терапевтической до минимальной токсической концентрации). Это требование является необходимым для оптимизации фарма котерапии (см. гл. 7), т.е. для повышения ее эффективности и снижения вероятности развития побочных эффектов. Необходи мо отметить, что концентрация лекарственного вещества в тест ткани в конечном итоге определяется следующими факторами:
•способом введения;
•режимом дозирования;
•химической природой препарата;
•особенностями пациента;
•лекарственными и другими взаимодействиями.
Рассмотрим первый из указанных факторов подробнее.
Все пути введения лекарственных веществ в организм можно разделить на две большие группы (см. рис. 1.2): энтеральное (через желудочно кишечный тракт), парентеральное (минуя желудочно кишечный тракт). Каждый из путей введения имеет свои особенности, которые рассматриваются ниже.
Инъекционное |
При инъекционном внутривенном (в/в) введении лекарст |
|
внутривенное |
венные вещества поступают непосредственно в кровоток, при |
|
введение |
этом практически сразу же достигается максимальная кон |
|
центрация ЛВ в крови и развивается максимальный эффект, |
||
лекарственного |
||
поэтому опасно одномоментно в/в вводить сильнодействую |
||
вещества |
||
щие препараты. При одномоментном (струйном, болюсном) |
||
|
||
|
в/в введении лекарственного вещества сразу же наблюдается |
|
|
снижение его концентрации в крови (рис. 1.6а), что соответст |
|
|
вует процессам элиминации и метаболизма. |
|
|
При капельном инфузионном введении происходит постепен |
|
|
ное смешивание ЛВ с кровью. Соответственно, терапевтический |
|
|
эффект развивается медленнее, чем при быстром внутривенном |
|
|
введении. Поэтому вероятность развития побочных эффектов, |
|
|
связанных с передозировкой препарата, меньше. Кроме того, все |
|
|
гда можно прекратить лечение при непереносимости терапии. |
|
a) |
|
|
|
б) |
С |
С0 |
= Cmax |
|
С |
2 |
|
|
|
|||
|
|
|
|
Cmax |
|
|
|
|
|
1 |
|
|
|
3 |
|
С0 |
3 |
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
t max |
|
t |
t max |
t |
Рис. 1.6. Схема изменения концентрации гипотетического лекарствен; ного вещества в плазме крови после его внутривенного введения: (а) одномоментное введение, (б) капельное введение
1 — накопление лекарственного вещества
2 — стационарная (постоянная) концентрация
3 — снижение концентрации
— 21 —
G_1.qxd 05.07.2005 12:52 Page 22
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА
Среднее время полной рециркуляции крови в конечностях примерно равно 13 сек, и достаточно 4—5 таких циклов для установления концентрации ЛВ в плазме крови на постоян ном уровне. Поэтому уже примерно через 1—2 мин после нача ла в/в капельного введения концентрация ЛВ в крови стано вится стабильной. После прекращения инфузии наблюдается снижение концентрации, характеризующее процессы элими нации и метаболизма (рис. 1.6б).
При в/в введении ЛВ проще всего контролировать их кон центрацию в плазме крови. Если пренебречь процессами рас пределения ЛВ в организме, то, разделив дозу введенного ле карственного вещества на 5 л (средний объем крови), можно рассчитать его максимальную концентрацию:
Cmax ≤ |
m , |
(1.1) |
|
5л |
|
где m — доза лекарственного вещества.
Если рассчитанная по формуле (1.1) максимальная концент рация ЛВ оказалась больше максимальной терапевтической или минимальной токсической, то дозу следует снизить*.
Таким образом, преимущество в/в введения заключается в возможности быстрого достижения максимальной концент рации ЛВ (а значит, и быстрого развития терапевтического эффекта). Кроме того, в/в можно вводить препараты, разру шающиеся в ЖКТ, мышцах и т.д. (см. ниже). Между тем этот путь введения лекарственных веществ имеет ряд недо статков: он болезнен, требует обязательного участия квали фицированного медицинского персонала; может привести к заражению пациента гепатитом, ВИЧ и другими инфекция ми, к развитию осложнений, связанных с проведением самой инъекции, например, тромбозу (табл. 1.3).
Таблица 1.3. Преимущества и недостатки внутривенного введения лекарственных препаратов
Преимущества |
Недостатки |
|
|
|
|
Быстрое достижение терапевтического эффекта |
Болезненность |
|
|
|
|
Возможность рассчитать максимальную концентрацию |
Необходимость участия |
|
лекарственного вещества в плазме крови |
квалифицированного |
|
|
медицинского персонала |
|
|
|
|
Возможность инъекций |
Существует вероятность |
|
препаратов, разрушающихся |
инфицирования пациента |
|
при других путях введения |
|
|
Возможно развитие |
||
|
||
|
осложнений инъекций, |
|
|
например, тромбоза, |
|
|
эмболии |
|
|
|
* Однако, как будет показано в гл. 2, формула (1.1) дает ошибочный результат для большинства лекарственных препаратов, что связано с процессами их рас пределения.
— 22 —
G_1.qxd 05.07.2005 12:52 Page 23
Глава 1. Поступление лекарственных веществ в организм
Образование тромба в месте введения — наиболее частое ос ложнение в/в инфузии. Оно определяется:
•взаимодействием между компонентами гемостаза и сосудис той стенки;
•способом введения: одномоментно, капельно;
•правильностью проведения процедуры;
•химической структурой лекарственного вещества;
•степенью очистки препарата. Так, в зарубежной практике эритромицин широко используется для в/в введения, при этом побочные эффекты не описаны, тогда как применение отечественного препарата сопряжено с высоким риском тромбообразования10.
Инъекционное |
При внутримышечном (в/м) введении лекарственное вещество |
внутримышечное вве& |
вначале поступает в мышцу и накапливается в ней, а потом вса |
дение лекарственного |
сывается в кровь. В этом случае мышца выступает в качестве "де |
вещества |
по" для ЛВ, а в плазме крови его концентрация вначале нараста |
|
ет, что соответствует процессу всасывания, а затем убывает, что |
|
определяется процессами метаболизма и выведения (рис. 1.7). |
|
Характерно, что, в отличие от в/в капельного введения, при в/м |
|
введении концентрация лекарственного препарата в плазме кро |
|
ви не находится на постоянном уровне (см. рис. 1.6б). |
C |
|
|
Cmax |
|
|
|
|
2 |
|
1 |
|
C0 |
t max |
t |
Рис. 1.7. Схема изменения концентрации гипотетического лекарст; венного вещества в плазме крови при внутримышечном введении
1 — увеличение
2 — снижение его концентрации в плазме крови
После в/м введения ЛВ быстро всасывается и поступает в си стемный кровоток. Если оно проникает из мышцы в кровь преимущественно за счет процессов диффузии, то скорость по ступления равна:
dCкровь = k1Cмышца, |
(1.2) |
dt |
|
где Cкровь и Cмышца — концентрации ЛВ в крови и мышце в мес те введения; k1 — коэффициент пропорциональности, кото рый называют константой скорости поступления ЛВ в орга низм, или константой всасывания.
— 23 —
G_1.qxd 05.07.2005 12:52 Page 24
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА
Скорость поступления в первую очередь определяется степе нью развитости капилляров в мышце: она максимальна в пле че и минимальна в ягодице (рис. 1.8а). В среднем уже через 10—30 мин после в/м введения концентрация ЛВ в плазме крови достигает максимального значения11. Однако при в/м введении существует вероятность повреждения нервов, сосу дов; она наибольшая в бедре и наименьшая в ягодице (рис. 1.8б). Кроме того, после инъекций в мышцах может раз виваться болезненность, абсцессы. Поэтому чаще всего в/м инъекции делаются в ягодичную область. Чтобы свести к ми нимуму побочные реакции, связанные с в/м инъекцией, объ ем вводимого препарата обычно не должен превышать 10 мл.
Некоторые ЛВ (гепарин, аминофиллин, сердечные гликозиды и др.) разрушаются ферментами, находящимися в мышце, или приводят к развитию гематомы, поэтому их не рекомендуется вводить внутримышечно. Преимущества и недостатки в/м вве дения лекарственных препаратов суммированы в табл. 1.4.
а) |
б) |
Бедро |
Плечо |
Плечо |
Бедро |
Ягодица |
Ягодица |
Рис. 1.8. Мышечные области по безопасности (а) и скорости поступления лекарственного вещества в кровь (б) при внутримы; шечном введении
Таблица 1.4. Преимущества и недостатки внутримышечного введения лекарственных препаратов
Преимущества |
Недостатки |
|
|
Быстрое достижение максимальной концентрации |
Болезненность |
в плазме крови и быстрое развитие терапевтического |
|
эффекта |
|
|
|
Возможность введения препаратов, |
Возможность повреждения сосудов |
разрушающихся при других путях введения |
или нервов |
|
Зависимость скорости всасывания |
|
от капиллярного кровотока |
|
|
|
Необходимость участия |
|
медицинского персонала |
|
|
Следует иметь в виду, что даже при интенсивном кровотоке в/м введение позволяет только части ЛВ всасываться в системный кровоток. Степень всасывания можно рассчитать по формуле:
— 24 —
G_1.qxd 05.07.2005 12:52 Page 25
Глава 1. Поступление лекарственных веществ в организм
w = m кровь × 100%, |
(1.3) |
m введ |
|
где mкровь — масса ЛВ, поступившего в кровь, mввед — введен ная масса ЛВ (доза).
Таким образом, степень всасывания характеризует часть ЛВ, которая попала из места введения в кровь. Чем больше всасы вание, тем бoльшая часть лекарственного вещества поступает в системный кровоток. При 100% степени всасывания все вве денное ЛВ поступает в кровь. Наоборот, при снижении всасы вания наблюдается уменьшение поступления ЛВ в кровоток. При всасывании, равном 0%, ЛВ не поступают из мышцы в кровь и не обладают системным действием.
Степень Формула (1.3) отражает только процессы поступления ЛВ из биодоступности места введения в организм, а не развитие терапевтического эффекта. Считается, что более адекватно терапевтические эф фекты одного и того же препарата при разных путях введения могут сравниваться за счет определения отношения площадей под фармакокинетическими кривыми. Это отношение называ
ется степенью биодоступности:
v = |
AUC в/м |
× 100% , |
(1.4) |
|
AUC в/в |
|
|
где AUCв/м — площадь под фармакокинетической кривой при внутримышечном введении, AUCв/в — то же при внутривен ном введении.
Таким образом, биодоступность характеризует не только часть препарата, поступившего в системный кровоток при внутримы шечном введении по сравнению с внутривенным, но и продолжи тельность его выведения из организма. Поэтому наиболее просто термин биодоступность можно определить как эффективность поступления лекарственного вещества в кровоток при любых пу тях и способах введения по сравнению с внутривенным, т.е. поня тия "биодоступность" и "всасывание" отличаются. Для одного и того же ЛВ степени биодоступности и всасывания могут быть раз ными. Так, внутримышечное введение лидокаина обуславливает его всасывание на уровне 80% и биодоступность — 20%.
С практической точки зрения для определения биодоступно сти достаточно сравнить площади под фармакокинетически ми кривыми при различных путях их введения. Степень уменьшения площади под кривой будет характеризовать био доступность, и это положение выражено на рис. 1.9.
Биодоступность ЛВ при инъекционном введении определя ется:
•местом введения;
•скоростью локального кровотока у данного пациента;
•активностью ферментов, метаболизирующих ЛВ;
•химической структурой исходного соединения.
Различают следующие виды биодоступности:
•абсолютная биодоступность — часть дозы ЛВ (в %), кото рая достигла системного кровотока после внесосудистого введения, равна отношению AUC после введения исследуе
— 25 —
G_1.qxd 05.07.2005 12:52 Page 26
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА
мым методом (внутрь, внутримышечно и др.) к AUC после внутривенного введения;
•относительная биодоступность, которую определяют с целью сравнения биодоступности двух лекарственных форм;
•общая биодоступность — часть принятой внутрь дозы пре парата, которая достигла системного кровотока в неизме ненном состоянии и в виде метаболитов, образовавшихся в процессе всасывания в результате так называемого пресис темного метаболизма.
C 
a)
Cmax
AUCв/м
V = |
C0 |
tmax |
t |
|
C |
C0 |
= Cmax |
||
|
× 100%
б)
AUCв/в
tmax t
Рис. 1.9. Определение биодоступности: (а) внутримышечное, (б) внутривенное введение одного и того же гипотетического препарата
Инъекционное |
При инъекционном подкожном (п/к) введении подкожно |
|
жировая клетчатка выступает в качестве "депо" для лекарст |
||
подкожное введение |
||
венного препарата. Скорость поступления лекарственных ве |
||
|
||
|
ществ и их биодоступность обычно уменьшаются по сравне |
|
|
нию с в/м введением. Это обеспечивает более медленное раз |
|
|
витие терапевтического эффекта, сохраняющегося в течение |
|
|
более длительного времени11. Так, инсулин при инсулин за |
|
|
висимой форме сахарного диабета вводят п/к для постепенно |
|
|
го, медленного и достаточно равномерного поступления пре |
|
|
парата. При этом энтеральное введение данного препарата не |
|
|
возможно из за того, что в желудочно кишечном тракте инсу |
|
|
лин практически на 100% разрушается. Преимущества и не |
|
|
достатки п/к пути введения суммированы в табл. 1.5. |
— 26 —
G_1.qxd 05.07.2005 12:52 Page 27
Глава 1. Поступление лекарственных веществ в организм
Таблица 1.5. Преимущества и недостатки подкожного пути введения лекарственных препаратов
Преимущества |
Недостатки |
|
|
Медленное всасывание |
Болезненность |
|
|
Достижение концентрации препарата в плазме |
Зависимость скорости всасывания от местного |
крови, близкой к стационарной, |
кровотока |
что обеспечивает стабильный |
|
терапевтический эффект |
|
|
|
Возможность введения препаратов, |
Неэффективность при серьезных нарушениях |
разрушающихся при других путях введения |
местного кровообращения, например, при шоке |
|
|
|
Возможность развития воспаления, |
|
гематомы в месте введения |
|
Необходимость участия медицинского |
|
персонала |
|
|
При п/к введении лекарственных препаратов точно так же, как и при в/м, возможно их разрушение в месте введения, где может наблюдаться болезненность, развитие абсцесса. Анало гично описанному выше, часть лекарственного препарата, по ступившего из места введения в системный кровоток, харак теризует степень биодоступности.
Итак
1.Различают инъекционное внутривенное, внутримышечное и подкожное введение лекарственных препаратов.
2.В/в введение позволяет максимально быстро достигнуть не обходимой концентрации ЛВ в плазме крови. При в/в вве дении биодоступность ЛВ составляет 100%.
3.При в/м введении можно вводить ЛВ, разрушающиеся при других путях введения. Объем в/м инъекции обычно огра ничивается 10 мл.
4.Подкожное введение ЛВ способствует их постепенному по ступлению в кровь. П/к введение неэффективно при суще ственных нарушениях местного кровотока.
5.При в/м и п/к введении только часть ЛВ поступает в сис темный кровоток.
Чрезкожное* введение12
Кожа (рис. 1.10) является естественным барьером, она за щищает тело от неблагоприятного воздействия внешней сре ды13. Защита обеспечивается путем создания многослойного труднопреодолимого барьера, который удерживает чужерод ные вещества и организмы от их проникновения во внутрен нюю среду. Кожа является также первичным сенсорным ор ганом, участвует в процессах термогенеза. На коже широко представлены биоценозы симбиотических микроорганизмов, которые препятствуют размножению патогенных микробов.
* В русскоязычной литературе также используется термин "трансдермальное".
— 27 —
G_1.qxd 05.07.2005 12:52 Page 28
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА
Эпидермис
Тельце
Мейсснера
Дерма
Дерма
Сальная железа
Волосяной
стержень
Тельце Пачини
Подкожный жир
{
{
{
{
Роговой слой 
Блестящий слой 
Зернистый слой Шиповатый слой Базальный слой
Базальная
мембрана
Рис 1.10. Схема строения кожи
Raviolli — тип
Резервуар |
Герметичный |
|
металлопластиковый |
||
с лекарством |
||
ламинат |
||
|
||
|
Полимерная мембрана |
|
|
с контролируемым |
|
|
высвобождением |
|
|
Адгезивный слой |
Матриксный тип
Герметичная подкладка
Адгезивный 
матриксный резервуар,
содержащий препарат
Рис. 1.11. Трансдермальные терапевтические системы
Препараты В быту широко используются вещества, наносимые на кожу, местного относящиеся к косметическим средствам. Традиционно в фар
применения макологии накожно наносятся препараты местного примене ния (ранозаживляющие, противовоспалительные и т.д.). Это
связано с практически полным отсутствием поступления ЛВ в кровоток, а следовательно, с уменьшением проявления сис
— 28 —
G_1.qxd 05.07.2005 12:52 Page 29
Глава 1. Поступление лекарственных веществ в организм
Трансдермальные
терапевтические
системы
темных (в первую очередь побочных) эффектов14. Это особенно важно для препаратов с широким спектром побочных эффек тов, узким терапевтическим диапазоном, например, для гор монов и их синтетических аналогов, антибактериальных пре паратов, коагулянтов. Так, при местном применении эритро мицина его биодоступность не превышает 3—5%, что позволя ет эффективно использовать его, например, для лечения угре вой сыпи без риска развития дисбактериоза кишечника.
Однако в последние годы наблюдается возрастающий инте рес к разработке лекарственных средств, которые при накож ном применении оказывали бы системное действие15. Так как число молекул, которые могли бы проникать через кожу, ог раниченно (фактически это некоторые липофильные и низко молекулярные неорганические соединения)16, то интенсивно разрабатываются специальные системы доставки лекарствен ных веществ — так называемые трансдермальные терапевти ческие системы. Не вдаваясь в подробности устройства транс мембранных систем, отметим, что все они содержат следую щие принципиальные компоненты (рис. 1.11):
•основная мембрана, которая защищает препарат от неблаго приятного действия окружающей среды и препятствует его поступлению в окружающую среду;
•резервуар для хранения, растворения и высвобождения препарата;
•мембрана, прилегающая к коже и обеспечивающая равно мерное поступление препарата;
•клей, обеспечивающий крепление трансдермальной тера певтической системы;
•защитная оболочка для хранения.
За счет использования трансдермальных терапевтических сис тем в организм человека удается вводить ЛВ, разрушающиеся при их пероральном применении. Инъекционное же их введение бо лезненно и требует участия медицинского персонала17. Между тем трансдермальная терапевтическая система может быть использо вана пациентом самостоятельно. Специальная конструкция мемб раны, прилегающей к коже, обеспечивает длительное и равномер ное поступление лекарственного препарата в кровь, сохранение его концентрации на постоянном уровне (рис. 1.12) в течение длитель ного времени (до 7 дней). Это особенно важно в тех случаях, когда необходима длительная поддерживающая терапия.
Однако трансдермальные терапевтические системы имеют ряд недостатков. При их использовании может возникнуть раздражение, сенсибилизация кожи.
Развитие контактного дерматита и контактной сенсибилиза ции — наиболее частые осложнения, возникающие при чрез кожном применении лекарственных веществ. При их появле нии необходимо немедленно рассмотреть вопрос об отмене те рапии или изменении пути введения препарата. При необхо димости продолжения чрезкожного введения лекарственных веществ или выраженном контактном дерматите рекоменду ется использовать местные кортикостероиды18.
Технология производства трансдермальных терапевтических систем предполагает, что лишь небольшая часть препарата по ступает в кровь, а это удорожает лечение. Преимущества и не достатки трансдермальных систем суммированы в табл. 1.6.
— 29 —
G_1.qxd 05.07.2005 12:52 Page 30
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА
С |
2 |
|
Сmax
3
1
С0 tmax t
Рис. 1.12. Схема изменения концентрации гипотетического лекарст; венного вещества в плазме крови при чрезкожном введении
1 — увеличение
2 — стационарная концентрация
3 — снижение его концентрации в плазме крови
Таблица 1.6. Преимущества и недостатки трансдермальных систем доставки лекарственных веществ
Преимущества |
Недостатки |
|
|
Удобство для пациента |
Повышение стоимости терапии |
|
|
Нет необходимости участия медицинского персонала |
Возможность развития |
|
контактного дерматита |
|
|
Обеспечение постоянной концентрации препарата |
Ограниченный спектр препаратов |
в плазме крови |
|
|
|
Снижение частоты применения лекарственной формы |
Увеличение времени развития |
|
терапевтического эффекта по |
|
сравнению с внутривенным |
|
введением |
|
|
Возможность быстрой отмены/прекращения поступления |
|
препарата при развитии нежелательных реакций |
|
Возможность использования в случае разрушения |
|
действующего вещества при других путях введения |
|
|
|
Используя трансдермальные терапевтические системы, сле дует помнить, что они:
•наносятся только на чистую кожу, не имеющую порезов, ссадин, ранок, следов укусов насекомых, невусов и т.д.;
•крепятся вдали от наружных половых органов, молочных желез;
•каждый раз наносятся на новое место (необходимо чередова ние мест нанесения);
•надежно крепятся к коже, обеспечивая плотный контакт с ней. Например, трансдермальные терапетические системы не следует крепить вблизи мест сгибов.
Внастоящее время разработаны трансдермальные транспорт ные системы для гормонозаместительной терапии19, лечения никотиновой зависимости, сердечно сосудистых заболеваний,
— 30 —