Farmakologia_Izvestnova / FARMA / Булоусов,_Гуревич-Клиническая_фармакокинетика

G_5.qxd 05.07.2005 12:53 Page 201

Глава 5. Лекарственные взаимодействия

5.4. Взаимодействие лекарственных средств

с этиловым спиртом

Все алкогольные напитки, а также ряд лекарственных препаратов (табл. 5.13), в качестве одного из активных компонентов содержащие этиловый спирт, или этанол, вступают в фармакокинетические и фармакодинамические взаимодействия с большим числом лекарственных препара тов (рис. 5.1). Эти взаимодействия не только снижают эф фективность проводимой терапии, но и повышают вероят ность развития побочных эффектов. В ряде случаев этило вый спирт принципиально не совместим с лекарственными средствами.

Таблица 5.13. Лекарственные препараты для внутреннего применения, содержащие этанол

— 201 —

— 202 —

G_5.qxd 05.07.2005 12:53 Page 203

Глава 5. Лекарственные взаимодействия

Между тем для других ферментов, метаболизирующих ле карственные вещества, этиловый спирт может являться инги битором. Так, описано снижение активности CYP P450 2С19 и 2D6 при приеме алкоголя. Эти ферменты участвуют в метабо лизме три и тетрациклических антидепрессантов, а также бензодиазепинов. Поэтому их сочетание с алкоголем приводит к усилению седативного эффекта данных препаратов34.

ПРИМЕР. Видимо, с уменьшением активности ферментов печени связана неэффективность применения большинства ингибиторов АПФ у лиц с хроническим алкоголизмом. Как известно, все ингибиторы АПФ, кроме лизиноприла и каптоприла, поступают в организм человека в неактив& ном виде и активируются при прохождении через печень (т.н. "эффект первого прохождения")35. У лиц с алкогольным поражением печени опи& сано нарушение активации ингибиторов АПФ36, причем механизм дан& ного явления до настоящего времени не известен. Так как обычно у этих пациентов имеется вторичная артериальная гипертензия, то для их ле& чения препаратами выбора среди ингибиторов АПФ являются лизино& прил и каптоприл37.

Под влиянием этанола замедляется образование метаболитов наркотических анальгетиков. Это приводит к повышению их концентрации в плазме крови, замедлению элиминации, уси лению их терапевтических эффектов и в большей степени — повышению вероятности развития нежелательных реакций терапии38. Однако конкретные ферментные системы, на уров не которых происходит взаимодействие этилового спирта с наркотическими анальгетиками, не идентифицированы.

Еще один механизм взаимодействия этанола с наркотичес кими анальгетиками и некоторыми другими лекарственными средствами основан на повышении проницаемости гематоэн цефалического барьера под его влиянием39. В результате уве личивается объем распределения лекарственных препаратов, у них появляются более сильно выраженные центральные эф фекты. Так, под влиянием этилового спирта уменьшается сно творное действие барбитуратов и увеличивается токсическое. При совместном применении этилового спирта и барбитуратов резко усиливается их угнетающее действие на дыхательный центр (вплоть до полной остановки его деятельности)40.

Этиловый спирт стимулирует активизацию надпочечников, выброс кортизола и катехоламинов (адреналина и норадрена лина), то есть под его влиянием организм оказывается в состо янии, подобном стрессу. Поэтому этанол потенцирует дейст вие адреномиметиков. Даже под влиянием адреномиметиков, используемых для симптоматического лечения ринита, мо жет развиваться жизнеугрожающая тахикардия41.

Повышенный выброс катехоламинов в условиях приема эти лового спирта опасен у лиц, принимающих ингибиторы МАО, т.к. МАО является одним из ферментов, инактивирующих ка техоламины. В результате совместного применения этанола и ингибиторов МАО в крови увеличивается концентрация кате холаминов, что приводит к повышению артериального давле ния (вплоть до развития гипертонического криза) и резко вы раженной (в тяжелый случаях — жизнеугрожающей) тахи кардии. Особенно опасно сочетание ингибиторов МАО с пивом

— 203 —

G_5.qxd 05.07.2005 12:53 Page 204

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА

и вином, т.к. многие сорта этих напитков, помимо этилового спирта, содержат тирамин, который также обладает гипертен зивным действием и метаболизируется с участием МАО42.

Высвобождаемые надпочечниками под влиянием этанола ка техоламины увеличивают потребность тканей в глюкозе. Веро ятно, на увеличении потребления глюкозы тканями основано потенцирование этиловым спиртом гипогликемических эффек тов инсулина и пероральных сахароснижающих препаратов10.

Под влиянием этилового спирта происходит перераспределе ние ионов в клеточном и межклеточном пространстве, в ре зультате нарушается их баланс*, причем наиболее опасным является изменение баланса калия. Поэтому сочетания этано ла с сердечными гликозидами и диуретиками (особенно ка лий несберегающими) могут быть связаны с повышенным ри ском развития нарушений сердечного ритма11.

Интересно отметить, что под влиянием ранитидина и других Н2 блокаторов повышается биодоступность этанола из за из менения скорости прохождения пищи через желудок43. Сход ные эффекты найдены у ацетисалициловой кислоты44, ибупро фена и парацетамола45.

Таким образом, как следует из приведенных данных, необхо димо соблюдать осторожность при одновременном приеме эти лового спирта и лекарственных средств, а также лицам, стра дающим хроническим алкоголизмом. В тех случаях, когда эф фективность и/или безопасность назначаемой терапии вызы вают сомнения, необходимо проведение ТЛМ.

5.4 Резюме

Этиловый спирт является ксенобиотиком, который может замедлять или потенцировать метаболизм других лекарствен ных средств.

Биотрансформация этанола может подвергаться модуляции под влиянием ЛВ.

Этиловый спирт может повышать проницаемость гематоэн цефалического барьера и усиливать центральные эффекты ле карственных средств.

В результате подобного взаимодействия алкоголя с ЛВ повы шается вероятность развития интоксикаций и побочных эф фектов.

* На восстановлении электролитного баланса основано лечение похмельного

синдрома рассолом.

— 204 —

G_5.qxd 05.07.2005 12:53 Page 205

Глава 5. Лекарственные взаимодействия

5.5. Взаимодействие лекарственных средств

с никотином

Никотин и другие вещества, входящие в состав сигарет, мо гут оказывать влияние на фармакокинетику ряда лекарствен ных препаратов (табл. 5.14). Ингаляционно как у активных, так и у пассивных курильщиков (см. 1.4. "Ингаляционное введение", с. 50) они попадают в системный кровоток46. Входя щие в состав сигарет ароматические углеводы и никотин мета болизируются с участием трех основных изоформ цитохрома Р450: CYP1A1, 1A2 и 2E1 и являются индукторами печеноч ных ферментов. Поэтому у курильщиков снижена концентра ция в плазме крови таких препаратов, как имипрамин, кло мипрамин, флувоксамин и др., что снижает эффективность те рапии с их применением47. Аналогичным образом сигаретный дым влияет на метаболизм кофеина, теофиллина, пентазоци на, эстрадиола, гепарина и ряда других препаратов48.

Никотин взаимодействует с большинством лекарственных веществ за счет индукции их метаболизма.

Таблица 5.14. Взаимодействие лекарственных средств с никотином

— 205 —

G_5.qxd 05.07.2005 12:53 Page 206

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА

К р а т к и е и т о г и гл а в ы

При сочетанном назначении нескольких лекарственных препаратов могут наблюдаться их взаимодействия, при водящие не только к изменению эффективности проводи мой терапии, но и — обычно — к повышению вероятности развития побочных эффектов лекарственной терапии.

Так как лекарственные взаимодействия обычно носят сложный характер, то учесть все возможные взаимодей ствия a. priopri практически невозможно.

Именно поэтому при необходимости комплексной тера пии также необходим терапевтический лекарственный мониторинг. Он обязательно должен проводиться у лиц, получающих 5 и более препаратов.

Если же лекарственные препараты имеют узкий про филь терапевтической безопасности или же у пациента имеются состояния, влияющие на фармакокинетику ле карственных веществ, то терапевтический лекарствен ный мониторинг может потребоваться и при назначении меньшего числа препаратов.

Также он может потребоваться при высокой вероятности развития побочных эффектов лекарственной терапии, ко торые рассматриваются в следующей главе.

Литература

1.Ayrton A, Morgan P. Xenobiotica 2001; 31 (8 9): 469—97.

2.Kastrup EK. Drug interactions facts. Facts and Comparisons. St. Louis: 2000.

3.Verschraagen M, Koks CH, Schellens JH, Beijnen JH. Pharmacol Res 1999; 40 (4): 301—6.

4.Fang J, Gorrod. Cell Mol Neurobiol 1999; 19 (4): 491—510.

5.Bonate PL, Reith K, Weir S. Clin Pharmacokinet 1998; 34 (5): 375—404.

6.Masereeu WR, Russel FG. Drug Metab Rev 2001; 33 (3 4): 299—351.

7.Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г. Фарматека. 2002; 6: 49—52.

8.Ушкалова Е.А. Фарматека. 2001; (8):58—62.

9.McInes GT, Brodie MJ. Drugs 1988; 36: 83—110.

10.Кукес В.Г., Чернов Ю.Н. (ред.) Реакции лекарственного взаимодействия в кардиологии. Воронеж, 2000.

11.Tardo DS. Drugs Facts and Comparisons NEWS, May 1999; 34—8.

12.Йегер Л. Клиническая иммунология и аллергология. М., 1990.

13.Балаболкин Н.И. (ред). Аллергические болезни у подростков. М., 2002.

14.McEvoy GK Drug information. Bethesda, 1999.

15.Drugs Facts and Comparisons NEWS. February 2000; 16.

16.Faraga Fuentes MD, Garsia Diaz B, de Juana Velasco P, Bermejo Vicedo MT. Nutr Hosp 1997; 12: 277—88.

17.Cardona Pera D. Nutr Hosp 1999; 14 (Suppl 2): 129S—140S.

18.Matsumoto F, Sakurai I, Morita M et al. Int J Antimicrob Agents 2001; 18: 471—6.

19.Hou YC, Siu SL, Huang TY et al. Planta Med 2001; 67: 538—41.

20.Ушкалова Е.А. Фарматека. 2001; (8): 58—62.

21.Fuhr U. Drug Saf 1998; 18: 251—72.

22.Woosley RL, Chen Y, Frimen JP, Gilles RA. JAMA 1993; 269: 1532—6.

23.Кудряшов Ю.Б. Соросов. образоват. журн. 2000; 6 (6): 21—6.

24.Васьковский ВЕ. Соросов. образоват. журн. 1998; 4 (7): 51—7.

25.Лоенко Ю.Н., Артюхов А.А., Козловская Э.П. и др. Зостерин. Владивосток: 1997.

— 206 —

G_5.qxd 05.07.2005 12:53 Page 207

Глава 5. Лекарственные взаимодействия

26.Wargovich MJ, Woods C, Hollis DM, Zander ME. J Nutr 2001; 131 (11 Suppl):3034S—6S.

27.Braun L. Aust Fam Physician 2001; 30 (6): 581—2.

28.The promotion and development of traditional medicine: Report of a WHO Meeting, WHO Technical Report Series №. 622, WHO Geneva, 1978.

29.Traditional medicine and health care coverage, WHO Geneva, 1983 <reprinted in 1988.

30.Pinn G. Aust Fam Physician 2001; 30 (11): 1070—5.

31.Ang Lee MK, Moss J, Yuan CS. JAMA 2001; 286 (2): 208—16.

32.Oneta CM. Ther Umsch 2000; 57(4): 220—6.

33.Meshar A, Plee Gautier E, Amet Y et al. Pathol Biol (Paris) 2001; 49 (9): 679—702.

34.Tanaka E, Misawa S. J Clin Pharm Ther 1998; 2 3(5): 331—6.

35.Opie L. ACE inhibitors. N.Y., 1999.

36.Gill MA, Kirchain WR. Alcoholic liver disease. Stamford, 1997.

37.Leonetti G, Cuspidi C. Drugs 1995; 49: 516—35.

38.Pan WJ, Hedaya MA. J Pharm Sci 1999; 88 (12): 1266—74.

39.Pan WJ, Hedaya MA. J Pharm Sci 1999; 88 (4): 468—76.

40.Tanaka E. J Toxicol Clin Toxicol 2002; 40 (1): 69—75.

41.Faser AG. Clin Pharmacokinet 1997; 33(2): 79—90.

42.Adams WL. Int J Addict 1995; 30 (13 14): 1903—23.

43.Amir I, Anwar N, Baraona E, Lieber CS. Life Sci 1996; 58(6): 511—8.

44.Baraona E, Gentry RT, Lieber CS. Dig Dis 1994; 12(6): 351—67.

45.Melander O, Linder A, Melander A. Eur J Clin Pharmacokinet 1995; 48 (2): 151—3.

46.Valjent E, Mitchell JM, Besson MJ et al. Br J Pharmacol 2002; 135 (2): 564—78.

47.Desai HD, Seabolt J, Jann MW. CNS Drugs 2001; 15(6): 469—94.

48.Zevin S, Benowitz NL. Clin Pharmacokinet 1999; 36(6): 425—38

G_6.qxd 03.08.2005 11:10 Page 208

Глава 6. Побочные эффекты лекарственных веществ

6.1. Классификация побочных эффектов

Безопасность лекарственной терапии является одной из ак туальных проблем современной медицины. Побочные явле ния (побочные реакции и последствия медицинских ошибок) отмечаются у 10—30% госпитализированных больных1. Око ло 10% обращений обусловлены ухудшением состояния здо ровья из за применения лекарственных средств2.

Говоря о побочных эффектах лекарственных веществ, следу ет четко различать следующие понятия (рис. 6.1):

•побочный эффект;

•нежелательное явление;

•нежелательная (неблагоприятная) реакция на лекарствен ное вещество;

•токсический эффект (передозировка).

Побочные эффекты

Нежелательные

явления

Токсические

эффекты

Нежелательные

реакции

Рис. 6.1. Схема разграничения понятий, связанных с побочными эффек тами лекарственных веществ

Побочный эффект лекарственной терапии — любое явление, развивающееся при назначении лекарственной терапии или ее отмене, непосредственно не связанное с целями лекарст венной терапии.

— 208 —

G_6.qxd 03.08.2005 11:10 Page 209

Глава 6. Побочные эффекты лекарственных веществ

Побочный эффект может быть:

•желательным, способствующим скорейшему выздоровле нию пациента, улучшающим качество терапии, повышаю щим комплаенс и т.д.;

•нежелательным, ухудшающим состояние пациента, приво дящим к появлению осложнению заболеваний, снижающим комплаенс и т.д.;

•индифферентным, т.е. непосредственно не сказывающимся на состоянии пациента.

Нежелательное явление — любое неблагоприятное явление, возникающее при приеме лекарственного вещества, вне за висимости от связи с приемом лекарственного вещества.

Неблагоприятная Если существует связь между нежелательным явлением и реакция на ЛВ приемом лекарственного вещества, то говорят о неблагоприят ной реакции. Согласно определению ВОЗ, неблагоприятной реакцией на лекарственное вещество называется вредный и непредсказуемый ответ на прием лекарственного средства в обычных дозах для профилактики, диагностики или терапии или изменения физиологической функции. Связь между при емом лекарственных средств и развитием на них нежелатель

ных реакций может быть:

— 209 —

G_6.qxd 03.08.2005 11:10 Page 210

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА

•инвалидизацию;

•госпитализацию или продление госпитализации;

•врожденные аномалии и уродства развития плода;

•новообразования.

Токсический эффект при применении лекарственного веще ства — развивающийся при использовании высоких доз ле карственных веществ (превышении минимальной токсиче ской концентрации ЛВ в крови) и не развивающийся при применении терапевтических дозировок.

К токсическим эффектам относится также использование обычных дозировок лекарственных препаратов теми пациен тами, которым следует назначать меньшие дозы (почечная, печеночная недостаточность, гипоальбуминемия и др.)

Вероятность развития токсических эффектов наибольшая при применении лекарственных веществ с узким терапевтиче ским диапазоном, а также у пациентов, получающих комби нированную терапию (см. табл. 1) или получающих лечение по поводу нескольких заболеваний (рис. 6.2).

Рис. 6.2. Зависимость частоты встречаемости побочных эффектов лекарственной терапии от числа заболеваний (а) и числа получаемых ЛС (б)3

Многие нежелательные реакции связаны с дозой или вре менем назначения лекарственного средства. Соответствую щая классификация нежелательных реакций приведена в

табл. 6.1.

Частота встречаемости нежелательных реакций различна. Для их выявления проводят клинические исследования. В за висимости от частоты встречаемости нежелательных реакций необходим различный объем клинических исследований (табл. 6.2). Как следует из данных таблицы, чем реже встреча ется нежелательная реакция, тем более репрезентативным

— 210 —