Farmakologia_Izvestnova / FARMA / Булоусов,_Гуревич-Клиническая_фармакокинетика

Группы пациентов с высоким риском развития нежелательных реакций типа А

нежелательные реакции, неизбежно возникающие при при менении препарата в терапевтической дозе и обусловленные его фармакологическими свойствами. Например, трицикли ческие антидепрессанты или хлорпромазин не только оказы вают действие на ЦНС, но и вызывают сухость во рту и нару шения аккомодации (двоение в глазах).

В некоторых случаях побочный эффект препарата может быть полезным. Изопреналин, который применяют в качестве брон хорасширяющего средства, оказывает стимулирующее дейст вие на сердце и вызывает развитие тахикардии и аритмий. Этот эффект препарата может быть использован для восстановления сердечного ритма при асистолии. При увеличении дозы ЛВ риск появления нежелательных реакций повышается.

При разработке новых ЛВ или производных уже известных препаратов предпринимаются попытки увеличить их специфич ность. Так, сальбутамол стимулирует преимущественно β2 адре норецепторы легких и оказывает незначительное действие на β1 адренорецепторы сердца. Преднизолон и кортизон обладают одинаковой противовоспалительной активностью, однако первый в меньшей степени задерживает натрий в организме, т.е. нежела тельные реакции типа А у него выражены в меньшей степени.

Нежелательные реакции ЛВ зависят от характера основного заболевания. Так, стероидная АГ чаще возникает при систем ной красной волчанке, протекающей с поражением почек. Проявления нежелательных реакций глюкокортикоидов при диффузных заболеваниях соединительной ткани могут быть сходны с таковыми основного заболевания (например, психо зы, остеопороз, миокардиодистрофия, АГ), что затрудняет дифференциальную диагностику.

Риск развития реакций типа А выше у лиц следующих групп6:

•детей;

•пожилых пациентов;

•при беременности;

•лиц с почечной и печеночной недостаточностью;

•пациентов, получающих 3—4 и более препаратов;

•лиц, злоупотребляющих алкоголем, курением или приемом наркотических средств;

•пациентов, у которых ранее наблюдались нежелательные реакции;

•лиц с сопутствующими заболеваниями. Так, вероятность раз вития нежелательных реакций при применении β блокаторов выше у пациентов с астмой, аминогликозидов — при миасте нии, холинолитиков — у мужчин с аденомой простаты.

Среакциями типа А связаны основные экономические затра ты, ассоциированные с нежелательными последствиями ле карственной терапии7.

Токсичность ЛВ, связанная с передозировкой

•противосудорожные препараты;

•препараты, влияющие на деятельность сердца.

Вероятнее всего, к реакциям типа А также следует отнести их влияние на результаты лабораторных клинических иссле дований. Искажение результатов лабораторных клинических анализов под влиянием фармакотерапии может привести к ошибочной постановке диагноза.

Токсичность, связанная с передозировкой ЛВ

В больших дозах многие препараты вызывают токсические ре акции. Так, парентеральное введение больших доз пеницил лина (более 200 млн ЕД/сут), особенно у больных с почечной недостаточностью, может вызвать летаргию, спутанность со знания, эпилептиформные приступы. Это может быть связано с введением большого количества калия, содержащегося в препарате пенициллина, или гипонатриемией.

Для оценки токсичности ЛВ определяют широту терапевти ческого действия, или терапевтическую широту, т.е. интер вал между минимальной действующей концентрацией препа рата и минимальной концентрацией, в которой ЛВ оказывает токсическое действие. ЛВ, имеющие большую широту терапев тического действия, редко вызывают токсические осложнения при использовании их в терапевтических дозах. При малой те рапевтической широте трудно избежать токсических реакций, как, например, при применении стрептомицина, канамицина, неомицина и т.д. Аминогликозиды при более длительном лече нии у 26% больных вызывают нарушение функции почек, обычно быстро обратимое. Оно связано с выраженным накопле нием этих препаратов в проксимальных почечных канальцах. Уже вскоре после начала лечения появляется ферментурия за счет выделения ферментов почечных канальцев, особенно дис тальной части нефрона. Позже снижается концентрационная функция с появлением протеинурии и цилиндрурии. Тяжелый острый почечный некроз возникает редко, но небольшое вре менное повышение уровня креатинина крови вполне возможно. Нефротоксичность аминогликозидов зависит от дозы препара тов и уменьшается при их однократном применении в сутки.

Нефротоксичность аминогликозидов потенцируется циклос порином, цисплатином, фуросемидом и опасна тем, что нару шается выведение препарата, способствующее усилению ха рактерной для него ототоксичности.

Ототоксичность аминогликозидов проявляется снижением слуха, может быть связана с дисфункцией вестибулярного ап парата и слухового нерва и с прогрессирующим накоплением антибиотиков в лимфе внутреннего уха. Обратная диффузия препаратов в кровь слабо выражена. Ототоксичность развива ется при длительном высоком содержании препаратов в кро ви, но иногда даже однократное введение тобрамицина ведет к ухудшению слуха. Она является результатом прогрессиру ющей деструкции вестибулярных и кохлеарных чувствитель ных клеток. Повторные курсы лечения аминогликозидами ве дут к глухоте. При употреблении некоторых ЛВ вообще невоз можно избежать токсических осложнений. Так, цитостатики

Примеры идиосинкразии на ЛВ

Так, при совместном применении эритромицина и теофилли на могут развиться токсические реакции на теофиллин из за нарушения его метаболизма в печени.

Итак

1.Нежелательные реакции на ЛВ типа А — частые, предска зуемые реакции, связанные с фармакологической активно стью ЛВ. Они могут наблюдаться у любого индивидуума при применении препарата в терапевтической дозе.

2.Обычно побочные эффекты данного типа связаны с отсутст вием избирательной селективности лекарственных веществ.

Реакции типа B

Реакции типа В не являются дозозависимыми и, кроме непере носимости, не связаны с фармакологической активностью ЛВ. В их основе лежат индивидуальные особенности организма — аллергия или генетически обусловленные нарушения в фер ментных системах. Особенностью реакций этого типа является то, что их трудно предвидеть. Обычно эти реакции не описаны до регистрации ЛВ и выявляются при обращении ЛВ на рынке.

Лекарственная непереносимость

Непереносимость — нежелательные эффекты ЛВ, связанные с фармакологическими свойствами ЛВ и возникающие при использовании терапевтических и субтерапевтических доз.

Может наблюдаться индивидуальная лекарственная непере носимость любого препарата.

Идиосинкразия

Идиосинкразия — нехарактерные реакции ЛВ, которые не могут быть объяснены фармакологической активностью ЛВ.

Под термином "идиосинкразия" понимают генетически обусловленную патологическую реакцию на определенный ле карственный препарат. Эта реакция характеризуется резко повышенной чувствительностью больного к соответствующе му препарату с необычайно сильным и (или) продолжитель ным эффектом. В основе идиосинкразии лежат реакции, обус ловленные наследственными дефектами ферментных систем. Они встречаются реже, чем аллергические реакции.

Известны многочисленные примеры идиосинкразии. При ле чении сульфаниламидами или примахином больных с дефици том глюкозо 6 фосфатдегидрогеназы (Г 6 ФДГ) развивается ге молитическая анемия. При усиленной барбитуратами индук ции синтетазы ε аминолевулиновой кислоты развивается при ступ печеночной порфирии. Злокачественная гипертермия под влиянием наркотиков относится к этой же категории явлений.

Дефицит метгемоглобинредуктазы при лечении нитратами при водит к метгемоглобинии. К аналогичному эффекту приводит при

Аллергены — причины развития побочных реакций типа В

менение нитратов при наличии патологических гемоглобинов и фенацетина при уменьшении дезалкилирования этого препарата.

Дефицит гипоксантин гуанин фосфорибоксилтрансферазы при лечении подагры аллопуринолом проявляется интенсивной почечной экскрецией пуринов, иногда с образованием камней.

У детей раннего возраста при лечении хлорамфениколом на 2—9 й день может развиться осложнение в виде так называе мого синдрома Грэя: метеоризм, диарея, рвота, цианоз и в дальнейшем расстройства кровообращения, приводящие к смерти. Это связано с недостатком в организме глюкуронилт рансферазы и в связи с этим с нарушением выделения препа рата, что и вызывает интоксикацию им. Поэтому применение хлорамфеникола у детей нежелательно.

Частным случаем идиосинкразии является фотосенсибили зация — повышенная чувствительность кожи к УФ лучам, возникающая в результате применения лекарственных препа ратов. Наиболее часто ее вызывают доксициклин, ломефлок сацин, спарфлоксацин, препараты зверобоя.

Реакции гиперчувствительности, или аллергические реакции

Реакции гиперчувствительности, или аллергические реак ции — реакции, связанные с вовлечением иммунологических механизмов и протекающие с повреждением тканей организма.

Иногда аллергические реакции рассматриваются как идио синкразия, так как они относятся к непредсказуемым и не являются дозозависимыми. Вместе с тем аллергические реак ции отличаются от идиосинкразии наличием иммунологиче ских механизмов развития. Реакции гиперчувствительности в 2—5% случаев являются причиной госпитализации по по воду осложнений лекарственной терапии9.

Причиной аллергических реакций являются аллергены — ан тигены, вызывающие развитие аллергических реакций. В этом заключается принципиальное отличие аллергических реакций от аутоиммунных процессов. И в том и в другом случаях наблю дается повреждение тканей организма за счет иммунной систе мы. Однако при аутоиммунных реакциях имеет место изначаль ная патология иммунной системы, а при аллергических реакци ях нет изначального дефекта иммунной системы, они не разви ваются без аллергенов. Обычно после элиминации (удаления) аллергена реакции гиперчувствительности прекращаются.

Существуют различные классификации аллергенов, учиты вающие способ их поступления в организм, происхождение и др. Рассмотрение этого вопроса выходит за рамки настоящей книги. Отметим, что аллергены могут быть полноценными и неполноценными. Полноценные аллергены изначально обла дают антигенными свойствами. Неполноценные аллергены (гаптены) сами не обладают антигенными свойствами, но приобретают их после связывания с белками организма.

Теоретически все лекарственные вещества, кроме простей ших (физиологический раствор, раствор глюкозы и т.д.), яв ляются потенциальными аллергенами. При этом большинство

Бензойная кислота и ее производные (Е210 Е219)

Глутаматы (Е550 Е553)

Нитриты (Е249 Е252)

Сульфиты и их производные (E220 E227)

Е102, Е107, Е110, Е122 124, Е127, Е151, Е128, Е200, Е203, Е311, Е320, Е321, Е620, Е625, Е626, Е629, Е630, Е633