Farmakologia_Izvestnova / FARMA / Булоусов,_Гуревич-Клиническая_фармакокинетика
.pdf
TITUL.qxd 24.08.2005 14:23 Page 1
СПЕЦИАЛЬНЫЙ ВЫПУСК СЕРИИ «РАЦИОНАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ»
Ю. Б. Белоусов, К. Г. Гуревич
Клиническая
фармакокинетика
Практика дозирования лекарств
Москва Издательство «Литтерра»
2005
TITUL.qxd 24.08.2005 14:23 Page 2
УДК 616 015.15 ББК 52.81 Б43
Рекомендуется Учебно методическим объединением по медицинскому и фармацевти ческому образованию вузов России в качестве учебного пособия для студентов меди цинских вузов.
Авторы
Ю. Б. Белоусов, К. Г. Гуревич
Научный редактор
А. С. Духанин
Клиническая фармакокинетика. Практика дозирования лекарств: Спец. выпуск Б43 серии «Рациональная фармакотерапия» / Ю. Б. Белоусов, К. Г. Гуревич. — М.:
Литтерра, 2005. — 288 с.
ISBN 5 98216 028 8
Книга посвящена практическим аспектам клинической фармакологии лекар ственных средств и современным принципам рациональной фармакотерапии. На базе большого фактического материала обобщены основные принципы ра ционального выбора, применения и дозирования лекарств, анализа побочных эффектов. Особое внимание уделено лекарственным взаимодействиям, кото рые являются наиболее частой причиной возникновения проблем при проведе нии лекарственной терапии. Также рассматриваются ситуации, при которых необходимы корректировка назначения лекарственных средств или проведе ние терапевтического лекарственного мониторинга.
Для практикующих врачей, клинических фармакологов, студентов высших медицинских учебных заведений и слушателей курсов повышения квалификации.
|
УДК 616 015.15 |
|
ББК 52.81 |
|
© Белоусов Ю. Б., Гуревич К. Г., 2005 |
|
© Оформление, оригинал макет. |
ISBN 5 98216 028 8 |
ЗАО «Издательство «Литтерра», 2005 |
TITUL.qxd 24.08.2005 14:23 Page 3
Оглавление
Список сокращений . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .5
Введение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .7
Глава 1. Поступление лекарственных веществ в организм . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .13 1.1. Основные понятия фармакологии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .13 1.2. Парентеральное введение лекарственных средств . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .20 1.3. Энтеральное введение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .36 1.4. Ингаляционное введение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .50 1.5. Определение биоэквивалентности лекарственных препаратов . . . . . . . . . . . . .62 Краткие итоги главы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .68
Глава 2. Распределение лекарственных веществ в организме . . . . . . . . . . . . . . . . . .71 2.1. Связь между дозой и концентрацией лекарственного вещества . . . . . . . . . . . .72 2.2. Транспортные системы лекарственных веществ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .74 2.3. Факторы, определяющие распределение лекарственных веществ . . . . . . . . . .81 2.4. Внутриклеточный транспорт лекарственных средств . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .89 Краткие итоги главы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .91
Глава 3. Метаболизм и экскреция лекарственных веществ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .92 3.1. Биотрансформация лекарственных веществ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .92 3.2. Печеночная биотрансформация . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .97 3.3. Внепеченочная биотрансформация . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .112 3.4. Выделение лекарственных веществ почками . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .114 3.5. Выведение лекарственных средств другими органами и системами . . . . . . . .117
3.6. Суммарная эффективность систем экскреции лекарственных веществ. Клиренс . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .118
Краткие итоги главы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .122
Глава 4. Индивидуальные особенности фармакокинетики ЛВ . . . . . . . . . . . . . . . . .124 4.1. Генетические особенности фармакокинетики . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .124 4.2. Возрастные особенности фармакокинетики . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .133 4.3. Клиническая фармакология ЛВ у пожилых . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .139 4.4. Циркадные особенности фармакокинетики . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .150 4.5. Фармакокинетика при беременности и лактации . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .153
— 3 —
TITUL.qxd 24.08.2005 14:23 Page 4
4.6. Фармакокинетика ЛВ при ожирении . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .160 4.7. Фармакокинетика при застойной сердечной недостаточности . . . . . . . . . . . .162 4.8. Фармакокинетика ЛВ при печеночной недостаточности . . . . . . . . . . . . . . . . .170 4.9. Фармакокинетика ЛВ при почечной недостаточности . . . . . . . . . . . . . . . . . . .174 4.10. Другие особенности индивидуального назначения лекарственных средств . . . .176 Краткие итоги главы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .178
Глава 5. Лекарственные взаимодействия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .181 5.1. Виды лекарственных взаимодействий . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .182 5.2. Взаимодействие лекарственных веществ с пищей . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .193 5.3. Взаимодействие лекарственных средств с растительными компонентами . . .199 5.4. Взаимодействие лекарственных средств с этиловым спиртом . . . . . . . . . . . . .201 5.5. Взаимодействие лекарственных средств с никотином . . . . . . . . . . . . . . . . . . .205 Краткие итоги главы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .206
Глава 6. Побочные эффекты лекарственных веществ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .208 6.1. Классификация побочных эффектов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .208
6.2. Нежелательные реакции со стороны органов и систем при проведении лекарственной терапии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .239
Краткие итоги главы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .260
Глава 7. Принципы фармакокинетической оптимизации лекарственной терапии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .261
7.1. Фармакокинетическая оптимизация терапии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .262 7.2. Режимы дозирования лекарственных средств . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .271 7.3. Терапевтический лекарственный мониторинг . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .276 Краткие итоги главы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .280
Заключение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .281
Тезаурус . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .283
— 4 —
TITUL.qxd 24.08.2005 14:23 Page 5
Список сокращений
Основные математические обозначения
AUC — площадь под фармакокинетической кривой С — концентрация лекарственного вещества
СС— степень связывания
C0 |
— |
начальная концентрация |
Cmax |
— |
максимальная концентрация |
Cl |
— |
клиренс |
Е— фермент
k— кинетическая константа
k1 |
— |
константа поступления |
ke1 |
— |
константа элиминации |
K— равновесная константа
m — доза лекарственного вещества
Р— продукт
pH |
— |
водородный показатель |
pK |
— |
логарифм константы диссоциации |
Q— объемная скорость кровотока
QT |
— |
корригированный интервал |
S |
— |
субстрат |
t— время
tmax |
— время достижения максимальной концентрации |
|
v |
— |
биодоступность, степень биодоступности |
V |
— |
кажущийся объем распределения |
Т1/2 |
— |
период полувыведения |
[] |
— |
концентрация |
Список основных сокращений |
||
АГ |
— |
артериальная гипертензия |
АД |
— |
артериальное давление |
АКТГ |
— |
адренокортикотропный гормон |
АЛТ |
— |
аланинаминотрансфераза |
АПФ |
— |
ангиотензинпревращающий фермент |
АСТ |
— |
аспартатаминотрансфераза |
АТ |
— |
антитела |
АТФ |
— |
аденозинтрифосфат |
БАД |
— биологически активная (ые) добавка (и) |
|
ВИЧ |
— |
вирус иммунодефицита человека |
ВОЗ |
— |
Всемирная организация здравоохранения |
ВРС |
— |
вариабельность ритма сердца |
— 5 —
TITUL.qxd 24.08.2005 14:23 Page 6
ГГБ |
— |
гистогематический барьер |
ГГТ |
— |
гаммаглутамилтрансфераза |
ГК |
— |
глюкокортикоид (ы) |
ГЭБ |
— |
гематоэнцефалический барьер |
ДВС |
— |
дессиминированное внутрисосудистое свертывание |
ДНК |
— |
дезоксирибонуклеиновая кислота |
ЖКТ |
— |
желудочно—кишечный тракт |
ЗСН |
— |
застойная сердечная недостаточность |
ИБС |
— |
ишемическая болезнь сердца |
ИЛ |
— |
интерлейкин |
ИФН |
— |
интерферон |
ЛВ |
— |
лекарственное (ые) вещество (а) |
ЛГ |
— |
лютеинизирующий гормон |
ЛДГ |
— |
лактатдегидрогеназа |
ЛП |
— |
лекарственный (ые) препарат (ы) |
ЛС |
— |
лекарственное (ые) средство (а) |
ЛФ |
— |
лекарственная (ые) форма (ы) |
МАО |
— |
моноаминоксидаза |
МНН |
— |
международное непатентованное название |
НПВС |
— |
нестероидные противовоспалительные средства |
ОМС |
— |
обязательное медицинское страхование |
ПД |
— |
побочное действие |
РНК |
— |
рибоксинуклеиновая кислота |
СКВ |
— |
системная красная волчанка |
СЛВ |
— |
синтетическое (ие) лекарственное (ые) вещество (а) |
СПИД — |
синдром приобретенного иммунодефицита |
|
СТГ |
— |
соматотропный гормон |
ТЛМ |
— |
терапевтический лекарственный мониторинг |
ФНО |
— |
фактор некроза опухоли |
ХПН |
— |
хроническая почечная недостаточность |
цАМФ — |
циклический аденозинмонофосфат |
|
ЦНС |
— |
центральная нервная система |
ЦОГ |
— |
циклооксигеназа |
ЭКГ |
— |
электрокардиография |
ЭЭГ |
— |
электроэнцефалография |
в/в |
— |
внутривенно (ый) |
в/м |
— |
внутримышечно (ый) |
п/к |
— |
подкожно (ый) |
Ig |
— |
иммуноглобулин (ы) |
FDA |
— |
Food and Drug Administration, USA |
GMP |
— |
Good Manufacturing Practice |
OTC |
— |
Over the Counter — безрецептурные препараты |
— 6 —
Vvedenie_1.qxd 05.07.2005 12:48 Page 7
Введение
Задачи лечащего врача
Терапевтический
лекарственный мониторинг (ТЛМ)
Современная медицина не может базироваться на эмпириче ских схемах лекарственной терапии1. Даже когда заболева ние диагностировано правильно и на основе доказательной медицины отработаны принципы фармакотерапии, лечаще му врачу необходимо решить следующие задачи:
•Выбрать конкретный лекарственный препарат из име ющихся аналогов.
•Подобрать схему лечения, учитывая возрастные, поло вые, национальные и другие особенности пациента, бере менность или заболевания, которые могут отразиться на действенности проводимой терапии или ее побочных эф фектах.
•Учесть возможность взаимодействия с другими лекарст венными препаратами, средствами народной медицины,
атакже компонентами пищи, принимаемыми пациентом.
•Предупредить пациента о возможности развития побочных эффектов лекарственной терапии, принять решения о необ ходимости продолжения (отмены, корректировки) лечения при появлении побочных эффектов.
•Объяснить пациенту необходимость выбора данной, а не альтернативной терапии, важность тщательного соблюде ния врачебных рекомендаций, возможность или невозмож ность замены лекарственного препарата на аналогичный.
Перед врачом стоит еще более сложная задача, когда отсут ствуют заведомо доказанные эффективные схемы лекарст венной терапии или же не удалось поставить точный диагноз заболевания.
Влюбом случае врач, назначая лекарственную терапию
иприменяя схемы лечения, должен руководствоваться двумя основными постулатами2:
1. Необходимость достижения максимального положитель ного эффекта.
2.Избежание отрицательных последствий лекарственной те рапии.
Когда терапевтический препарат подобран, для достижения максимума лечебного эффекта при минимуме побочных необхо дим мониторинг (измерение в течение определенного времени) концентрации лекарственного вещества в крови и тканях. Именно концентрация определяет системное действие лекарст венного вещества, его взаимодействие с органами мишенями,
— 7 —
Vvedenie_1.qxd 05.07.2005 12:48 Page 8
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА
частота встречаемости, %
положительное и отрицательное влияние на клетки, ткани и си стемы организма. Закономерности изменения концентрации ле карственных веществ в организме изучает фармакокинетика3. Теоретическая часть этой науки основана на математических методах анализа процессов изменения концентрации лекарст венных веществ в организме. Клиническая часть фармакокине тики базируется на терапевтическом лекарственном монито ринге (therapeutic drug monitoring, ТЛМ) — определении кон центрации лекарственных веществ в биологических тканях и жидкостях. Это позволяет оптимизировать и подбирать индиви дуальный режим назначения лекарства больному для получе ния максимального терапевтического эффекта и безопасности.
Количественные и качественные методы фармакокинетики сложны и дороги для ежедневного применения, которое к то му же во многих случаях не оправдано, так как существуют отработанные схемы дозирования лекарственных веществ и их коррекции с учетом индивидуальных особенностей паци ентов. ТЛМ обязателен в других ситуациях, к которым, с на шей точки зрения, в первую очередь относятся:
1.Значительная индивидуальная вариация фармакокинети ческих параметров препаратов. Например, известны слу чаи, когда лечебный эффект препарата в плазме крови до стигался при минимальной терапевтической концентрации.
ПРИМЕР. Так, описаны случаи развития острых гепатотоксических эффек тов в результате применения парацетамола. При этом его концентра ция в плазме крови соответствовала терапевтическому коридору, а дру гие факторы, которые могли бы привести к подобному осложнению (на пример, алкоголизм) были исключены4.
Терапевтический эффект варфарина достигался при дозировках от 2 до 11 мг (рис. 1).
25
20
15
10
5
0 
< 2 2 2,9 3 3,9 4 4,9 5 5,9 6 6,9 7 7,9 8 8,9 9 9,9 10 10,9 > 10
Рис. 1. Дневная доза варфарина, вызывающая сходные изменения протромбинового времени у 200 пациентов5
— 8 —
Vvedenie_1.qxd 05.07.2005 12:48 Page 9
Введение
2.Особенности фармакокинетики у детей и лиц пожилого возраста. У первых имеются существенные вариации в раз витии систем метаболизма и экскреции лекарственных ве ществ. Практически у всех лиц пожилого возраста имеют ся заболевания, изменяющие фармакокинетические пара метры известных лекарственных препаратов или требую щие комплексной терапии, при которой могут возникнуть непредсказуемые лекарственные взаимодействия. Кроме того, с возрастом даже у лиц без заболеваний почек отмеча ется снижение почечного клиренса креатинина, что харак теризует снижение эффективности системы элиминации лекарственных средств.
3.Узкий терапевтический диапазон лекарственного препа рата (см. с. 10), высокая вероятность развития побочных эффектов даже при использовании минимальных терапев тических концентраций лекарственного вещества.
4.Беременность, лактация и прочие состояния, при которых необходимо полностью исключить риск развития побоч ных эффектов лекарственной терапии, или ситуации, ког да существенно изменяются фармакокинетические параме тры препаратов.
5.Нелинейная фармакокинетика препарата, когда нет чет кой связи между концентрацией лекарственного вещества в крови и терапевтическим эффектом (см. с. 10)6. При этом обычно постулируется, что развитие побочных эффектов связано с изменением концентрации лекарственного веще ства в плазме крови или эффекторной ткани.
6.Заболевания, изменяющие фармакокинетические параме тры лекарственных препаратов: печеночная, почечная, сердечная недостаточность, заболевания желудочно ки шечного тракта (ЖКТ).
7.Необходимость проведения комплексной терапии, непред сказуемость эффектов сочетанной фармакотерапии. При этом следует учитывать прием пациентом безрецептурных препаратов, растительных компонентов, а также характер питания. Обычно терапевтический лекарственный монито ринг необходим при одновременном назначении пяти и бо лее лекарственных средств, включая лекарственные формы для местного применения, витаминные средства, гормо нальные контрацептивы, средства народной медицины, го меопатические субстанции и т.д. Однако при назначении сильнодействующих или имеющих одинаковые системы метаболизма препаратов, либо во всех перечисленных в пп. 1—6 случаях терапевтический лекарственный монито ринг может потребоваться уже при назначении двух и бо лее лекарственных средств.
Для облегчения решения вопроса о необходимости проведе ния терапевтического лекарственного мониторинга в этой ра боте изложены основы фармакокинетики, детально описаны поступление лекарственных веществ в организм, их распре деление, метаболизм и выведение (рис. 2)7, 8. Это позволит по нять разработанные рекомендации относительно путей введе ния лекарственных препаратов, схем лекарственной тера
— 9 —
Vvedenie_1.qxd 05.07.2005 12:48 Page 10
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА
пии, режимов дозирования лекарственных веществ при про ведении монотерапии в случае отсутствия у пациента заболе ваний, приводящих к изменению фармакокинетических па раметров соответствующего препарата.
Лекарственные препараты, при назначении которых следует соблюдать осторожность
Лекарственные препараты с узким терапевтическим диапазоном9
Аминогликозидные антибиотики |
Соли лития |
Антиаритмические препараты |
Теофиллин |
Антикоагулянты |
L тироксин |
Аспирин |
Трициклические антидепрессанты (ТЦА) |
Вальпроевая кислота |
Фенитоин |
Ванкомицин |
Фенобарбитал |
Дигоксин |
Хинидин |
Карбамазепин |
Хлорамфеникол |
Конъюгированные эстрогены |
Циклоспорины |
Метотрексат |
Эстрерифицированные эстрогены |
Прокаинамид |
|
|
|
|
Лекарственные препараты |
|
с нелинейной фармакокинетикой10 |
Гидралазин |
Салицилат |
Вальпроевая кислота |
Теофиллин |
Верапамил |
Фенитоин |
Карбамазепин |
Этанол |
Пропранолол |
|
Поступление |
Распределение |
Выведение |
Метаболизм |
Рис. 2. Трансформация лекарственного вещества в организме |
— 10 —