Farmakologia_Izvestnova / FARMA / Булоусов,_Гуревич-Клиническая_фармакокинетика

G_6.qxd 03.08.2005 11:10 Page 231

Глава 6. Побочные эффекты лекарственных веществ

применения ЛВ. Тяжесть реакции определяет тактику: если реакция была тяжелой, лучше избегать повторного примене ния ЛВ; при нетяжелой реакции можно провести провокаци онный тест — при отсутствии реакции ЛВ можно назначать повторно. Иногда используют тест с плацебо для исключения плацебо эффектов и подтверждения наличия идиосинкразии.

При реакциях гиперчувствительности необходимо провести все возможные диагностические исследования. В случае до стоверно отрицательных результатов ЛВ можно назначать по вторно, в остальных случаях следует взвешивать пользу и риск возможного развития анафилаксии и лучше избегать на значения данного ЛВ.

Передозировка

Опасность передозировки зависит от терапевтического диапа зона. Широта терапевтического диапазона свидетельствует о безопасности применения препарата у большинства больных, но это не относится к больным с повышенной чувствительнос тью к данному препарату. Для предупреждения нежелательно го действия ЛВ необходимо учитывать особенности организма больного, назначать препарат в возможно низких, но достаточ ных для получения терапевтического эффекта дозах, внима тельно наблюдать за его действием и переносимостью.

Итак

1.Для тестирования побочных реакций ЛВ используются дан ные анамнеза, физикальное и лабораторно инструменталь ное обследования.

2.К тестам, подтверждающим наличие побочных реакций ЛВ, относятся определение специфических иммунологических и биохимических маркеров, подтверждающих участие имму нопатологических механизмов в развитии реакций типа В.

Побочные лекарственные реакции у пожилых

Исследования, проведенные в разных странах мира, показы вают, что частота побочных явлений, связанных с применением ЛВ у госпитализированных больных старше 60 лет, составляет от 10 до 25%. Это в 2—3 раза выше, чем у больных моложе 30 лет. Демографические факторы (пожилой возраст, женский пол, малый вес тела, печеночная или почечная недостаточ ность, прием нескольких ЛВ и предшествующие побочные ре акции) коррелируют с частотой побочных проявлений. Кроме того, физиологический ответ на стандартные концентрации лекарственных веществ и фармакологический стресс у пожи лых более выражен. Тем не менее факт учащения побочных ле карственных реакций с возрастом дискутабелен. Нет убеди тельных оснований считать, что возраст сам по себе является фактором, увеличивающим число побочных лекарственных реакций. Риск возникновения побочных явлений скорее свя зан с количеством заболеваний и числом используемых препа ратов у пожилых пациентов, а не с возрастом как таковым.

— 231 —

G_6.qxd 03.08.2005 11:10 Page 232

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА

У пожилых нежелательные реакции при проведении фарма котерапии встречаются в целом чаще, чем в других возраст ных категориях. Это связано как с особенностями фармакоки нетики и фармакодинамики ЛВ у пожилых, так и с наличием нескольких заболеваний, что требует назначения им ком плексной терапии. Для пожилых больных характерно измене ние частоты встречаемости побочных эффектов по сравнению с другими возрастными категориями.

Наиболее часто встречаемые нежелательные реакции у пожилых при проведении фармакотерапии

У пожилых больных могут наблюдаться некоторые атипиче ские реакции на ЛВ (табл. 6.10).

Таблица 6.10. Атипические реакции на ЛВ у пожилых больных15

— 232 —

G_6.qxd 03.08.2005 11:10 Page 233

Глава 6. Побочные эффекты лекарственных веществ

Нежелательное действие ЛВ на плод

Лекарственные препараты и их метаболиты, поступающие в плод, не являются для него инертными. Уже на самых ранних стадиях эмбриогенеза у плода существуют активные рецепто ры и другие эффекторы для многих лекарственных веществ. Даже дробящиеся яйцеклетки содержат рецепторы или их аналоги16. Взаимодействие лекарственных веществ с клеточ ными эффекторами изменяет функционирование клеток, что может приводить к токсическим и мутагенным эффектам — т.н. эмбриотоксическое и тератогенное действие (рис. 6.4). Наиболее распространенные пороки развития, вызываемые ЛВ, приведены в табл. 6.11.

Таблица 6.11. Основные наиболее распространенные пороки развития, вызываемые ЛВ

— 233 —

G_6.qxd 03.08.2005 11:10 Page 234

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА

Таблица 6.11. Продолжение

— 234 —

G_6.qxd 03.08.2005 11:10 Page 235

Даже однократное применение некоторых ЛВ, используе мых для родоразрешения и родовспоможения, может вызвать нежелательные реакции у новорожденных (табл. 6.12).

Таблица 6.12. Нежелательные реакции плода на применение ЛВ во время родов17

— 235 —

1.1 я неделя беременности. Применение лекарственных ве ществ может вызвать гибель зародыша и прерывание бере менности.

2.3—8 я неделя беременности, во время которых происходит органогенез. Использование лекарственных веществ в этот период чревато развитием тератогенных эффектов. Пора жаются те органы и системы, развитие которых происходит в момент применения препарата.

3.18—22 я неделя беременности. Назначение лекарств со пряжено с высоким риском изменения биоэлектрической активности головного мозга, нарушения гемопоэза, продук ции гормонов.

Согласно рекомендациям FDA по степени риска воздейст вия препаратов на плод выделяют категории, приведенные в табл. 6.13. По этой классификации только лекарственные вещества, относящиеся к категории А, безо всяких опасений могут использоваться у женщин во время беременности. При применении лекарств категории В нельзя исключить нали чие потенциального риска для плода. Назначение препара тов категории С сопряжено с существенным риском для пло да, обычно в III триместре беременности этот риск несколько

— 236 —

G_6.qxd 03.08.2005 11:10 Page 237

Глава 6. Побочные эффекты лекарственных веществ

ниже, чем в I и II. Их используют, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Ле карственные вещества категории D в исключительных слу чаях могут ограниченно применяться по строгим медицин ским показаниям и только тогда, когда нет альтернативы среди препаратов категорий А С или не может использовать ся другое лечение, включая экстренное родоразрешение. Препараты категории Х ни при каких обстоятельствах не мо гут назначаться при наличии беременности или подозрении на нее.

Таблица 6.13. Категории ЛС для использования во время беременности19

Категория Характеристика

АРезультаты исследований показали отсутствие риска для плода или результаты адекватных, хорошо контролируемых исследований у беременных не выявили риска для плода

ВОтсутствуют доказательства риска для плода человека, а в эксперименте на животных показан риск для плода. Или же, если у животных риск для плода не выявлен, а у человека адекватных исследований нет

СНе может быть исключен риск для плода. Результаты исследований на людях недостаточны для точного заключения, а в экспериментах на животных выявлен риск для плода. Препарат может быть назначен, если ожидаемая польза оправдывает его применение, несмотря на потенциальный риск

DУбедительные доказательства риска. Данные, полученные в одном исследовании у беременных, или сводные клинические данные демонстрируют наличие риска для плода. Препарат может быть назначен, если ожидаемая польза для матери превысит потенциальный риск для плода

XПрименение у беременных не может быть оправдано.

Исследования, полученные в одной работе, или сводные результаты клинических данных показали наличие существенного риска для плода, превышающего возможную пользу для матери

Классификация ЛВ по безопасности их применения во время беременности, сходная с рекомендациями FDA, используется и в отечественной литературе20 (табл. 6.14). Однако эта клас сификация не является общепринятой.

Несмотря на приведенные данные по безопасности лекарст венных средств во время беременности, вопрос о необходимос ти их назначения в этот период остается спорным. При реше нии данного вопроса необходимо руководствоваться следую щими соображениями:

•лекарственная терапия должна быть назначена, если извест ны: отсутствие ее влияния на плод и положительный эффект от ее применения. Так, со II триместра назначают препараты железа и другие микроэлементы по эндемическим показа ниям. Например, в регионах, в которых наблюдается дефи цит йода, применяют йодид калия;

— 237 —

G_6.qxd 03.08.2005 11:10 Page 238

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА

•лекарственная терапия может быть назначена, если в ре зультате нее можно ожидать улучшение состояния матери и плода, а без нее сохранение беременности сомнительно или же вред от неназначения терапии больше, чем польза от ее применения. Наиболее часто к препаратам, применяе мым в данном случае, относятся: гипотензивные средства, средства для лечения токсикоза, антибиотики, средства для сохранения беременности;

•при выборе препарата из серии аналогов следует:

— минимизировать риск для плода;

— минимизировать продолжительность лечения;

— максимизировать положительный эффект терапии.

Таблица 6.14. Классификация ЛВ по их способности оказывать повреждающее действие на плод

6.1 Резюме

Выделяют 4 типа нежелательных реакций на лекарственные вещества: тип А — частые, предсказуемые реакции, связан ные с фармакологической активностью ЛВ, которые могут на блюдаться у любого индивидуума; тип В — нечастые, непред сказуемые реакции, встречающиеся только у чувствительных людей; тип С — реакции, связанные с длительной терапией (лекарственная зависимость); тип D — канцерогенные и тера тогенные эффекты ЛВ.

— 238 —

G_6.qxd 03.08.2005 11:10 Page 239

Глава 6. Побочные эффекты лекарственных веществ

6.2.Нежелательные реакции со стороны

органов и систем при проведении лекарственной терапии

Возможны самые разнообразные клинические проявления нежелательных реакций при употреблении лекарственных ве ществ. Чаще всего встречаются зуд, лихорадка, тошнота, рво та, головокружение, головная боль, нейропсихические расст ройства, включая галлюцинации, сонливость, депрессию и т.д. Нередко возникают кожные сыпи.

Зависимость патологических изменений от приема лекарст венного препарата может быть заподозрена, если препарат был назначен незадолго до их появления. Связь становится очевидной, если отмена препарата сопровождается исчезнове нием побочных реакций, а повторное его назначение приводит

ких рецидиву.

Вряде случаев установить лекарственную этиологию патоло гического процесса нелегко, например, при лекарственном ге патите и нефрите. После отмены препарата симптомы этих за болеваний сохраняются долгое время. Пробы in vitro и кож ные пробы не получили широкого распространения для рас познавания повышенной чувствительности к лекарственным препаратам.

Нежелательные реакции со стороны ЦНС

Нежелательные реакции со стороны нервной системы могут быть связаны с непосредственным токсическим действием ЛВ или возникать в результате других расстройств, например, ги погликемии при лечении антидиабетическими средствами или кровоизлияния в мозг при применении антикоагулянтов.

Поражение периферической нервной системы может прояв ляться сенсорными, сенсомоторными и преимущественно дви гательными нейропатиями, а также в виде парастезий.

Нейропатии при Сенсомоторные нейропатии чаще всего связаны с токсичес приеме ЛВ ким воздействием. Поражение начинается постепенно и проте кает длительно. Вовлекаются преимущественно нервы конеч ностей с двух сторон симметрично, но могут участвовать также и черепно мозговые нервы. Могут быть болевые ощущения, не редко жжение, особенно в стопах, ощущение парастезии. Наблюдаются снижение рефлексов и нарастающая слабость в конечностях. При длительном существовании нейропатии раз виваются трофические нарушения с атрофией мышц. В ряде случаев такая нейропатия реагирует на введение витамина В6 (пиродоксин), что позволяет предполагать, что имеет место ин терференция действия препаратов с обменом пиридоксалфос фата (например, таких препаратов, как изониазид). Амиода рон приводит к сегментарной демиэлинизации, по видимому, в результате нарушения обмена гликолипидов. Колхицин и винкристин тормозят распространение возбуждения по аксо

— 239 —

G_6.qxd 03.08.2005 11:10 Page 240

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА

— 240 —