Farmakologia_Izvestnova / FARMA / Булоусов,_Гуревич-Клиническая_фармакокинетика

G_1.qxd 05.07.2005 12:52 Page 51

Глава 1. Поступление лекарственных веществ в организм

в респираторном тракте: инерционный, диффузионный и се диметационный.

Диффузия

Инерционный

транспорт

Седиментация

Рис. 1.25. Схема транспорта частиц в воздухоносных путях

Инерционное перемещение наблюдается, когда инерция части цы обеспечивает ее дальнейшее продвижение с газовыми пото ками, поэтому его интенсивность зависит от их скорости. Про цессы инерционного транспорта протекают наиболее интенсив но в верхних дыхательных путях, глотке, гортани, местах би фуркации и сужения бронхов. Поэтому у пациентов с обструк тивными заболеваниями легких эффективность ингаляционной терапии может быть ниже, чем у пациентов без обструкции.

Небольшие по размерам частицы могут подвергаться диффу зии. Седиментации (осаждению) подвергаются частицы аэро золя, которые не подверглись инерционному транспорту или диффузии. Седиментация возрастает при задержке дыхания, при спокойном дыхании. При скорости диффузии более 30 мкм/сек вклад седиментационного транспорта становит ся незначительным. Если скорость диффузии становится ме нее 30 мкм/сек, то преобладает седиментационный транспорт. В основном скорость диффузии частиц зависит от их размеров: частицы размерами до 0,1 мкм (оптимально до 0,06) могут диф фундировать, частицы размером более 0,1 мкм преимуществен но осаждаются, причем наиболее интенсивно их осаждение про исходит в мелких респираторных путях.

В целом же транспорт частиц в дыхательных путях опреде ляется следующими четырьмя параметрами: размером час тиц, их плотностью, скоростью и продолжительностью движе ния. Сведения о влиянии свойств частиц на их транспорт в ды хательных путях представлены в табл. 1.18.

Однако, подчеркнем еще раз, распределение частиц аэрозоля в дыхательных путях в первую очередь зависит от их размера. Ус ловно распределение частиц аэрозоля в дыхательных путях, ис ходя из их диаметра, можно представить следующим образом:

•5—10 мкм — осаждение в верхних дыхательных путях;

•2—5 мкм — осаждение в нижних дыхательных путях;

— 51 —

G_1.qxd 05.07.2005 12:52 Page 52

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА

•0,5—2 мкм — осаждение в альвеолах;

•< 0,5 мкм — не осаждаются в легких.

Таблица 1.18. Влияние свойств частиц на их транспорт в дыхательных путях

Ограничения Основные ингаляционные системы представлены на рис. 1.27, в применении их особенности рассматриваются ниже. В зависимости от ус ингаляционных тройства ингаляционной системы и ингалируемого препара систем та на фармакологическом рынке РФ представлены различ ные ингаляционные системы (табл. 1.19). Как следует из данных таблицы, применение большинства ингаляционных систем имеет выраженные возрастные ограничения. Это ли митирует возможности ингаляционной терапии бронхоле гочных заболеваний у детей. Указанные ограничения обыч

но связаны с:

•особенностями фармакокинетики или фармакодинамики действующих веществ у детей;

— 52 —

G_1.qxd 05.07.2005 12:52 Page 53

Глава 1. Поступление лекарственных веществ в организм

•неудобством или невозможностью применения ингаляцион ных систем;

•отсутствием данных по безопасности применения ингаляци онных систем в детском возрасте.

Ротовая

полость

Легкое

Циркуляция

Печень

Инактивация

ЖКТ

Рис. 1.26. Схема поступления лекарственных веществ в системный кровоток при ингаляционном применении

Рис 1.27. Наиболее популярные ингаляционные системы64

Размеры USP;2 и Marple;Miller Inlet приведены в дюймах, размеры остальных устройств — в миллиметрах Цифры внизу — объем устройства

— 53 —

G_1.qxd 05.07.2005 12:52 Page 54

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА

Таблица 1.19. Основные ингаляционные системы на фармакологическом рынке РФ63

Небулайзеры

Принцип работы Свое название небулайзеры берут от латинского слова nebula небулайзера ("облачко"). Они используются в медицине уже около 150 лет.

Принцип работы небулайзера основан на генерации аэрозоля, содержащего частички с лекарственным веществом или сме сью нескольких веществ65. Обычно для распыления лекарст венного вещества небулайзеры используют энергию газа (ча ще всего кислорода), который под большим давлением прохо дит через специальные трубочки. Они располагаются в жидко сти, содержащей лекарственное вещество. Благодаря турбу лентному движению газа формируется суспензия, которая по ступает через выводное отверстие в окружающую среду. Час тички образовавшегося аэрозоля вдыхаются пациентом.

В небулайзерах также может использоваться энергия колеба ний пьезокристаллов. Подобные небулайзеры называют ульт развуковыми в отличие от "традиционных" струйных. В них более быстро и бесшумно создается облачко лекарственного ве щества. Однако подобные небулайзеры ограниченно использу ются при необходимости образования аэрозоля из вязких рас творов. Обычно ультразвуковые небулайзеры имеют больший

— 54 —

G_1.qxd 05.07.2005 12:52 Page 55

Глава 1. Поступление лекарственных веществ в организм

остаточный объем лекарственного вещества, чем струйные, что увеличивает их стоимость. В процессе образования аэрозоля с помощью ультразвука температура раствора так повышается, что некоторые лекарственные вещества66 могут разрушаться.

Преимущества Основным преимуществом небулайзеров по сравнению с други небулайзера ми ингаляционными системами является более удобная для больного техника ингаляции (нет необходимости делать глубо кий вдох, задерживать дыхание и т.д.; для эффективной достав ки лекарственного вещества достаточно ровного спокойного ды хания). Именно поэтому небулайзеры могут использоваться да же у самых тяжелых больных (находящихся без сознания в бло ке интенсивной терапии), при развитии астматического статуса, у детей и пожилых и т.д. При ингаляции с помощью небулайзе ров можно одномоментно доставлять большое количество лекар ственного вещества (при необходимости вместе с кислородом)67.

Конструкции При разработке новых небулайзеров главная задача — созда струйных ние устройства, которое могло бы продуцировать более 50% рес небулайзеров пирабельных частиц в течение 10—15 мин. Эффективность про дукции частиц зависит от конструкции небулайзера. Несмотря на то что запатентовано более 17 типов этих устройств, принци

пиальных конструкций струйных небулайзеров только три68:

1)Конвекционный небулайзер является наиболее распростра ненным. Он с постоянной скоростью продуцирует аэрозоль. Поэтому лекарственное вещество попадает в дыхательные пути только во время вдоха, а при выдохе оно попадает в ок ружающую среду. Соответственно, более 50% лекарствен ного вещества не используется по назначению, что сущест венно увеличивает стоимость лечения с использованием по добных небулайзеров.

2)Активируемые вдохом небулайзеры (небулайзеры Вентури)

постоянно продуцируют аэрозоль. Однако высвобождение его из небулайзера усиливается во время вдоха и ослабляется при выдохе. Это достигается благодаря введению дополнительно го специального клапана в область образования аэрозоля. При вдохе общий поток увеличивается, что приводит к усиле нию образования аэрозоля. Благодаря этому резко повышает ся эффективность использования лекарственных веществ — не более 30% препарата теряется во время выдоха.

3)Синхронизированные с дыханием небулайзеры производят аэ розоль только во время вдоха. Это достигается путем введения специальных датчиков (давления или потока). Тем самым 100% лекарственного вещества попадает в дыхательные пути.

Дозированные аэрозольные ингаляторы

Составляющие Дозированные аэрозольные ингаляторы (рис. 1.28) в настоя

дозированного щее время являются наиболее используемыми системами ле аэрозольного гочной доставки лекарств. Обычно дозированный аэрозоль ингалятора ный ингалятор содержит:

•лекарственное вещество;

•до трех различных пропеллентов;

•сурфактант.

— 55 —

G_1.qxd 05.07.2005 12:52 Page 56

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА

Алюминиевый контейнер

Суспензия препарата

Рис. 1.28. Схема дозированного аэрозольного ингалятора

Чаще всего в качестве пропеллента используется фреон. Он позволяет формировать суспензию препарата69. Однако ис пользование фреона не является экологически безопасным. Считается, что во многом из за применения фреона уменьшил ся озоновый слой Земли. Кроме того, при выходе из дозирую щего устройства фреон создает сильный поток, что приводит к оседанию существенной части лекарственного вещества (до 80%) на задней стенке глотки. Температура фреона достаточно низкая (порядка — 30°С), поэтому при его контакте с мягким небом может происходить рефлекторное прерывание вдоха.

Применение Число респирабельных частиц, создаваемых при помощи до дозированного зированного аэрозольного ингалятора, во многом зависит от аэрозольного лекарственного вещества, использованного пропеллента, ингалятора а также полноты наполнения баллончика. Однако в целом число респирабельных частиц не превышает 30—40% всех ча стиц аэрозоля. Учитывая, что бoльшая часть дозы лекарствен ного вещества оседает на задней стенке глотки, а также оста ется в устройстве для ингаляции, непосредственно в легкие70

попадает не более 10% вдыхаемого аэрозоля.

Существенным ограничением использования дозированных аэрозольных ингаляторов является сложность правильного проведения процедуры ингаляции. Не только пациенты, но и медицинский персонал совершают ошибки при использова нии ингаляторов (табл. 1.20)71. Правильное обучение технике ингаляций позволяет повысить эффективность терапии прак тически в два раза72.

Таблица 1.20. Частота неправильного использования дозированных аэрозольных ингаляторов

— 56 —

G_1.qxd 05.07.2005 12:52 Page 57

При уменьшении содержания препарата в дозированном аэ розольном ингаляторе снижается эффективность применения ингаляторов, поэтому необходимо тщательно контролировать количество оставшегося в ингаляторе лекарственного вещест ва. Проще всего это сделать с помощью воды: полный ингаля тор тонет, а пустой плавает на поверхности (рис. 1.29)73. По добные ингаляторы не могут использоваться.

пустой

1/4

1/2

3/4

вода

полный

Рис. 1.29. Схема проверки степени наполненности дозированного аэрозольного ингалятора

Так как дозированные аэрозольные ингаляторы удобны в применении, но имеют ряд недостатков, разрабатываются их различные модификации. Одной из них являются аутоха леры (рис. 1.30). Благодаря особому устройству в аутохалерах поток создается таким образом, что лекарственное вещество попадает в дыхательные пути даже при небольшой скорости вдоха74. Это позволяет эффективно использовать аутохалеры у детей, а также и у пожилых больных75.

Курок Пусковая пружина

Клапан

Рис. 1.30. Схема аутохалера

— 57 —

G_1.qxd 05.07.2005 12:52 Page 58

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА

Для улучшения синхронизации вдоха пациента и ингаляции предложены дозированные аэрозольные ингаляторы, активи руемые вдохом. Активация происходит благодаря пружине или работе микрокомпьютера. Применение подобных уст ройств резко повышает эффективность ингаляции76.

Для уменьшения влияния дозированных аэрозольных ин галяторов на окружающую среду было предложено вместо фреона использовать другие пропелленты. Наиболее пер спективным представляется применение гидрофторалка нов77, которые не содержат атома хлора и не влияют на озоно вый слой Земли. Разработка новых дозированных аэрозоль ных ингаляторов — это не только смена пропеллента, но и изменение всей технологии ингаляции, так как лекарствен ный препарат используется уже не в виде суспензии, а в виде раствора. В качестве растворителей применяют олеиновую кислоту, этанол.

Температура аэрозоля, создаваемого бесфреоновыми дозиро ванными аэрозольными ингаляторами, существенно выше та ковой у фреоновых. Поэтому вероятность остановки вдоха ни же. Кроме того, при использовании гидрофторалканов прак тически не наблюдается потеря дозы; эффективность распыле ния почти не зависит от количества лекарственного препарата в устройстве78. Еще одним достоинством бесфреоновых дози рованных аэрозольных ингаляторов является возможность их эффективного использования вне зависимости от температу ры окружающей среды.

Использование гидрофторалканов вместо фреона позволяет увеличить число респирабельных частиц. Поэтому до 56% ле карственного вещества, выделяемого из бесфреонового дози рованного аэрозольного ингалятора, попадает в легкие 79. Оче видно, что при разработке бесфреоновых аэрозольных ингаля торов необходимо снижение дозировки лекарственных ве ществ по сравнению с аналогичными фреоновыми. В среднем дозировка может быть снижена в 2—3 и более раз, что сущест венно уменьшает стоимость устройства.

Спейсеры Еще одной модификацией дозированных аэрозольных ингаля и их применение торов является их комбинация со специальными камерами — спейсерами. Они выполняют роль резервуара, расположенного между ингалятором и дыхательными путями больного. В них происходит повышение температуры аэрозоля. Кроме того, спейсеры позволяют синхронизировать ингаляцию с вдохом больного. В спейсере крупные частицы аэрозоля оседают, а мел кие попадают в дыхательные пути больного. Таким образом, увеличивается процент респирабельных частиц, попадающих в

легкие, и возрастает эффективность ингаляционной терапии.

ПРИМЕР. При применении спейсеров большое число респирабельных ча; стиц позволяет уменьшить осаждение лекарственного вещества на слизистых оболочках дыхательных путей. Это приводит к снижению ве; роятности развития и выраженности побочных эффектов, особенно при использовании ингаляционных глюкокортикоидов (ГК) (кандидоз, дис; фония) и β2;агонистов (системные эффекты)80.

При использовании спейсера для равномерного поступления лекарственного вещества в легкие достаточно одного спокой

— 58 —

G_1.qxd 05.07.2005 12:52 Page 59

Глава 1. Поступление лекарственных веществ в организм

ного глубокого вдоха или двух обычных вдохов (для детей — 4—5). При необходимости ингаляцию можно отсрочить на не сколько секунд даже после активации ингалятора.

Эффективность применения спейсера зависит как от его объе ма, так и от его длины. Металлические спейсеры обладают анти статическими свойствами, т.е. на их поверхности не происходит дополнительного осаждения частичек аэрозоля (что выгодно от личает их от пластиковых). Специально разработанные лицевые маски позволяют использовать спейсеры даже у новорожденных детей и у лиц, находящихся в бессознательном состоянии.

Из за большого объема (200—750 мл) спейсеры вне дома, ле чебных учреждений и других стационарных мест используют ся ограниченно.

Порошковые ингаляторы81

Принцип работы В порошковых ингаляторах лекарственное вещество нахо порошкового дится в виде порошка — либо в виде агрегатов, либо в чистом ингалятора виде, либо в комплексе с носителем (бензоатом натрия, лакто зой и др.). Благодаря специальному устройству во время вдо ха пациента в ингаляторе создаются турбулентные потоки, и часть лекарственного вещества, проходя через устройство, измельчается до респирабельных размеров. Получаемые час тицы более стабильны, чем образующиеся при помощи дози рованных аэрозольных ингаляторов. Кроме того, скорость их движения равна скорости воздушных потоков на вдохе. По этому достигается очень хорошая диспозиция лекарственно го вещества в легких. Однако неизмельченные частицы оседа ют в ротовой полости и крупных дыхательных путях. Число таких частиц достигает 60%, что создает существенные про

блемы при использовании порошковых ингаляторов. Применение Порошковые ингаляторы компактны и обычно просты в ис порошкового пользовании. Наиболее простая система — дискхалер. Тем не ингалятора менее процедура ингаляции требует определенных навыков:

встряхивание устройства, его открытие (или нажатие на пус ковой клапан) и последующий вдох. Для преодоления сопро тивления частиц необходима относительно большая скорость вдоха (порядка 60 л/мин), что создает проблемы в использова нии порошковых ингаляторов детьми, лицами с инспиратор ным спазмом. Доза высвобождаемого лекарственного вещест ва во многом зависит от скорости потока. Вариабельность эф фектов использования порошковых ингаляторов существенно ограничивает их применение.

Основные классы По типу дозирования все порошковые ингаляторы делятся порошковых на три основных класса82:

ингаляторов 1) одноразовые капсульные;

2)многоразовые резервуарные;

3)многоразовые блистерные.

Водноразовых капсульных порошковых ингаляторах ис пользуется желатиновая капсула с лекарственным вещест вом. В подобных устройствах лекарственное вещество легко и точно дозируется. Кроме того, одноразовые капсульные инга

— 59 —

G_1.qxd 05.07.2005 12:52 Page 60

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА

ляторы чрезвычайно компактны, что удобно для их примене ния пациентами вне дома. Неудобство связано с необходимос тью перезарядки устройства.

Многоразовые резервуарные порошковые ингаляторы по принципу своего устройства сходны с дозированными аэро зольными ингаляторами. Однако для них характерна чрезвы чайная вариабельность высвобождаемой дозы. Обычно это очень сложные устройства, что повышает их стоимость. Боль шинство многоразовых резервуарных порошковых ингалято ров чувствительны к состоянию окружающей среды (прежде всего влажности).

Многоразовые блистерные порошковые ингаляторы зани мают промежуточное положение между многоразовыми ре зервуарными и одноразовыми порошковыми ингаляторами. В них используется несколько (обычно 4—8) доз, запакован ных в виде диска. Это позволяет решить проблему точного до зирования лекарственного вещества и защиты его от влаги.

Практически каждый год на фармакологическом рынке по является одно или несколько устройств, по своим свойствам все более и более приближающихся к "идеальному" ингаля тору. Условные требования к такому устройству следующие:

•удобство применения — простота использования, синхрони зация с дыханием; небольшие размеры; содержание боль шого количества доз; наличие цифрового счетчика доз; отно сительно невысокая стоимость;

•общие фармакологические аспекты — создание одинаковых доз лекарственных веществ на протяжении всего срока годнос ти; длительный срок годности; большое число респирабельных частиц; генерация аэрозолей вне зависимости от инспиратор ного потока пациента; длительная и равномерная генерация аэрозоля с невысокой скоростью; отсутствие фреона.

1.4Резюме

Ингаляционное введение лекарственных средств использу ется в первую очередь для купирования приступов и лечения бронхиальной астмы.

При ингаляционном введении возникают эффекты, связан ные как с местным, так и с системным действием лекарст венных веществ.

Ингаляционное введение ЛВ позволяет ускорять время вса сывания, обеспечивать избирательность действия на дыха тельную систему, вводить газообразные и летучие вещества.

Ингаляционно ЛВ вводят в виде аэрозолей, газов или по рошков.

Для ингаляционного введения применяются специальные системы доставки, к которым относятся: дозируемые аэро зольные ингаляторы, содержащие газ пропеллент; ингаля торы для введения сухого порошкообразного ЛВ, активируе мые дыханием; небулайзеры.

— 60 —