Тактика применения

Начальная медикаментозная терапия. Согласно общему мнению, при отсутствии противопоказаний и при хорошей переносимости, метформин является предпочтительным медикаментозным средством первой очереди, с наилучшим соотношением стоимость-эффективность (42) (Рис. 2 и дополнительный рисунок). Его назначают сразу же вслед или вскоре после установления диагноза, особенно – в случаях, когда только лишь модификация образа жизни явно недостаточна для достижения целевого уровня HbA_1c. Учитывая частые желудочно-кишечные нежелательные явления при использовании препарата, принято начинать с малых доз, с последующим титрованием. У пациентов с высоким исходным уровнем HbA_1c (напр., ≥9,0%), шансы достигнуть показателя близкого к норме очень малы.

В таких случаях, оправдано сразу начинать лечение комбинацией двух не содержащих инсулин средств, или же – непосредственно с инсулина (78). Если пациент обращается с выраженной симптоматикой гипергликемии и/или у него резко повысилось содержание глюкозы в плазме (напр., >16,7–19,4 ммоль/л [>300–350 мг/дл]) или HbA_1c (напр., ≥10,0 –12,0%), инсулинотерапия безусловно показана с самого начала. Такое лечение является методом выбора при выраженности катаболических признаков или при наличии кетонурии, свидетельствующей, конечно же, о значительном дефиците инсулина. Важно отметить, что после купирования симптоматики, устранения глюкотоксичности и стабилизации метаболизма, при исключении данных в пользу диабета 1 типа, возможно постепенное уменьшение дозы инсулина, с частичным или полным переводом пациента на комбинацию инсулин не содержащих антигипергликемических средств.

При невозможности использовать метформин, избираются другие сахароснижающие средства: например, сульфонилмочевина/глинид, пиоглитазон или ингибиторы ДПП-4. В случаях, когда уменьшение избыточной массы тела рассматривается как важный элемент лечения, возможно начать лечение с применения агонистов рецепторов ГПП-1. При доступности реже используемых препаратов (ингибиторов альфа-глюкозидазы, колесевелама и бромокриптина), основания для их применение также могут быть рассмотрены для отдельных пациентов. Однако умеренная сахароснижающая эффективность этих средств, при сомнительном профиле безопасности, делает их не очень привлекательным вариантом выбора. Конкретные предпочтения пациентов, их характеристики, склонность к тем или иным нежелательным явлениям, потенциальный риск увеличения массы тела и гипогликемии должны играть основную роль в выборе лекарственного средства (20,21). (см. дополнительный рис. по адаптации к Рис. 2, с сценариями для отдельных пациентов).

Переход к комбинированной терапии двумя препаратами.

На Рисунке 2 (и на дополнительном рисунке) изображена также потенциальная последовательность усиливающейся сахароснижающей терапии, в случае недостаточной эффективности метформина. Если монотерапией не удается достигнуть/поддержать целевой уровень HbA_1c в течение ~3 месяцев, следующим шагом должно быть добавление второго перорального средства, агониста рецепторов ГПП-1 или базального инсулина (5,10). Причем, чем выше HbA_1c, тем вероятнее необходимость добавления инсулина. В среднем, с любым вторым медикаментозным сахароснижающим средством связывают дальнейшее сокращение HbA_1c на ~1% (70,79). При отсутствии клинически значимого снижения гликемии (т.е., при отсутствии «ответа»), и после исследования приверженности, данное средство отменяется, и вместо него назначается другое, с отличным механизмом действия. Очевидная малочисленность долгосрочных сравнительных исследований эффективности не позволяет выработать унифицированные рекомендации относительно лучшего средства для сочетания с метформином в комбинированной терапии (80). Таким образом, для каждого конкретного пациента должны взвешиваться преимущества и недостатки конкретного медикаментозного средства (Таблица 1).

Некоторые антигипергликемические средства вызывают прибавление массы тела. С этим явлением связывают усугубление признаком резистентности к инсулину и сердечно-сосудистого риска. Единственное исключение составляют ТЗД (57): прибавление избыточного веса, связываемое с этой группой препаратов, сопровождается снижением резистентности к инсулину. Несмотря на отсутствие однозначных данных в подтверждение того, что увеличение массы тела, наблюдаемое при использовании некоторых видов терапии соответствует достоверному увеличению сердечно-сосудистого риска, остается важной задачей избегать чрезмерного прибавления избыточной массы тела. Для этого оптимальное дозирование тщательно подобранного медикаментозного средства определяется титрованием.

В отношении всех медикаментозных средств, должна оцениваться общая индивидуальная переносимость. Даже один случайный эпизод тяжелой гипогликемии может оказаться крайне изнурительным для пациента, и даже легкая гипогликемия способна нарушить его психологическое равновесие (81). Некоторые, но далеко не все пациенты терпеливо переносят побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. Задержка жидкости может представлять не только клиническую, но также и эстетическую проблему (82). Повышенный риск переломов составляет предмет особого беспокойства для женщин в постклимактерическом периоде (57).

Следует признать, что стоимость сахароснижающих медикаментозных средств, во многих случаях, оказывается решающим фактором выбора. Малобюджетные учреждения должны отдавать предпочтение менее дорогостоящим препаратам. Однако не следует при этом забывать о возможных нежелательных явлениях и необходимости более тщательного мониторинга, влекущих за собой дополнительные траты. Более того, предотвращение отдаленных осложнений заболевания способно сократить также и отдаленные расходы, связанные с долгосрочным лечением.

Начальная медикаментозная монотерапия Эффектиность (↓HbA1c) Гипогликемия Масса тела Нежелательные явления Стоимость Комбинация двух препаратов Эффектиность (↓HbA1c) Гипогликемия Масса тела Нежелательные явления Стоимость Комбинация трех препаратов Более сложная тактика инсулинотерапии

Здоровое питание, контроль массы тела, повышенная физическая активность Метформин высокая низкий риск нейтральный/снижение ЖК/лактацидоз низкая При необходимости, для достижения индивидуализированной цели HbA1c , через ~3 месяца, переходят к комбинации двумя лекарственными средствами (их порядок не означает рекомендуемого предпочтения в выборе) Метформин + Метформин + Метформин + Метформин + Метформин + Сульфонилмочевинаb высокая умеренный риск увеличение гипогликемияс низкая ТЗД высокая низкий риск увеличение отеки, СН, ПКс высокая Ингибитор ДПП-4 средняя низкий риск нейтральный редко высокая Агонист рецепторов ГПП-1 высокая низкий риск снижение ЖКс высокая Инсулин (обычно, базальный) наивысшая высокий риск увеличение гипогликемияс вариабельна При необходимости, для достижения индивидуализированной цели HbA1c , через ~3 месяца, переходят к комбинации тремя лекарственными средствами (их порядок не означает рекомендуемого предпочтения в выборе) Метформин + Метформин + Метформин + Метформин + Метформин + Сульфонилмочевинаb + ТЗД или Ингибитор ДПП-4 или Агонист рецепторов ГПП-1 или Инсулинd ТЗД + СМb или Ингибитор ДПП-4 или Агонист рецепторов ГПП-1 или Инсулинd Ингибитор ДПП-4 + СМb или ТЗД или Инсулинd Агонист рецепторов ГПП-1 + СМb или ТЗД или Инсулинd Инсулин (обычно, базальный) + ТЗД или Ингибитор ДПП-4 или Агонист рецепторов ГПП-1 Если лечение с применением базального инсулина не обеспечило целевой уровень HbA1c после 3–6 месяцев титрования переходят к более сложной тактике, с добавлением одного или двух препаратов инсулина Инсулине Многократное суточное дозирование

Рисунок 2  Антигипергликемическая терапия при диабете 2 типа: общие рекомендации. На рисунке, сверху вниз, представлены потенциальные варианты последовательности в назначении антигипергликемической терапии. У большинства пациентов, лечение начинается с модификации образа жизни. Монотерапия метформином назначается сразу же вслед или вскоре после установления диагноза (при отсутствии явных противопоказаний). Если достигнуть целевого уровня HbA_1c не удается, примерно через три месяца, рассматривается одна из пяти возможных лекарственных комбинаций с метформином: сульфонилмочевина, TЗД, ингибиторы ДПП-4, агонисты рецепторов ГПП-1 или базальный инсулин. (Порядок в диаграмме определяется историей принятия лекарственного средства в клиническую практику и способом введения, но не означает рекомендуемого предпочтения в выборе). Выбор основывается на характеристиках пациента и лекарственного средства. Первоочередной целью выбора является улучшение контроля гликемии, при сведении к минимуму нежелательных явлений. Участие пациента в принятии клинического решения помогает клиницисту в выборе оптимального лекарственного средства. На рисунке представлены лекарственные средства широко применяемые в США и/или в Европе. Стимуляторы секреции инсулина (меглитиниды) могут использоваться вместо производных сульфонилмочевины. Некоторые, непредставленные, лекарственные средства (ингибиторы альфа-глюкозидазы, колесевелам, агонисты допамина, прамлинтид) могут использоваться, при их доступности, у избранных пациентов; по эффективность этих средств невысока и/или ограничивается нежелательными явлениями. Для пациентов с непереносимостью или противопоказаниями к метформину подбирается препарат из одной из описанных фармакологических групп, в соответствующем порядке. В этом случае, учитывая недостаток опубликованных исследований, рационально рассмотреть комбинацию трех лекарственных средств, не включающую метформин. Как препарат третьей очереди, инсулин представляется наиболее эффективным, особенно при очень высоком уровне HbA_1c (напр., ≥9,0%). Терапевтический режим должен начинаться с базального инсулина, прежде чем переходить к более сложным тактикам инсулинотерапии (Рис. 3). Схема слева от основного рисунка описывает вариант более быстрого перехода от комбинированного лечения двумя препаратами непосредственно к многократному суточному дозированию инсулина у пациентов с тяжелой гипергликемией (напр., HbA1c ≥10,0–12,0%).

ПК – переломы костей; ЖК – желудочно-кишечные; СН – сердечная недостаточность; СМ – сульфонилмочевина; ТЗД – тиазолидиндионы. ^aРассмотреть возможность применения на этом этапе для пациентов с очень высоким уровнем HbA^1c (напр., ≥9%). ^bРассмотреть возможность применения быстро действующих стимуляторов секреции (меглитинидов) у пациентов с нерегулярным режимом питания или – с поздней постпрандиальной гипогликемией при использовании сульфонилмочевины. ^cСм. Таблицу 1 на предмет дополнительных нежелательных явлений и рисков в колонке «Недостатки». ^d Обычно, базальный инсулин (NPH, гларгин, детемир) в комбинации с препаратом не содержащим инсулин. ^eНекоторые неинсулиновые препараты можно продолжать на фоне инсулина (см. текст). Детали режима дозирования – см. Рис. 3. Рассмотреть возможность применения на этом этапе для пациентов с высокой гипергликемией (≥16,7–19,4 ммоль/л [≥300–350 мг/дл]; HbA_1c ≥10,0–12,0%) с катаболическими признаками или без них (снижение массы тела, кетоз, и т.д.).

	Неинсулиновый режим		Кол-во инъекций 1 2 3 + гибкость		Сложность режима Низкая Средняя Высокая
	↓
	Только базальный инсулин (обычно, с пероральными препаратами)
Базальный инсулин + 1 инъекция рапид-инсулина (время приема пищи)		Инсулин премикс два раза в сутки
↓
Базальный инсулин + ≥2 инъекции рапид-инсулина (время приема пищи)
Более гибкая Менее гибкая

Рисунок 3  Последовательность тактик инсулинотерапии при диабете 2 типа. Только базальный инсулин является оптимальным начальным режимом. Начинают с 0,1–0,2 единиц/кг массы тела, в зависимости от степени гипергликемии. Обычно назначается в сочетании с одним или двумя неинсулиновыми препаратами. Пациентам с высоким уровнем HbA_1c (≥9,0%), готовым принимать более одной инъекции в сутки, назначают инсулин премикс, или может быть рассмотрена возможность назначения более продвинутого режима: базальный инсулин плюс прандиальный инсулин. Когда базальный инсулин оттитрован до приемлемого уровня глюкозы натощак, но HbA_1c остается выше целевого уровня, рассматривают необходимость назначения режима: базальный инсулин плюс прандиальный инсулин – три инъекции рапид-аналога (подробности в тексте). Может быть рассмотрен также менее изученный вариант перехода от базального инсулина к премикс инсулину два раза в день. При безуспешности этого режима, переходят к схеме: базальный инсулин плюс прандиальный инсулин. На рисунке указано количество инъекций, необходимое на каждом этапе, а также сложность и гибкость каждой из тактик. После избранием тактики, важно правильное титрование инсулина, с коррекцией дозы на основе преобладающих уровней глюкозы по сообщениям пациента. Прием неинсулиновых препаратов можно продолжать, хотя прием стимуляторов секреции инсулина (сульфонилмочевина, меглитиниды) обычно прекращают, при переходе к более сложному, чем только базальный инсулин, режиму. В ходе инсулинотерапии, крайне важны разъяснение и обучение пациента самостоятельному контролю показателей глюкозы крови, диета, ЛФК, а также – избегание и своевременное реагирование на явления гипогликемии.