Билет 5

1. Ишеми́ческая боле́знь се́рдца (ибс) — патологическое состояние, характеризующееся абсолютным или относительным нарушением кровоснабжения миокарда вследствие поражения коронарных артерий сердца[1].

Ишемическая болезнь сердца представляет собой обусловленное расстройством коронарного кровообращения поражение миокарда, возникающее в результате нарушения равновесия между коронарным кровотоком и метаболическими потребностями сердечной мышцы. Иными словами, миокард нуждается в бо́льшем количестве кислорода, чем его поступает с кровью. ИБС может протекать остро (в виде инфаркта миокарда), а также хронически (периодические приступы стенокардии).

Формирование атеросклеротической бляшки происходит в несколько этапов. Сначала просвет сосуда существенно не изменяется. По мере накопления липидов в бляшке возникают разрывы её фиброзного покрова, что сопровождается отложением тромбоцитарных агрегатов, способствующих локальному отложению фибрина. Зона расположения пристеночного тромба покрывается вновь образованным эндотелием и выступает в просвет сосуда, суживая его. Наряду с липидофиброзными бляшками, образуются почти исключительно фиброзные стенозирующие бляшки, подвергающиеся кальцинозу.

Стенокардия напряжения

Стенокардия напряжения характеризуется преходящими приступами загрудинной боли, вызываемой физической или эмоциональной нагрузкой либо другими факторами, ведущими к повышению метаболических потребностей миокарда (повышение АД, тахикардия). В типичных случаях стенокардии напряжения появившаяся во время физической или эмоциональной нагрузки загрудинная боль (тяжесть, жжение, дискомфорт) обычно иррадиирует в левую руку, лопатку. Довольно редко локализация и иррадиация болей бывают атипичнымн. Приступ стенокардии длится от 1 до 10 мин, иногда до 30 мин, но не более. Боль, как правило, быстро купируется после прекращения нагрузки или через 2-4 мин после сублингвального приёма (под язык) нитроглицерина.

Впервые возникшая стенокардия напряжения разнообразна по проявлениям и прогнозу поэтому не может быть с уверенностью отнесена к разряду стенокардии с определённым течением без результатов наблюдения за больным в динамике. Диагноз устанавливается в период до 3 месяцев со дня возникновения у больного первого болевого приступа. За это время определяется течение стенокардии: её схождение на нет, переход в стабильную либо прогрессирующую.

Диагноз стабильной стенокардии напряжения устанавливают в случаях устойчивого по течению проявления болезни в виде закономерного возникновения болевых приступов (или изменений ЭКГ, предшествующих приступу) на нагрузку определённого уровня за период не менее 3 месяца. Тяжесть стабильной стенокардии напряжения характеризует пороговый уровень переносимой больным физической нагрузки, по которому определяют функциональный класс её тяжести, обязательно указываемый в формулируемом диагнозе.

Прогрессирующая стенокардия напряжения характеризуется относительно быстрым нарастанием частоты и тяжести болевых приступов при снижении толерантности к физической нагрузке. Приступы возникают в покое или при меньшей, чем раньше, нагрузке, труднее купируются нитроглицерином (нередко требуется повышение его разовой дозы), иногда купируются только введением наркотических анальгетиков.

Лечение ишемической болезни сердца прежде всего зависит от клинической формы. Например, хотя при стенокардии и инфаркте миокарда используются некоторые общие принципы лечения, тем не менее тактика лечения, подбор режима активности и конкретных лекарственных препаратов может кардинально отличаться. Тем не менее, можно выделить некоторые общие направления, важные для всех форм ИБС.

Ограничение физической нагрузки

При физической нагрузке возрастает нагрузка на миокард, а вследствие этого — потребность миокарда в кислороде и питательных веществах. При нарушении кровоснабжения миокарда эта потребность оказывается неудовлетворённой, что фактически приводит к проявлениям ИБС. Поэтому важнейшим компонентом лечения любой формы ИБС является ограничение физической нагрузки и постепенное наращивание её при реабилитации.

Диета

При ИБС с целью снижения нагрузки на миокард в диете ограничивают приём воды и хлорида натрия (поваренной соли). Кроме того, учитывая важность атеросклероза в патогенезе ИБС, большое внимание уделяется ограничению продуктов, способствующих прогрессированию атеросклероза. Важным компонентом лечения ИБС является борьба с ожирением как фактором риска.

Фармакотерапия при ИБС

Существует целый ряд групп препаратов, которые могут быть показаны к применению при той или иной форме ИБС. В США существует формула лечения ИБС: «A-B-C». Она подразумевает применения триады препаратов, а именно антиагрегантов, β-адреноблокаторов и гипохолестеринемических препаратов.

Антиагреганты (A)

Антиагреганты препятствуют агрегации тромбоцитов и эритроцитов, уменьшают их способность к склеиванию и прилипанию к эндотелию сосудов. Антиагреганты облегчают деформирование эритроцитов при прохождении через капилляры, улучшают текучесть крови.

• Аспирин — принимается 1 раз в сутки в дозе 100 мг, при подозрении на развитие инфаркта миокарда разовая доза может достигать 500 мг.

• Клопидогрел - принимается 1 раз в сутки по 1 таблетке 75 мг. Обязателен прием в течение 9 месяцев после выполнения эндоваскулярных вмешательств и АКШ.

β-адреноблокаторы (B)

Данные препараты за счет действия на β-аренорецепторы снижают частоту сердечных сокращений и как следствие потребление миокардом кислорода. Независимые рандомизированые исследования подтверждают увеличение продолжительности жизни при приеме β-адреноблокаторов и снижение частоты сердечно-сосудистых событий, в том числе и повторных. В настоящее время нецелесообразно использовать препарат Атенолол, т.к. по данным рандомизированных исследований он не улучшает прогноз. Вот наиболее популярные β-адреноблокаторы с доказанными свойствами улучшения прогноза при ИБС.

• метопролола тартрат (Беталок, Эгилок, Метокард, Вазокардин)

• метопролола сукцинат (Беталок Зок)

• бисопролол (Конкор, Коронал, Бисогамма, Бипрол)

• карведилол (Дилатренд, Таллитон, Кориол)

Статины и другие холестеринснижающие препараты (C)

Данные препараты применются с целью снижения скорости развития существующих атеросклеротических бляшек, и профилактики возникновения новых. Доказано положительное влияние на продолжительность жизни, также уменьшают частоту и тяжесть сердечно-сосудистых событий.

• Ловастатин

• Симвастатин

• Аторвастатин

• Розувастатин - единственный препарат, достоверно уменьшающий размер атеросклеротической бляшки.

• Другие холестерин-снижающие препараты: фибраты (в настоящее время используют фенофибрат), омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты (омакор).

Нитраты

Представляют собой производные глицерина, триглицериды диглицериды и моноглицериды. Механизм действия заключается во влиянии нитрогруппы (NO) на сократительную активность гладких мышц сосудов. Нитраты преимущественно действуют на венозную стенку уменьшают преднагрузку на миокард (путем расширения сосудов венозного русла и депонирования крови). Побочным эффектом нитратов является снижение артериального давления и головные боли. Нитраты не рекомендуется использовать при артериальном давлении ниже 100/60 мм рт. ст. Кроме того в настоящее время достоверно известно, что прием нитратов не улучает прогноз пациентов с ИБС, т.е. не ведет к увеличению выживаемости, и в настоящее время используются как препарат для купирования симптомов стенокардии.

• Нитроглицерин

• Изосорбидамононитрат

Антикоагулянты

Антикоагулянты тормозят появление нитей фибрина; они препятствуют образованию тромбов, способствуют прекращению роста уже возникших тромбов, усиливают воздействие на тромбы эндогенных ферментов, разрушающих фибрин.

• Гепарин (механизм действия обусловлен его способностью специфически связываться с антитромбином III, что резко повышает ингибирующее действие последнего по отношению к тромбину. В результате кровь сворачивается медленнее).

Диуретики

Данная группа препаратов призвана уменьшить нагрузку на миокард путём уменьшения объёма циркулирующей крови за счёт ускоренного выведения жидкости из организма.

Петлевые

Данные препараты снижают реабсорбцию Na+, K+, Cl- в толстой восходящей части петли Генле, тем самым уменьшая реабсорбцию (обратное всасывание) воды.

• Фуросемид

Тиазидные

• Гипотиазид

Антагонисты ангиотензин-превращающего фермента

Действуя на ангиотензин-превращающий фермент (АПФ), эта группа препаратов блокируют образование ангиотензина II из ангиотензина I, таким образом препятствую реализации эффектов ангиотензина II, то есть нивелируя спазм сосудов.

• Эналаприл

• Лизиноприл

• Каптоприл

Антиаритмические препараты

• Амиодарон

Другие группы препаратов

• Этилметилгидроксипиридина сукцинат

Метаболический цитопротектор, антиоксидант-антигипоксант, обладающий комплексным воздействием на ключевые звенья патогенеза сердечно-сосудистых заболевания: антиатеросклеротическим, противоишемическим, мембранопротективным. Теоретически этилметилгидроксипиридина сукцинат обладает значительным положительным эффектом, но в настоящее время, данных о его клинической эффективности, основанных на независимых рандомизированых плацебоконтролируемых исследованиях, нет.

• Мексикор

• Коронатера

• Триметазидин

Использование антибиотиков при ИБС

Имеются результаты клинических наблюдений[5] сравнительной эффективности двух различных курсов антибиотиков и плацебо у больных, поступавших в стационар либо с острым инфарктом миокарда, либо с нестабильной стенокардией. Исследования показали эффективность ряда антибиотиков при лечении ИБС.

Эндоваскулярная коронароангиопластика

Развивается применение эндоваскулярных (чрезпросветных, транслюминальных) вмешательств (коронароангиопластики) при различных формах ИБС. К таким вмешательствам относятся баллонирование и стентирование под контролем коронарной ангиографии. При этом инструменты вводятся через одну из крупных артерий (в большинстве случаев используется бедренная артерия) и процедуру выполняют под контролем рентгеноскопии. Во многих случаях такие вмешательства помогают предотвратить развитие или прогрессирование инфаркта миокарда и избежать открытого оперативного вмешательства.

Этим направлением лечения ИБС занимается отдельная область кардиологии — интервенционная кардиология.

Хирургическое лечение

При определённых параметрах ишемической болезни сердца возникают показания к коронарному шунтированию — операции, при которой кровоснабжение миокарда улучшают путём соединения коронарных сосудов ниже места их поражения со внешними сосудами. Наиболее известно аорто-коронарное шунтирование (АКШ), при котором аорту соединяют с сегментами коронарных артерий. Для этого в качестве шунтов часто используют аутотрансплантаты (обычно большую подкожную вену).

2. Началом клинически выраженной бронхиальной астмы (КВБрА) является момент появления первого приступа бронхоспазма, имеющего характерную клинику в виде приступа экспираторного удушья при классической картине или в виде «эквивалентов» астмы, т.е. менее типично протекающих проявлений пароксизмального обратимого бронхоспазма – кашля, дискомфорта в груди, свистящего дыхания.

В основе всех этих клинических проявлений лежит, как уже указывалось, обструкция бронхов. Поэтому, чтобы быть симптомами астмы, вышеперечисленные признаки должны быть

• Преходящими, т.е. быстро обратимыми

• Усиливаться ночью (усиление бронхоспазма из-за влияния повышенного тонуса n. vagus)

• Провоцироваться триггерами, включая физнагрузку, не дающими бронхоспазма у здоровых людей, что будет характеризовать гиперреактивность бронхов как важную черту БА

А может быть классифицирована по этиологии и степени тяжести. До настоящего времени отсутствует единая мировая классификация БА по этиологическому фактору, однако большинство исследователей выделяют БА атоническую (экзогенную, аллергическую, иммунологическую) и неатопическую (эндогенную, неиммунологическую). Под атопическим механизмом развития болезни подразумевают иммунологическую реакцию, опосредуемую специфическим IgЕ. V детей этот механизм развития болезни является основным. Показано, что атония может наследоваться более чем в 30% случаев. Под неатопическим вариантом подразумевают заболевание, не имеющее механизма аллергической сенсибилизации. При этой форме болезни пусковыми агентами могут выступать респираторные инфекции, нарушения метаболизма арахидоновой кислоты, эндокринные и нервно-психические расстройства, нарушения рецепторного баланса и электролитного гомеостаза дыхательных путей, профессиональные факторы и аэрополлютанты неаллергеннои природы. Следует отметить, что, несмотря на очевидность причинной роли большинства этиологических агентов неатопической БА, механизмы формирования этой формы заболевания не до конца изучены. В последние годы особое значение в формировании неаллергической БА придается загрязнению атмосферы продуктами урбанизационной деятельности человека, в том числе диоксидам азота и серы, озону.

По степени тяжести Б А классифицируют на легкое, среднетяжелое и тяжелое заболевание. Тяжесть течения определяется врачом на основании комплекса клинических и функциональных признаков, включающих в себя частоту, тяжесть и продолжительность приступов экспираторного диспноэ, а также состояние больного в периоды, свободные от приступов. Степень тяжести течения заболевания может быть характеризована следующими критериями. При легкой степени тяжести течение заболевания обычно характеризуется отсутствием классических развернутых приступов удушья, симптомы отмечаются реже 1-2 раз в неделю и кратковременны. Ночной сон пациентов характеризуется пробуждением от респираторного дискомфорта реже 1-2 раз в месяц. В межсимптомный период состояние больных стабильное. Оценка функциональных показателей для определ ения тяжести заболевания проводится в период отсутствия эпизодов экспираторного диспноэ. ПОСвыд или ОФВ1> 80% от должных ёеличин, суточный разброс показателей менее 20%. Исследуемые показатели принимают нормальные должные значения после ингаляции бронходилататоров.

Астма среднетяжелого течения характеризуется возникновением развернутых приступов удушья, возникающих чаще 1-2 раз в неделю. Приступы ночной астмы рецидивируют чаще двух раз в месяц. Отмечается ежедневная потребность в симпатомиметиках. ПОСвыд или ОФВ1 составляет 60-80"% от должных величин, восстанавливающийся до нормальных значении после ингаляции бронхолитиков, суточный разброс показателей колеблется в пределах 20-30%. Астма тяжелого течения характеризуется частыми обострениями заболевания, представляющими опасность для жизни пациента, продолжительными симптомами, частыми ночными симптомами, снижением физической активности, наличием сохраняющихся симптомов в межприступный период. ПОСвыд или ОФВ1< 60% от должных величин, не восстанавливаются до нормальных значений после ингаляции бронхолитических препаратов, суточный разброс показателей более 30%.

Комплексная лечебная программа БА включает в себя:

- Образовательную программу пациентов.

- Динамический контроль тяжести заболевания и адекватности проводимой терапии с помощью клинических и функциональных исследований.

- Элиминацию или контроль причинных факторов.

- Разработку плана медикаментозной терапии.

- Профилактику обострения и разработку плана его лечения.

- Динамическое наблюдение за больным.

Известно, что в большинстве случаев причины неудовлетворительных результатов лечения больных БА связаны с недостаточной информированностью больного о своем заболевании. Образование больного должно начинаться в кабинете врача. Необходимо дать пациенту сведения о причинах и характере его заболевания, основных механизмах, приводящих к симптомам болезни. Необходимо также научить больного правильной технике ингаляционной терапии, применению спейсеров, использованию пикфлоуметра. Важным является ведение больным дневника самонаблюдения, где он мог бы отражать изменения симптомов, а также динамику показателей пикфлоуметрии при суточном и более продолжительном мониторировании.

Больному должен быть предложен план поддерживающих мероприятий и лечения, а также план поведения в период обострения заболевания. Большое значение имеет влияние на семью пациента с целью ознакомления с особенностями течения болезни и необходимыми санитарно - гигиеническими и профилактическими мероприятиями. Следует побуждать создание организаций, целью которых является обучение больных в различных формах.

Исходная тяжесть заболевания и интенсивность проводимых лечебных меропрятий, их объем и адекватность определяются при помощи динамического контроля за клиническим состоянием пациента, а также изменениями функциональных легочных тестов. В качестве наиболее доступного, недорогого и удобного в амбулаторной практике предлагается метод самостоятельного определения пиковой скорости выдоха с помощью пикфлоуметра. Динамическая пикфлоуметрия позволяет судить об амплитуде суточных колебании ПОСвыд* как о критерии адекватности повалимой терапии, о значимости экзогенных производственных или бытовых факторов в течении заболевания, об эффективности проводимого лечения, а также может свидетельствовать о наступлении обострения заболевания.

В большом проценте случаев заболевание, в особенности у детей, связано с экзогенным воздействием сенсибилизирующих факторов аллерген ной и неаллергенной природы. Изолированная медикаментозная терапия при сохраняющейся экспозиции причинного фактора может быть недостаточно эффективной. В связи с этим ведение больного должно начинаться с попытки элиминации (если это возможно) или уменьшения экспозиции воздействия данного агента. Особую значимость имеет сенсибилизация аллергенами бытового окружения пациента, что заставляет применять мероприятия, направленные на снижение их концентрации в жилище больного. Наличие профессиональной БА заставляет рассматривать вопрос о смене рабочего места пациента. Важнейшими аспектами санитарно-гигиенических мероприятий являются соблюдение гипоаллергенной диеты, входящей в ранг обязательных мероприятий при наличии пищевой аллергии, поддержание чистоты воздуха в жилище пациента, отказ от курения.

При составлении плана медикаментозного лечения БА представляется необходимым определить спектр основных противоастматических препаратов. К ним следует отнести:

- противовоспалительные:

- Кромогликат, недокромил натрия и новые генерации мембраностабилизирующих препаратов

- Глюкокортикостероиды ингаляционные, парентеральные, пероральные.

- симптоматические средства:

- Селективные В2-агонисты короткого и пролонгированного действия

- Ксантины короткого и пролонгированного действия

- Ингаляционные М-холинолитики .

Предлагаются дифференцированные схемы терапии в зависимости от степени тяжести заболевания.

Лечение БД легкой степени тяжести предполагает, в зависимости от клинических симптомов, постоянное или эпизодическое (перед ожидаемой физической нагрузкой или контактом с аллергеном) применение кромогликата натрия. Ингаляционные В2-агонисты применяются по потребности, но не чаще трех раз в неделю.

Медикаментозная терапия БА среднетяжелого течения предусматривает ежедневное использование противовоспалительных препаратов (ингаляционные глюкокортикостероиды в дозе до 1000 мкг в сутки, кромогликат натрия), ежедневный прием В2-агонистов по потребности, но не более 3-4 раз в день. Возможно применение пролонгированных бронхолитиков, особенно при появлении ночных приступов удушья. В ряде случаев целесообразно включение в схему лечения ингаляционных холинолитиков.

Лечение БА тяжелого течения включает ежедневный прием ингаляционных глюкокортикостероидов в дозе свыше 800 мкг в сутки под контролем врача, возможно системное применение глюкокортикостероидов, показано использование пролонгированных бронхолитиков в сочетании с плановым приемом ингаляционных В2-агонистов короткого действия утром и по потребности в течение суток, но не более 3-4 раз в день. Специфическая иммунотерапия в лечении атонической БА применяется лишь при легком течении заболевания, причем показания и выбор схемы должны осуществляться аллергологом-иммунологом.

Комплексная терапия Б А не исключает применения немедикаментозных методов лечения, оказывающих в основном симптоматическое и реже - патогенетическое воздействие, однако целесообразность их назначения должна согласовываться с лечащим врачом. Профилактика обострении БА включает в себя полноценное образование пациента, элиминацию или контроль причинных факторов, следование рекомендуемым схемам медикаментозной терапии, динамическое наблюдение за пациентом. Однако совокупность указанных мероприятий не исключает наступление обострения заболевания (респираторная инфекция, чрезмерная физическая и эмоциональная нагрузка, контакте высокой концентрацией аллергена и т.д), которое больной может определить самостоятельно по усугублению субъективных ощущений, нарастанию частоты использования ингаляционных В2-симпатомиметиков и снижению показателей пикфлоуметрии. Образовательная программа предусматривает обучение больного мероприятиям, направленным на изменение базисной терапии в случае обострения заболевания. В то же время необходимо оговорить условия обращения пациента за квалифицированной медицинской помощью. План действий устанавливается для каждого пациента с учетом его индивидуальных особенностей.

Лечение больного с обострением БА в условиях стационара определяется исходя из тяжести состояния при поступлении и базируется на основных противоастматических препаратах в сочетании с мероприятиями, направленными на борьбу с осложнениями заболевания. Важным условием успеха ведения больного БА и обеспечения преемственности на различных этапах лечения является установление динамического наблюдения за больным, в ходе которого проводится контроль за изменением тяжести состояния больного и в связи с этим коррекция терапии.

3. Глютеновая энтеропатия (глютенчувствительная целиакия, глютенчувствительная энтеропатия и др.) - заболевание тонкой кишки, характеризующееся развитием гиперрегенераторной атрофии слизистой оболочки тонкой кишки в ответ на употребление растительного белка глютена, содержащегося в пшенице, ржи и ячмене, у лиц, генетически предрасположенных к заболеванию.

Атрофия приводит к нарушению всасывания пищевых веществ, диарее, стеаторее и потере массы тела. Патофизиологические механизмы, лежащие в основе повреждающего действия глютена, тесно связаны с Т-лимфоцитами и детерминированы генами, кодированными в главном комплексе гистосовместимости.

Еще в первом столетии новой эры Aretaios Kappadozien и Aurelian описали у детей и женщин хронические поносы, жирный стул, истощение и назвали эту болезнь Diathesis coeliacus или Morbus coeliacus. Первое детальное описание целиакии у детей, ставшее классическим, опубликовал в 1888 г. Samuel Gee, врач Бартоломеевского госпиталя в Лондоне. Характерными симптомами заболевания являлись диарея, истощение, анемия и задержка физического развития. S.Gee называл болезнь целиакией, что в переводе с латинского означает "чревная болезнь". В 1908 г. американец Herter обратил внимание на нарушения полового созревания у детей с целиакией и назвал ее интестинальным инфантилизмом. Он предполагал, что у грудных детей болезнь вызывается микробной флорой. В 1909 г. Heubner в Германии связал причину целиакии с тяжелой недостаточностью пищеварения. С тех пор целиакию у детей стали называть болезнью Джи - Хертера - Хюбнера.

Решающий вклад в учение о целиакии сделал в 1950 г. голландский педиатр W.Dicke. В диссертации, посвященной этому заболеванию, он впервые связал причину целиакии у детей с глютеном - растворимой в алкоголе фракцией белка, содержащейся в пшенице. Это положение подтвердили в 1952 г. McIver и French, впервые применив аглютеновую диету для лечения целиакии.

Характерные изменения слизистой оболочки кишечника, наблюдающиеся при целиакии, впервые описал в 1954 г. Paulley. В 1960 г. Rubin высказал положение о целиакии как о едином заболевании детей и взрослых, а с помощью аспирационной биопсии установил характерный для целиакии гиперрегенераторный тип атрофии.

В 1983 г. С.O'Farrelly, J.Kelly и W.Hekkens сообщили о диагностическом значении высоких титров циркулирующих антител к глиадину, положив тем самым начало интенсивному исследованию атипичных форм целиакии и ассоциации ее с другими заболеваниями.

Распространенность

Успехи иммунологии изменили длительно существовавшее представление о целиакии как о редкой болезни. При иммунологическом обследовании групп риска, включающих ближайших родственников больных, а также больных с инсулинзависимым сахарным диабетом, железодефицитной анемией, эпилепсией с кальцификатами мозга, хроническим афтозным стоматитом и гипоплазией зубной эмали, распространенность глютеновой энтеропатии (ГЭП) достигает 1 : 300 и даже 1 : 200. Оказалось, что заболевание может протекать в скрытой (моносимптомной) форме и проявляться внекишечными манифестациями, например задержкой физического, полового и умственного развития, аменореей или бесплодием. Среди больных почти 80% составляют женщины.

Этиология и патогенез

ГЭП является классической моделью первичного нарушения всасывания и иммунных болезней, связанных с HLA-системой. Из всех наследственных болезней при этом заболевании наблюдается, вероятно, наиболее тесная связь с генами, входящими в главный комплекс гистосовместимости.

Повреждающее действие на слизистую оболочку тонкой кишки оказывает глиадин - один из основных компонентов растительного белка глютена. Глиадин связывается со специфическим рецептором энтероцитов, взаимодействует с межэпителиальными лимфоцитами (МЭЛ) и лимфоцитами собственной пластинки слизистой оболочки тонкой кишки. Образующиеся лимфокины и антитела повреждают энтероциты ворсинок. На повреждающее действие глиадина слизистая оболочка отвечает атрофией и инфильтрацией иммунокомпетентными клетками. Атрофия характеризуется исчезновением ворсинок и гиперплазией генеративного отдела, то есть крипт. Наличие глубоких крипт дает основание установить так называемую гиперрегенераторную атрофию. Характерны также выраженная инфильтрация поверхностного и ямочного эпителия МЭЛ и лимфоплазмоцитарная инфильтрация собственной пластинки слизистой оболочки тонкой кишки, свидетельствующая об иммунной реакции кишки на присутствие глиадина.

Спустя несколько месяцев после лечения аглютеновой диетой у большинства больных можно наблюдать отчетливый рост ворсинок и уменьшение лимфоплазмоцитарной инфильтрации слизистой оболочки.

Механизм повреждающего действия глиадина до сих пор продолжает изучаться, но этиологическая связь заболевания с глютеном несомненна. Отсюда несомненна важность своевременного установления правильного диагноза. Подтверждением этого является факт значительного улучшения состояния больных и восстановления нормальной структуры слизистой оболочки тонкой кишки, наступающего после исключения глютена из пищевого рациона.

Клиника

К типичным симптомам относятся хроническая диарея, полифекалия (вес фекалий превышает 300 г/сут), стеаторея, спастические боли в животе, нарушения роста, витаминная недостаточность, апатия, мышечная атрофия, гипотония и увеличение живота. Провоцирующими факторами являются беременность и роды, стрессы, инфекции.

Больные с детства отстают в физическом развитии. Потеря массы тела может достигать 30 кг и более. Характерны трофические изменения кожи и слизистых, пеллагроидная пигментация. Клиническими проявлениями кальциевой недостаточности являются парестезии, судороги, боли в мышцах, костях, положительный симптом "мышечного валика". Проявлениями белковой недостаточности являются гипопротеинемия, отеки и асцит. Обращают на себя внимание увеличение живота, ощущение наполненности брюшной полости, что обусловлено снижением тонуса тонкой и толстой кишки.

Железодефицитная анемия отмечается у всех больных. У большинства она впервые выявляется в детском возрасте.

Клиническая картина болезни у взрослых чаще малосимптомна и может ограничиться железодефицитной анемией, язвенным стоматитом, геморрагическим диатезом, артропатией, бесплодием, нейропсихическими нарушениями и другими внекишечными проявлениями.

Более чем у половины больных наблюдаются симптомы эндокринной недостаточности (гипотония, полиурия, никтурия, полидипсия), в том числе гипофункции половых желез (импотенция у мужчин, нарушение менструального цикла у женщин с развитием вторичной аменореи), нарушается минеральный обмен.

Примерно у 15% больных болезнь может впервые проявиться после 50 лет, но при тщательном знакомстве с анамнезом выясняется, что в детские годы они обычно отставали в физическом развитии, нередко у них был снижен гемоглобин или наблюдались нерезко выраженные признаки гиповитаминоза (стойкие трещинки углов рта, глоссит и т.д.).

Существуют следующие клинические формы или варианты течения глютеновой энтеропатии.

Типичная форма. Характеризуется развитием болезни в раннем детском возрасте, диареей с полифекалией и стеатореей, анемией, нарушением обмена, присущим синдрому нарушенного всасывания 2-й или 3-й степени тяжести. По нашим данным, она наблюдается у 38% больных.

Торпидная (рефрактерная) форма. Встречается у 13% больных и характеризуется тяжелым течением, отсутствием эффекта от обычного лечения, в связи с чем необходимо применение глюкокортикоидных гормонов.

Стертая форма. Выявлена у 35% больных. В клинической картине доминирующая роль принадлежит внекишечным манифестациям в виде железодефицитной анемии, геморрагического синдрома, остеомаляции, полиартралгии или эндокринных нарушений. Диарея и другие клинические признаки нарушения всасывания могут отсутствовать.

Латентная форма. Заболевание длительно протекает субклинически и впервые проявляется во взрослом или даже в пожилом возрасте. В остальном клиническая картина аналогична таковой при типичной форме. Наблюдается у 14% больных.

Потенциальная целиакия. Эта форма, предложенная недавно, относится к родственникам больных, у которых слизистая оболочка тонкой кишки может быть нормальная, но среди МЭЛ повышено содержание лимфоцитов, обладающих цитотоксическим действием. В крови определяются специфические для целиакии антитела.

Осложнения. У больных ГЭП лимфома и рак тонкой кишки развиваются в 83-250 раз чаще, чем в общей популяции. Чаще встречается также рак пищевода, желудка и прямой кишки. В целом злокачественные опухоли являются причиной смерти примерно половины больных ГЭП. Своевременный диагноз злокачественных опухолей устанавливают только с помощью инструментальных методов (эндоскопия пищевода, желудка, тонкой и толстой кишки, рентгенологическое исследование всего желудочно-кишечного тракта). Немотивированное ухудшение состояния больных и ряда лабораторных показателей при строгом соблюдении аглютеновой диеты является основанием для предположения об осложнении болезни злокачественной опухолью. Особенно большое значение имеют приступы кишечной непроходимости, повышенная СОЭ, анемия, положительная реакция на скрытую кровь в кале, резкая гипопротеинемия и дефицит иммуноглобулинов, не наблюдавшиеся прежде. Последнее особенно характерно для лимфом в связи с частым развитием при них синдрома экссудативной энтеропатии. Возможность развития лимфомы нужно предполагать в каждом случае торпидного течения ГЭП, то есть при отсутствии эффекта от длительного лечения, несмотря на строгое соблюдение диеты. Диагноз исключительно сложен, так как рентгенологическое исследование и даже множественная биопсия тонкой кишки не позволяют в большинстве случаев обнаружить пораженный сегмент кишки. Диагностическая лапаротомия также не всегда позволяет установить лимфому, если не удается обнаружить увеличенные лимфатические узлы. Между тем точный диагноз исключительно важен, так как химиотерапевтическое лечение лимфом весьма эффективно. В случае обнаружения сегментарного поражения показана резекция пораженного участка кишки с последующей химиотерапией.

Риск возникновения злокачественных опухолей возрастает и у родственников больных целиакией. Поэтому при обнаружении положительного титра эндомизиальных, ретикулиновых и глиадиновых IgA-антител или большого количества МЭЛ в слизистой оболочке тонкой кишки родственников необходимо тщательно обследовать.

Течение ГЭП может осложняться развитием неязвенного еюноилеита и энтероколита. Это осложнение характеризуется множественными хроническими язвами, которые обнаруживают наиболее часто в тощей, реже в подвздошной, иногда в толстой кишке. У ряда больных изъязвления сочетаются, а иногда предшествуют развитию лимфомы, хотя сами язвы имеют вид доброкачественных. Изъязвления могут возникать как у больных с нелеченой ГЭП, так и после перехода на аглютеновую диету, то есть в фазе ремиссии заболевания.

Язвы могут приводить к кровотечениям, перфорации, развитию рубцовых сужений. Язвенный еюнит чаще развивается на пятом-шестом десятилетии жизни и может быть первым проявлением заболевания.

Невропатия встречается у 5-8% больных ГЭП в возрасте старше 10 лет, преимущественно у мужчин, на третьем-седьмом десятилетии жизни. Клинически невропатия проявляется быстро развивающейся сенсорной атаксией, расцениваемой как прогрессирующая миелорадикулопатия.

Невропатия обычно проявляется онемением, покалывающими болями, слабостью ног. Хотя симптомы нарушения функций органов верхней половины туловища менее выражены, некоторые пациенты испытывают трудности при письме и одевании. Иногда также встречаются дизартрия, дисфония и диплопия.

Причина этих неврологических осложнений неизвестна. Они могут возникать даже при строгом соблюдении аглютеновой диеты. Очевидно, их развитие связано с рядом еще неизвестных факторов.

Диагностика

Точный диагноз целиакии можно установить только с помощью биопсии тонкой кишки. Характерные морфологические изменения наблюдаются не только в тощей кишке, но и в дистальном отделе двенадцатиперстной кишки. Поэтому можно пользоваться как данными изучения биоптатов, полученных из тощей кишки во время интестиноскопии, так и данными оценки биоптатов залуковичного отдела двенадцатиперстной кишки, полученными с помощью обычного дуоденоскопа.

Несмотря на всю ценность гистологического исследования, этот инвазивный метод сложно применять при обследовании групп риска, особенно среди детей. Диагностика ГЭП затруднена также тем, что по мере углубления сведений о патогенезе болезни выясняется чрезвычайное разнообразие клинической картины. Как уже было показано, она варьирует от крайне тяжелого синдрома нарушенного всасывания до латентных, то есть практически бессимптомных форм. Ввиду разной чувствительности к глютену структура ворсинок слизистой оболочки тонкой кишки при целиакии может иметь минимальные изменения или даже оставаться практически нормальной, и единственным критерием в этих случаях служит лишь повышенное количество МЭЛ в поверхностном эпителии. Поскольку явные признаки нарушенного всасывания (хроническая диарея, стеаторея, истощение, безбелковые отеки) отсутствуют, предположение о связи патологических изменений с нарушением всасывания в тонкой кишке, тем более с ГЭП, не возникает. В результате больные долгие годы, а то и всю жизнь, лишены возможности получать этиотропную терапию.

В последние 5 лет достигнуты крупные успехи в иммунологической диагностике ГЭП. У больных нелеченной ГЭП значительно повышена концентрация антител к ( -фракции глиадина в IgA и IgG. Антиглиадиновые антитела (АГА) являются довольно чувствительным маркером целиакии, с помощью которого можно проводить скрининг в популяциях высокого риска. Существенно повысили эффективность диагностики скрининговые исследования крови доноров на содержание антиглиадиновых антител с последующей эндоскопической биопсией. Скрининговые исследования с применением более специфичных маркеров целиакии - ретикулиновых и эндомизиальных антител позволили активно выявлять атипичные формы глютеновой энтеропатии. С помощью подобных методик установлено, что среди ближайших родственников больных латентная форма целиакии встречается приблизительно у 10%. Эти исследования имеют важное практическое значение, так как убедительно показывают необходимость детального обследования не только больного, но и его родственников.

Под влиянием лечения аглютеновой диетой IgA-AГA у подавляющего большинства больных снижаются до нормальных показателей и остаются повышенными лишь в единичных случаях, что полностью совпадает с данными других авторов, отмечавших значительное снижение концентрации антител к (-глиадину при назначении аглютеновой диеты и увеличении ее после провокации глютеном еще до клинического рецидива заболевания. Концентрация IgG-AГA у больных глютеновой энтеропатией под влиянием лечения аглютеновой диетой снижается в значительно меньшей степени, чем IgА-AГA, и почти у половины больных остается повышенной.

Высокая частота повышения концентрации (-глиадина в иммуноглобулинах класса А и G и редкое увеличение ее у больных с другими заболеваниями тонкой кишки свидетельствуют о высокой чувствительности и специфичности метода. Так, по данным разных авторов, чувствительность метода определения IgA-AГA и IgG-AГA колеблется от 87 до 100%, а специфичность - от 62 до 94,5%.

Таким образом, в настоящее время комбинированное определение lgА-АГА и lgG-АГА может использоваться для обследования лиц из групп риска.

Ниже перечислены группы риска, в которых следует проводить иммунологическую скрининг-диагностику.

1. Отставание в физическом и психическом развитии, задержка полового созревания, эпилепсия, анемия, геморрагический диатез, гипокальциемия, остеопороз, остеомаляция, артропатия, аменорея и бесплодие, причину которых выяснить не удалось.

2.Ближайшие родственники больных глютеновой энтеропатией.

3. Больные, страдающие заболеваниями, ассоциированными с ГЭП: инсулинзависимый диабет, мезангиальная lgA-нефропатия (болезнь Бергера), остеопороз, аутоиммунный тиреоидит, конъюнктивит, дефекты зубной эмали, афтозный (язвенный) стоматит, селективный дефицит lgA.

Еще большие возможности для диагностики ГЭП открываются при исследовании антител к ретикулину (белок ретикулярных волокон, по составу близкий к коллагену) и эндомизию (соединительная ткань, расположенная между мышечными волокнами). Установлено, что высокий титр антиретикулиновых (IgA-AРA) и антиэндомизиальных (IgA-АЭA) антител в крови является специфическим признаком ГЭП. Об этом свидетельствуют длительные наблюдения за пациентами с положительным IgA-AРA или IgA-AЭA и нормальным строением слизистой оболочки тонкой кишки. При повторной биопсии в сроки от года до 7 лет у части из них были найдены признаки атрофии ворсинок тонкой кишки. Особенно высокое значение для выявления скрытых форм заболевания имеет обнаружение IgA-АЭА. Этот тест считается специфичным в 100% случаев по результатам обследования доноров и, по мнению некоторых исследователей, положительный IgA-АЭA мог бы заменять биопсию. Следовательно, с помощью антиглиадиальных и антиэндомизиальных антител ГЭП может быть выявлена без применения инвазивных методик, основанных на биопсии кишки. Такой подход открывает большие перспективы для проведения эпидемиологических исследований, особенно среди ближайших родственников и лиц с предполагаемым заболеванием.

Таким образом, в каждом случае синдрома нарушенного всасывания врач должен в первую очередь провести дифференциальный диагноз с глютеновой энтеропатией, так как эта болезнь является одной из основных причин расстройства пищеварительно-транспортной функции тонкой кишки.

При стертом или латентном течении единственными клиническими проявлениями заболевания могут быть железодефицитная анемия, системный остеопороз, аменорея, бесплодие и другие болезни и синдромы, развивающиеся в результате избирательного нарушения всасывания нутриентов. Всем больным, включенным в группу риска, следует назначать биопсию слизистой оболочки дистального отдела двенадцатиперстной кишки.

Ниже приведены основные диагностические критерии глютеновой энтеропатии.

1. Начало клинических проявлений заболевания в раннем детском возрасте у большинства больных.

2. Преобладание заболеваемости среди женщин.

3. Рецидивы обострений у женщин, а при латентном течении появление первых клинических симптомов в период беременности и после родов.

4. Поносы с полифекалией, стеатореей и развитием синдрома нарушенного всасывания 2-й и 3-й степени тяжести.

5. Развитие анемии, как правило, гипохромной, железодефицитной, B12-фолиеводефицитной, чаще в детском возрасте, реже при беременности.

6. У всех больных, не леченных аглютеновой диетой, выявление атрофии слизистой оболочки гиперрегенераторного типа в дистальном отделе двенадцатиперстной кишки и проксимальных отделах тощей кишки.

7. Обратное развитие клинических проявлений заболевания с тенденцией к морфологическому восстановлению нормальной структуры слизистой оболочки тонкой кишки при строгом соблюдении аглютеновой диеты в течение 6-12 месяцев.

Дифференциальная диагностика. В типичных случаях заболевания диагноз обычно не вызывает затруднений и устанавливается на основании перечисленных выше диагностических признаков. На период обследования больных с синдромом нарушенного всасывания 2-й и 3-й степени тяжести целесообразно назначение аглютеновой диеты. Ее положительное действие часто проявляется уже в течение 1-го месяца. Однако у некоторых больных для достижения отчетливого терапевтического эффекта требуются более длительные сроки (от 3 до 6 месяцев).

Следует обратить внимание на то, что при глютеновой энтеропатии отсутствует непосредственная зависимость между употреблением хлеба и других продуктов из злаков и характером стула при этом, поэтому больные сами никогда не связывают развитие заболевания с непереносимостью хлеба. Повреждающее действие глютена может быть выявлено только при морфологическом изучении биоптатов слизистой оболочки тонкой кишки, по тотальной или субтотальной атрофии ворсинок с гипертрофией крипт.

При динамическом наблюдении положительная динамика в состоянии слизистой оболочки тонкой кишки не определяется, если больные допускают периодические нарушения аглютеновой диеты. Вместе с тем у отдельных больных в младенческом, детском возрасте и иногда у взрослых введение глютена ассоциируется с поносами, болями в брюшной полости, рвотой, могут также развиваться дерматиты, риниты, бронхиты. В биоптатах слизистой оболочки тонкой кишки у таких пациентов отмечается увеличение количества МЭЛ. В этих случаях речь может идти о скрытой, или латентной, ГЭП. Атрофия ворсинок верхних отделов тощей кишки с гипертрофией крипт может наблюдаться, кроме целиакии, при тропической спру, непереносимости белков молока и сои.

Дифференциальный диагноз ГЭП и тропической спру основывается на эпидемиологических данных, клиническом и морфологическом улучшении от применения фолиевой кислоты и антибиотиков.

При отсутствии положительной морфологической динамики у больных ГЭП при строгом соблюдении аглютеновой диеты целесообразно проверить результаты дополнительного исключения из диеты белков молока. При этом исключают молоко, кисломолочные продукты, сыр, творог, сметану, сливочное масло (кроме топленого). Непереносимость белков пшеницы и молока может сочетаться.

Дифференциальную диагностику ГЭП необходимо также проводить со всеми остальными заболеваниями тонкой кишки, так как для любого из них в клинической картине на первый план обычно выступают хроническая диарея и синдром нарушенного всасывания. Ниже рассматриваются наиболее существенные дифференциально-диагностические признаки этих заболеваний.

Для больных с общей вариабельной гипогаммаглобулинемией характерны дефицит сывороточных иммуноглобулинов классов G, А и М. Структура слизистой оболочки тонкой кишки при этом заболевании нормальная, но инфильтрат в собственной пластинке представлен в основном лимфоцитами. Диагностические трудности представляют случаи гипогаммаглобулинемии, протекающей с атрофией тонкой кишки. Данная патология описана как гипогаммаглобулинемическая спру. У подобных больных в первое время аглютеновая диета дает клиническое улучшение, в дальнейшем становится малоэффективной.

Первыми проявлениями болезни Уиппла в отличие от ГЭП являются лимфаденопатия, полиартралгия, полисерозит (плевроперикардит, асцит). Кишечная симптоматика с развитием тяжелого синдрома нарушенного всасывания присоединяется, как правило, позже. В более поздних стадиях болезни могут наблюдаться нервно-психические расстройства, амилоидоз. Патогномоничны изменения слизистой оболочки тонкой кишки, которые позволяют установить диагноз даже при отсутствии выраженной клинической симптоматики. Характерным признаком является наличие PAS-положительных макрофагов, инфильтрирующих собственную пластинку слизистой оболочки. Атрофия слизистой оболочки тонкой кишки при болезни Уиппла отсутствует.

ГЭП необходимо дифференцировать от таких тяжелых заболеваний, как лимфома тонкой кишки и лимфогранулематоз. Для больных с лимфомой, особенно с поражением лимфатических узлов брыжейки тонкой кишки, уже на ранних стадиях заболевания характерно развитие экссудативной энтеропатии с потерей белка. В результате появляется выраженная и стойкая гипопротеинемия, резистентная к заместительной терапии белковыми препаратами.

Поражение тонкой кишки может быть выявлено при энтероскопии, рентгенологическом исследовании тонкой кишки, особенно зондовой энтерографии в условиях искусственной гипотонии. При поражении самой тонкой кишки обнаруживается ригидность стенок, при вовлечении в процесс лимфатических узлов брюшной полости могут быть выявлены полулунные дефекты наполнения - результат давления на стенку кишки извне увеличенными лимфатическими узлами.

Для выявления поражения брыжеечных и забрюшинных лимфатических узлов наиболее информативна компьютерная или магнитно-резонансная томография. Однако точная диагностика указанных заболеваний возможна только при гистологическом исследовании пораженных тканей. Иногда удается установить диагноз на биопсийном материале. Во всех случаях обнаружения увеличенных лимфатических узлов брюшной полости показана диагностическая лапаротомия или лапароскопия с биопсией наиболее измененных узлов.

Одним из редких заболеваний, с которым тем не менее также надо дифференцировать глютеновую энтеропатию, является средиземноморская лимфома (болезнь тяжелых (-цепей).

Диагноз устанавливают на основании иммунологического исследования сыворотки крови методом иммуноэлектрофореза по Манчини с моноспецифическими сыворотками: обнаруживается патологический IgA, молекулы которого состоят только из тяжелых (-цепей.

Лечение

Основным методом лечения ГЭП является строгое пожизненное соблюдение аглютеновой диеты. Из рациона исключают продукты из пшеницы, ржи, ячменя, овса.

Такое изменение в жизни большинство больных психологически и практически преодолевают с большим трудом, они не всегда способны строго следовать рекомендациям врача. Этому способствует еще и то обстоятельство, что нарушение диеты не вызывает клинических симптомов, подобных тем, которые характерны для больных с гиполактазией и другими видами пищевых интолерантностей или пищевой аллергии.

В связи с тем что больные не чувствуют немедленной "расплаты" за нарушение аглютеновой диеты, у них могут появиться сомнения в правильности врачебных рекомендаций. Поэтому очень важно максимально подробно изложить больному механизмы формирования болезни и роль в ее возникновении хлебных злаков. Необходимо предупреждать больных, что неполное соблюдение диеты ведет не только к прогрессированию болезни, но и увеличивает риск возникновения осложнений, в частности язвенного еюнита и злокачественных опухолей тонкой кишки.

Аглютеновая диета. Диета с полным исключением продуктов из пшеницы, ржи, ячменя, овса (хлеб, макаронные изделия, манная крупа, кондитерские изделия, содержащие муку), физиологически полноценная, с повышенным содержанием белка и солей кальция. В диете соблюдается принцип механического и химического щажения желудочно-кишечного тракта, исключаются продукты и блюда, увеличивающие бродильные процессы. Ограничиваются вещества, стимулирующие секрецию желудка, поджелудочной железы; продукты, неблагоприятно влияющие на функциональное состояние печени. В настоящее время в продуктовых магазинах появляются специальные отделы для больных целиакией.

Медикаментозная терапия. Больным ГЭП при тяжелой белковой недостаточности с целью восстановления коллоидно-осмотического давления плазмы и ликвидации гемодинамических нарушений назначают препараты, содержащие белок (кровь, плазма, альбумин, протеин).

У значительного числа больных для достижения ремиссии приходится назначать преднизолон. Гормональная терапия оказывает хороший дополнительный эффект, когда применение аглютеновой диеты неэффективно или когда больной продолжает употреблять в пищу какое-то количество хлеба. Механизм положительного влияния гормонов на течение глютеновой энтеропатии понятен, исходя из современной иммунологической гипотезы ее патогенеза.

К назначению преднизолона приходится обращаться всякий раз, когда больной отказывается от строгого соблюдения аглютеновой диеты. Назначение в таких случаях преднизолона на срок до 6 недель оказывает значительный клинический эффект, приводит к улучшению морфологической структуры слизистой оболочки тонкой кишки. Отмечается также отчетливое уменьшение МЭЛ на поверхности и в криптах, а также увеличивается соотношение высота ворсин / глубина крипт, увеличиваются высота энтероцитов и активность сахаразы, лактазы и щелочной фосфатазы в них.

Лечение диареи должно быть комплексным, воздействующим на все основные патогенетические механизмы ее возникновения и основную этиологическую причину заболевания. Основным методом является строгое соблюдение протертого (механически и химически щадящего) варианта аглютеновой диеты. Одновременно назначают уменьшающие кишечную гиперсекрецию вяжущие, антисептические, обволакивающие, адсорбирующие и нейтрализующие органические кислоты препараты

Экспертиза трудоспособности, профилактика обострений, прогноз.

Все больные в период обострения заболевания, которое всегда характеризуется развитием синдрома нарушенного всасывания 2-й или 3-й степени тяжести, утратой трудоспособности, подлежат переводу на II группу инвалидности сроком от 6 месяцев до 1 года. В периоды стойкой ремиссии они могут выполнять работу, не связанную с физическим напряжением, нервными нагрузками, перегреванием и переохлаждением, обеспечивающую возможность постоянного соблюдения аглютеновой диеты.

Основным методом профилактики рецидивов заболевания является строгое, пожизненное соблюдение аглютеновой диеты. Даже случайное потребление незначительного количества (0,06-2 г/день) глютена сказывается на гистологической картине: заметно увеличиваются объем и глубина крипт, повышается число МЭЛ.

Все больные нуждаются в диспансеризации и при показаниях в повторных курсах противорецидивного лечения 1-2 раза в год в условиях гастроэнтерологического отделения. Многим необходим постоянный прием полиферментных препаратов с целью компенсации нарушенного пищеварения.

Прогноз при глютеновой энтеропатии благоприятный при условии пожизненного соблюдения аглютеновой диеты. Неполное соблюдение диеты ведет к прогрессированию болезни и увеличивает риск возникновения осложнений, в частности язвенного еюнита и злокачественных опухолей кишечника.