Уніпотентні ск, спеціалізовані для утворення певних органів
Рис. 5.1. Генез стовбурних клітин
Позначення: ЕСК – ембріональна стовбурна клітина; СКК – стовбурна кістково-мозкова клітина; РСК – регіональна стовбурна клітина; СК гемопоетична (ГСК) – стовбурна гемопоетична клітина – попередниця всіх паростків кровотворення (рис. 5.2); УПК – уніпотентна клітина.
На більш пізніх стадіях ембріонального розвитку (5-12-й тижні внутрішньоутробного розвитку) відбувається наступна стадія диференціації і посилення спеціалізаціі ЕСК. Приблизно на 8-му тижні, коли завершується закладка органів і стадія ембріону переходить у стадію плоду, зародкові (фетальні) ЕСК втрачають ряд потенцій і перетворюються з плюріпотентних у мультипотентні (або поліпотентні) клітини. Вони при культивуванні “in vitro” здатні давати лише обмежену кількість клітинних фенотипів. Кінець ембріогенезу можна розглядати як перехідний період, коли ЕСК розселяються згідно з “хоумінгом” (від англ. home - дім) у різних частинах організму і перетворюються у регіональні стовбурні клітини (РСК). РСК є найбільш дозрілим типом стовбурних клітин. Вони виявляються у вигляді окремих включень у багатьох тканинах і органах сформованого плоду та дорослого організму.
Частина мультипотентних ЕСК наприкінці ембріогенезу мігрує у кістковий мозок, в якому потім і знаходиться, перетворюючись у регіональні стовбурні кістковомозкові клітини (СКК). Значна кількість СКК (90%) у кістковому мозку перебуває в стані спокою. Але під впливом регуляторних факторів, які виробляються в процесі взаємодії стовбурних клітин з клітинами строми кісткового мозку, деякі з СКК перетворюються у стовбурні гемопоетичні клітини (ГСК). Останні, залежно від потреби організму, починають ділитися і внаслідок диференціації започатковують ті чи інші паростки кровотворення – еритроцитарний, тромбоцитарний, гранулоцитарний, моноцитарно-макрофагальний чи лімфоцитарний. Лімфоцитарний паросток бере початок від стовбурної лімфоцитарної клітини (СЛК), а всі інші паростки – від стовбурної мієлоїдної клітини (СМК). Схему кровотворення наведено на рис. 5.2.
Серед регіональних СК зустрічаються вже не тільки мультипотентні, а й уніпотентні клітини (УПК), які спеціалізовані для утворення певних тканинних клітин. Зараз вважають, що при диференціації “in vivo” регіональні СК виявляють лише уніпотентні властивості, за рахунок чого відбувається фізіологічне оновлення тканин. Але при травматичному ушкодженні організму РСК, можливо, здатні відтворювати свою мультіпотентність через дерепресію заблокованих генів і сприяти регенерації різних типів клітин, однак певного зародкового листка.
Таким чином, ембріональні і регіональні СК утворюються на різних стадіях внутрішньоутробного розвитку, відрізняються походженням, рівнем дозрілості генома і ступенем диференціації. В основі розвитку стовбурних клітин і зародка у цілому лежать процеси послідовного включення і виключення генів, взаємодія клітин, що розмножуються, між собою та з клітинами мікрооточення, розробка гуморальних факторів, що регулюють клітинну проліферацію та диференціацію.
Стовбурні клітини на різних стадіях розвитку та диференціювання мають різні рівні експресії тих чи інших білків і відповідно до цього розрізняються своїми мембранними маркерами. Так, на поверхні мембран ЕСК експресовані ранні ембріональні антигени – SSEA-3, SSEA-4, TRA-1-60, TRA-1-81, які дозволяють ідентифікувати ці клітини. Для ембріональних СК характерний високий рівень експресії теломерази і специфічного транскрипційного фактора Oct-4, який необхідний для підтримання фенотипу ЕСК, диференціювання та детермінації ранніх етапів ембріогенезу. На більш зрілих гемопоетичних СК експресований маркер CD34, на стромальних (мезенхіальних) СК – CD117, CD133 тощо.
ЕСК і РСК можна вважати недодиференційованими клітинами, вони протягом довгого часу здатні оновлювати власну популяцію, тобто репопулюють. Вони є тим “золотим фондом”, який організм використовуює при потребі у оновленні клітин тканин і органів. Від тривалості життя цих клітин залежить тривалість життя організму в цілому. У міру старіння кількість СК в органах прогресивно зменшується, про що свідчать дані щодо змін співвідношення СК до загальної кількості клітин:
на стадії органогенезу – 50 : 50;
в ембріональній печінці – 1 ГСК : 100 тис. гематогенних клітин;
у кровотворній тканині дорослої людини – 1 ГСК : 2-10 млн некомітованих гематогенних клітин різного ступеня зрілості.
Вікове зниження кількості стовбурних клітин очевидно пов’язане зі зміною їх мікрооточення і, зокрема, зі зменшенням кількості стромальних клітин. Крім того, має місце конкуренція за лімітуючі фактори живлення між СК та диференційованими клітинами, які активно діляться і виробляють фактори, що блокують реалізацію мультипотентності СК.
