12.2.3. Імунодефіцити, викликані лікарськими препаратами

Будь-які лікарські препарати – не байдужі для імунної системи. Їх вплив може проявлятися за такими напрямками, як вплив на гормональну регуляцію імунної відповіді, дія на синтез ДНК, цитокінів, реакції “ідіотип-антиідіотип”, вплив на антигени. Все це може призводити до розвитку вторинних імунодефіцитів.

Найбільш сильними природними імуномодуляторами є кортикостероїди, які впливають на більшість компонентів і стадій імунної відповіді. Вони використовуються у медичній практиці як протизапальні засоби, тому що здатні пригнічувати синтез прозапальних цитокінів. При лікуванні кортикостероїди по-різному діють на окремі популяції клітин крові. Так, через 6 год після їх введення у периферичній крові суттєво зростає рівень нейтрофілів (у 2,5 раза), проте кількість інших клітин крові знижується: лімфоцитів (у 4 рази), моноцитів (у 6 разів), еозинофілів (у 4 рази), базофілів (практично до 0), але через 24 год кількість всіх клітин відновлюється. Очевидно зниження рівня перелічених клітин у крові пов’язане з їх міграцією під впливом гормонів у кістковий мозок і селезінку. Кортикостероїди при тривалому лікуванні блокують Т-клітинний імунітет, знижують вміст у крові імуноглобулінів всіх класів, інгібують продукцію IL-1, IL-2, IL-6, TNF- i TNF-. Наслідком цього є пригнічення активації Т-хелперів І і ІІ типів, а також клітин моноцитарно-макрофагальної системи.

В останні роки значно підвищився інтерес до препаратів з імуносупресивною дією, які знайшли застосування у лікуванні аутоімунних захворювань, трансплантології, а деякі з них (цитостатики) – в онкології. Більшість з них викликають вторинні імунодефіцити, що не завжди є бажаним наслідком. Так, азатіоприн, що використовується при лікуванні подагри, є алкілюючим агентом, викликає мутації, пригнічує проліферацію клітин, в тому числі лімфоцитів.

Метаболіти іншого препарату – циклофосфаміду також проявляють алкілюючу дію, зшивають ланцюги ДНК і не дають їм разходитися після реплікації. Завдяки такій антипроліферативній дії препарат токсично діє на кістковий мозок, знижує кількість лімфоцитів і пригнічує як гуморальну, так і клітинну імунну відповідь.

Препарат метотрексат є структурним аналогом фолієвої кислоти, інгібує фермент дигідрофолатредуктазу, що бере участь у синтезі пуринів і тим самим припиняє синтез ДНК. Використовується як цитостатик та протизапальний засіб у ревматології і онкології. Він проявляє протизапальні властивості: пригнічує синтез простагландинів і лейкотриєнів, зменшує вміст С-реактивного білка та швидкість зсідання еритроцитів. Доведено, що при тривалому використанні (три місяці) метотрексат інгібує активовані поліморфноядерні лейкоцити, значно знижує рівень IL-1 та імуноглобулінів всіх класів, в тому числі ревматоїдного фактора, проте змін у кількості Т-лімфоцитів і моноцитів/макрофагів не спостерігається. Таким чином, метотрексат може спричинити розвиток дефіциту гуморальної ланки імунітету.

Циклоспорин А (сандімун, сандімун-неорал) використовується для лікування аутоімунних захворювань (ревматизму, бронхіальної астми та ін.). Препарат проявляє токсичність у відношенні нирок, печінки, нервової системи. Ця сполука зв’язується із цитоплазматичними білками циклофілінами (імунофілінами), які у нормі передають сигнали з поверхні клітин в ядро. Блокування циклофілінів викликає пригнічення транскрипції гена IL-2 і, як наслідок, припиняється проліферація Т- і В-лімфоцитів. Аналогічно циклоспорину, але з деякими особливостями, діють такролімус (FK-506) і рапаміцин.

Мікофенолат-мофетіл був розроблений для лікування аутоімунних захворювань. На відміну від азатіоприну він не інгібує репаративні ферменти. Препарат вибірково діє на останню стадію синтезу пуринів, яка специфічна для активованих антигеном лімфоцитів, тому блокує проліферацію Т- і В-клітин. Крім того, мікофенолат-мофетіл порушує глікозилювання молекул адгезіі, чим припиняє міграцію лейкоцитів через судинний ендотелій і обмежує розвиток запальної реакції.