- •Перечень условных обозначений
- •Введение
- •1. Методы синтеза пиразолоизохинолинов
- •2. Гликозилирование ароматических соединений
- •3. Материалы и методика исследования
- •Синтез 8-[4-(2-aцетамидо-3,4,6-три-о-ацетил-2-дезокси-β-d-глюкопиранозилокси)фенил]-3-метил-5,6-диметокси-1-фенилпиразо[4,5‑c]изохинолина (75)
- •Синтез 8-[4-(2-aцетамидо-3,4,6-три-о-ацетил-2-дезокси-β-d-глюкопиранозилокси-3-метокси)фенил]-5,6-диметокси-1-фенил-3-этилпиразо[4,5-c]изохинолина (77)
- •Синтез 8-[4-(2-aцетамидо-3,4,6-три-о-ацетил-2-дезокси-β-d-глюкопиранозилокси)фенил]-5,6-диметокси-1-фенил-3-этилпиразо[4,5‑c]изохинолина (79)
- •Синтез 8-[4-(2-aцетамидо-3,4,6-три-о-ацетил-2-дезокси-β-d-глюкопиранозилокси)фенил]-3-метил-5,6-диметокси-пиразо[4,5‑c]изохинолина (81)
- •Синтез 1-(2-aцетамидо-3,4,6-три-о-ацетил-2-дезокси--d-глюкопиранозил)-3,8-диметил-5,6-диметокси-пиразо[4,5‑c]изохинолина (83)
- •4. Охрана труда и безопасность в черезвычайных ситуациях
- •4.1. Карбонат калия
- •4.2. Ацетонитрил
- •4.3. Хлороформ
- •4.4. Изопропиловый спирт
- •4.5. Ацетон
- •4.6. Бромид ртути (II)
- •4.7.Краун-эфиры
- •4.8. Электробезопасность
- •4.9. Техника безопасности при работе с персональным компьютером
- •5. Обсуждение результатов
- •Список литературы
4.9. Техника безопасности при работе с персональным компьютером
1) Требования безопасности перед началом работы: [32]:
• Подготовить рабочее место, убедиться в достаточной освещенности.
• Убедиться в исправности компьютера, произведя его внешний осмотр. При осмотре обращать внимание на наличие и исправность предусмотренных защитных устройств токоведущих частей, исправность коммутационных устройств кнопок, клавиш, целостность изоляции питающего кабеля, вилок, розеток.
2) Требования безопасности во время работы:
• Выполнять при работе требования, изложенные в руководстве по эксплуатации компьютера.
• Не оставлять компьютер включенным при уходе с рабочего места. При длительном перерыве в работе компьютер следует обесточить, отсоединив от сети.
• При появлении неисправностей прекратить работу, компьютер отключить от электросети (или поступить в соответствии с требованиями руководства по эксплуатации).
• При работе с текстами на бумаге, листы надо располагать как можно ближе к экрану, чтобы избежать частых движений головой и глазами при переводе взгляда. Подставку с документами необходимо установить в одной плоскости с экраном и на одной с ним высоте.
• Во время регламентированных перерывов с целью снижения нервно-эмоционального напряжения, зрительного и общего утомления целесообразно выполнять комплексы упражнений, рекомендованных санитарными нормами и правилами.
Компьютер необходимо установить на столе, где достаточно места не только для монитора и клавиатуры, но и также – для размещения документов. При этом расстояние от края стола до клавиатуры не может быть менее 30 см, а от экрана монитора до работника – менее 50 сантиметров. Сам монитор должен находиться на уровне глаз.
Необходимо помнить – постоянную работу за компьютером ни в коем случае нельзя исполнять без регламентированных перерывов. Причем при 8-часовой смене перерывы на 15-20 минут должны делаться через каждые два часа работы. А в последние четыре часа 12-часовой смены – через каждые 60 минут.
5. Обсуждение результатов
Ранее сотрудниками кафедры органической и биологической химии было показано успешное применение межфазной системы «твердый К2СО3 – безводный CH3CN» с использованием краун-эфира для получения широкого ряда β-D-глюкозаминидов с агликонами различной природы [33-36]. Этот подход позволил синтезировать фенилглюкозаминиды, несущие в о-, м- и п-положениях ароматического ядра различные гетероароматические радикалы, такие как 1,3,4-оксдиазол-5-ил, хинолин-4-ил, хиназолин-4-ил. Таким образом, обсуждаемый способ построения 1,2-транс-глюкозаминидной связи может быть эффективным инструментом для введения углеводных остатков в молекулы гетероциклических соединений на основе изохинолина – пиразолоизохинолинов, и позволит получить глюкозаминиды для дальнейшего изучения спектра их биологических свойств.
Глюкозаминилирование пиразолоизохинолинов 74, 76, 78, 80 α-D-глюкозаминилхлоридом 73 проводили в межфазной системе «твердый К2СО3 – безводный CH3CN» с использованием катализатора 15К5 при комнатной температуре. Реакция протекала в течение 2-3 ч при стехиометрическом соотношении гликозил-донора и пиразолоизохинолина, 4,5-кратном избытке основания (по субстрату – хлориду 73) и 20 моль% краун-эфира. Во всех случаях, в реакционной среде по данным тонкослойной хроматографии присутствовали следовые количества оксазолина и ряд не идентифицированных продуктов деструкции углеводов. Выходы глюкозаминидов 75, 77, 79, 81 после колоночной хроматографии составили 49-66%.
Строение целевых соединений 75, 77, 79 доказано 1Н ЯМР ‑ спектроскопией. В 1Н ЯМР спектрах соединений 75, 77, 79 однозначно идентифицированных как О-β-глюкозаминиды (дублеты аномерных протонов в области 5,49-5,55 м.д. с КССВ 8,0 Гц). В спектрах также идентифицированы сигналы скелетных протонов, протонов О- и N-ацетильных защитных групп углеводного остатка, сделано отнесение сигналов как протонов углеводного остатка, так и протонов агликонов.
Пиразолоизохинолин 80, содержащий свободный атом азота пиразольного цикла, в реакции гликозилирования может привести к образованию второго основного продукта реакции - бис-производного с различной природой гликозидной связи. Было обнаружено, что конверсия α-D-глюкозаминилхлорида 73 в условиях межфазного катализа сопровождалась образованием только одного основного продукта О-гликозида 81, выход которого составил 42%. В данных условиях атом азота пиразольного цикла не участвовал в реакции, что однозначно подтверждено наличием в1Н ЯМР спектре глюкозаминида 81 синглета протона группы NH пиразольного цикла с ХС 13,29 м.д. 1,2-транс-Диаксиальное расположение протонов в остатке N-ацетилглюкозамина подтверждается величиной КССВ 8,0 Гц и ХС 5,50 м.д. Сравнение области протонов углеводного остатка в 1Н ЯМР спектре гликозида 75 с аналогичными областями в спектрах соединений 75, 77, 79 показало однотипное расположение сигналов.
Для введения остатка N-ацетилглюкозамина по свободному атому азота пиразольного цикла, реакцию α-D-глюкозаминилхлорида 73 с пиразолоизохинолином 82 проводили с использованием бромида ртути(II) [37, 38]. Выход целевого N-гликозида 83 оказался невысоким – 10%, что связано с заметной деструкцией гликозил-донора в условиях реакции. Таким образом, очевидна перспективность продолжения исследований в данном направлении для оптимизации условий реакции глюкозаминилирования пиразолоизохинолина 82. В 1Н ЯМР спектре N--гликозида 83 наблюдалось значительное смещение в слабое поле сигнала аномерного протона ( 6,49 м.д.) по сравнению с дублетами Н-1 глюкозаминидов пиразолоизохинолинов 75, 77, 79, 81 (рис. 1). При этом КССВ составила 8,0 Гц. В спектре идентифицированы сигналы скелетных протонов, протонов О- и N-ацетильных защитных групп углеводного остатка, а также сигналов ароматических протонов агликона с ХС 7,55 и 7,56 м.д.
Таким образом, пиразолоизохинолины 74,76,78, 80 являются удобными объектами исследования межфазных процессов гликозилирования с целью получения глюкозаминидов для изучения их медико-биологических свойств.
Рис. 1. Область сигналов скелетных протонов в 1Н ЯМР спектрах соединений 75 и 83.
ВЫВОДЫ
Осуществлен синтез в условиях межфазного катализа глюкозаминидов пиразолоизохинолинов.
Установлено, что в обсуждаемом межфазном процессе наблюдается образование только O-β-D-2-ацетамидо-2-дезоксиглюкопиранозидов пиразолоизохинолинов.
Получен новый N-β-глюкозаминид пиразолоизохинолина.