9.3. Проведение вмешательства

При исследовании препарата важно соблюдать принцип монотерапии — необходи­мо следить, чтобы пациент в это время не принимал другие лекарственные средства. Когда состояние здоровья пациента требует дополнительных назначений, их количество Должно четко фиксироваться. В качестве примера можно привести назначение дополни­тельной терапии при исследовании новых методов лечения ААС. В ряде случаев в силу тяжести или негативной динамики состояния некоторых больных ААС назначение до­полнительной терапии (бензодиазепиновых транквилизаторов, антиконвульсантов) ока­зывается необходимым по медицинским (а не исследовательским) соображениям. Од­нако если порядок такого рода назначений стандартизован (например, они осуществля­ется только раз в шесть часов при превышении индексом тяжести ААС по шкале CI WA ^пРеделенной величины в X баллов), а их объем тщательно протоколируется, то количе-тво сделанных дополнительных назначений может явиться важным дополнительным Показателем эффективности терапии.

Отличительная черта испытаний новых методов лечения в наркологии — контроль ^к°мплайенса. Дело в том, что наркологические больные очень часто не принимают

46 Принципы доказательной медицины в аддиктологии f.

назначенные им препараты и не следуют программе лечения. Для контроля комплайен-са были разработаны два основных метода: рибофлавиновый маркер и микрочипы. Рибофлавиновый маркер представляет собой рибофлавин (витамин группы В), который добавляется как к исследуемому препарату, так и к плацебо. Рибофлавин флуоресциру­ет при облучении ультрафиолетовым светом, что позволяет легко осуществлять экс­пресс-контроль его содержания в моче и тем самым — контроль приема назначенных препаратов. Микрочипы, встроенные в крышку баночки с препаратом, устанавливают­ся в тайне от испытуемого; с их помощью регистрируют, сколько раз и когда открывалась банка с препаратом. Учитывать комплайенс очень важно при проведении клинических исследований в наркологии. Так, в одном из американских исследований было показано, что результаты лечения алкоголизма налтрексоном достоверно различаются в подгруп­пах больных с хорошим и плохим комплайенсом.

9.4. Оценка результатов

Оценка результатов вмешательства должна проводиться на основе клинически реле­вантных критериев эффективности, которые делятся на первичные и вторичные. Иными словами, эффективность вмешательства должна оцениваться в первую очередь ] на основании показателей, являющихся «мишенями» для исследуемого метода лечения. Например, применение налтрексона при опийной наркомании нацелено на поддержа­ние ремиссии, т. е. при исследовании этого препарата показатели ремиссии первичны и должны рассматриваться в качестве основных при вмешательстве и статистической об­работке данных. Такие признаки, как тревога и депрессия, хотя и могут снижаться у I больных, стабилизированных на налтрексоне, но в описываемом исследовании играют второстепенную роль в оценке эффективности терапии, т. е. являются вторичными кри­териями. При изучении эффективности применения антидепрессантов для стабилиза­ции ремиссии у больных опийной наркоманией депрессия и тревога, напротив, относят­ся к первичным показателям, а достигнутая на основе коррекции аффективных наруше­ний продолжительность ремиссии — ко вторичным.

Оценку выраженности симптоматики следует проводить с помощью общепризнан­ных надежных объективных и валидных клинических шкал, опросников и тестов. К наи­более распространенным общепринятым методикам в наркологии относятся такие, как индекс тяжести зависимости, специальные тесты для оценки патологического влечения к алкоголю и наркотикам, опросники, позволяющие оценить выраженность проблем, обус­ловленных злоупотреблением алкоголем, и многие другие. При этом очень важно ис­пользовать признанные во всем мире валидные апробированные методики. Например, при исследовании патологического влечения к алкоголю целесообразно применять че­тыре признанные в мире шкалы измерения степени интенсивности влечения: обсессив-но-компульсивную, пенсильванскую, опросник потребности в алкоголе, а также визу­альную аналоговую шкалу. Для оценки симптоматики алкогольного абстинентного син­дрома большинство исследователей используют шкалу CI WA, а для общей клинической характеристики наркологического больного — индекс тяжести зависимости.

Все используемые диагностические методики должны пройти валидизацию в той языковой и культурной среде, где их планируется применять. Это особенно важно пото­му, что при переводе опросников на другой язык их диагностические свойства могут отличаться от оригинала. Главные характеристики диагностических тестов — их чувстви­тельность и специфичность. Чувствительность теста определяется как доля лиц с поло­жительным результатом теста в популяции с изучаемым заболеванием. Высокочувстви-

Оценка результатов

147

тельные тесты редко пропускают случаи заболевания и чаще применяются для первич­ного скрининга. Специфичность диагностического теста — это доля лиц с отрицатель­ным результатом теста в популяции без данного заболевания. Высокоспецифичные тес­ты редко дают ложноположительные результаты, т. е. обладают высокой селективностью. Обычно такие диагностические методы применяют для исключения заболевания у дан­ного пациента.

Очень важный компонент оценки результатов клинических исследований в нарколо­гии — объективизация клинических данных с помощью лабораторных методов иссле­дования. Так, ремиссия у больного алкоголизмом должна быть отмечена не только со слов самого пациента или его родственников, но и подтверждена с помощью биохими­ческих тестов — карбоксидефицитного трансферрина или гамма-глутамилтрансфера-зы. Контроль ремиссии у наркозависимых проводится с помощью иммунохимических тестов на содержание наркотиков в моче. При отсутствии регулярного еженедельного контроля с помощью биохимических методов информацию о ремиссии нельзя рассмат­ривать как достоверную.

Оценка результатов исследования должна проводиться в определенных временных точках. Периодичность измерений зависит от предмета исследования. Так, при ААС состояние пациента желательно оценивать один или даже два раза в день в силу довольно быстрой динамики этого состояния. При контроле ремиссии у наркозависимых ее био­химический контроль с помощью стрип-тестов на наркотики в моче необходимо прово­дить раз в неделю, что обусловлено периодом чувствительности данных тестов. Некор­ректным с точки зрения доказательной медицины представляется определение длитель­ности ремиссии на основе катамнестических сведений, собранных спустя длительное время (полгода, год) после завершения лечения на основе информации, полученной от самих больных или их родственников.

Неотъемлемый компонент клинического исследования, особенно значимый для нар­кологии в силу упомянутого в начале данной статьи большого влияния социокультурных факторов, — учет наиболее значимых ковариат — факторов, оказывающих влияние на результаты лечения. Например, при исследовании эффективности лечения алкоголизма большое значение имеют такие ковариаты, как реабилитационный фон, ситуация в се­мье пациента и на производстве, исходная установка больного на трезвость, другие со­циальные и личностные факторы. Квантифицированная оценка всех подобных факто­ров с использованием их при проведении статистического анализа в качестве ковариат позволяет получить более достоверные результаты. В последнее время много внимания Уделяется биологическим и, в частности, генетическим факторам. Так, недавно было показано, что налтрексон существенно более эффективен при лечении алкоголизма у лиц, являющихся носителями строго определенных аллелей генов, кодирующих один из под­типов опиатных рецепторов. Тщательный учет ковариат помогает идентифицировать Фуппы респондентов, т. е. пациентов, положительно отвечающих на этот метод лечения, также установить связь таких факторов с величиной терапевтического эффекта.

Первичные данные, получаемые в ходе исследования, организуются в виде компью-^еРных баз данных. На этом этапе часто применяется т. н. метод «двойного ввода» (double ^trV), когда одни и те же данные параллельно вводят два оператора, периодически осу­ществляя автоматическое сравнение обеих баз данных при помощи специальных про-Рамм для выявления ошибок ввода. Этап статистической обработки данных в настоя-^Щее время, с появлением мощных статистических программных пакетов, не требует °Лько времени и сил, как прежде. Однако на этом этапе возможны ошибки, в первую Середь вследствие неправильно выбранного метода анализа. Довольно часто отече-

148

Принципы доказательной медицины в аддиктологии

ственные исследователи ограничиваются использованием t-критерия Стьюдента, под­счетом коэффициентов корреляции, расчетом частотных таблиц, упуская из виду весь­ма существенные ограничения применения этих методов. Другая крайность — увлече­ние сложными методами многомерной статистики, интерпретация результатов которых без консультации специалиста часто приводит к ошибочным выводам. Для корректной статистической обработки данных клинических исследований целесообразно использо­вать стандартные методы их анализа, наиболее употребительные в клинических исследо­ваниях: многофакторный дисперсионный анализ, регрессионный анализ, анализ выжи­ваемости, факторный анализ и др. Кроме того, необходимо привлекать специалиста по биостатистике уже на начальном этапе работы к разработке плана клинического иссле­дования для определения необходимой мощности выборки (количества испытуемых) с учетом вариабельности изучаемых переменных и особенностей дизайна исследования. Соблюдение этических принципов — неотъемлемый атрибут клинических испыта­ний по принципам GCP, которому уделяется особенно много внимания. Основными этическими принципами проведения исследований в доказательной медицине являются следующие:

1. получение информированного согласия пациента на участие в исследовании. Информированное согласие включает в себя подробное описание целей и методов ис­следования, групп испытуемых, особенностей действия изучаемых препаратов, возмож­ных рисков, а также позитивных сторон участия в исследовании. Подчеркивается, что согласие на участие в исследовании должно быть абсолютно добровольным;

2. конфиденциальность персональных данных, включая защиту данных от несанкци­онированного доступа;

3. определение стимулов участия в программе, в том числе в виде денежного воз­награждения. Специально рассматривается отношение «риск/польза», позволяющее более формализованно определить соотношение позитивных аспектов и рисков участия больных в клиническом испытании;

4. одобрение этического комитета требуется во всех случаях испытаний лекарствен­ных препаратов и прочих исследований на людях.

В последнее время в отечественной научной литературе особенно обострились дис­куссии о том, что результаты двойных слепых рандомизированных клинических испыта­ний не могут быть прямо перенесены в реальную клиническую практику. В качестве аргументов обычно упоминается создание «искусственных», «лабораторных» условий при проведении испытания, изменяющих «истинную» реакцию пациента на проводи­мое лечение; задание жестких критериев включения-исключения, якобы не позволяю­щих обобщить результаты для широкого спектра патологии, с которым сталкивается врач в своей практике; трудности квантифицированной оценки симптомов болезни и показа­телей эффективности лечения; невозможность обнаружения неожиданных эффектов лечения, заранее не включенных в перечень оцениваемых параметров и др.

Действительно, исследования в парадигме доказательной медицины отличаются определенной формализованностью и «модельностью», но эти качества— неотъемле­мые свойства любого научного эксперимента. Пренебрежение ими неизбежно ведет к ослаблению строгости выводов. В этом случае любой критически мыслящий клиницист увидит элементы субъективизма и предвзятости в подобном исследовании. Результаты исследования, не соответствующего строгим научным принципам, теряют универсаль­ность, т. к. они привязаны к уникальным условиям данного клинического наблюдения.

Только стандартизировав и формализовав условия эксперимента (в том числе и кли­нического), мы можем выявить определенные объективные закономерности и взаимо-

Оценка результатов

149

связи, существующие в природе. И пусть полученный результат эксперимента будет отвечать на узкий конкретный вопрос, поставленный при проведении данного конкрет­ного исследования, но этот результат будет объективным и воспроизводимым (при вос­произведении условий этого эксперимента), он будет тем маленьким, но твердым кир­пичиком, из каких постепенно складывается величественное здание научной картины мира и технологического прогресса. По мере накопления таких объективных знаний и усовершенствования методов исследования (включая в том числе и методы квантифи-цированной оценки симптомов болезней) мы будем постепенно приближаться к все более глубокому пониманию и самой патологии, и подходов к ее эффективному ле­чению.

Следование принципам доказательной медицины необходимо также для интеграции отечественной медицины вообще и наркологии в частности в мировое медицинское научное сообщество. К сожалению, сегодня большинство научных медицинских журна­лов и оргкомитетов конференций не принимает к рассмотрению материалы исследова­ний, выполненных без соблюдения данных принципов, ведь сама доказательная медици­на рассматривается в качестве синонима научной медицины.