Добавил:

Sekretar kiopkiopkiop18@yandex.ru t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.

Вуз:

Ростовский Государственный Медицинский Университет

Предмет:

Медицина общая

Файл:

Книга_2969_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана

.pdf

Скачиваний:

Добавлен:

10.10.2026

Размер:

9 Мб

Скачать

☆

<<< < Предыдущая 12 / 72 3 4 5 6 7 > Следующая >>>

РМЖ, 2024 № 6

Клинические рекомендации и алгоритмы

Кардиология

Антагонисты минералокортикоидных рецепторов

у пациентов с хронической сердечной

недостаточностью: мифы и реальность

Д.м.н. И.В. Жиров

1,2

, к.м.н. Н.В. Сафронова

, профессор С.Н. Терещенко

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии»

Мин здрава России, Москва

ФГБОУ ДПО РМАНПО Мин здрава России, Москва

РЕЗЮМЕ

Сердечная недостаточность (СН) остается одним из наиболее распространенных клинических синдромов, связанных со значи-

тельной заболеваемостью и смертностью. Антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМКР) играют центральную роль

в медикаментозной терапии, рекомендованной пациентам с СН со сниженной фракцией выброса левого желудочка (СНнФВ). Со-

гласно действующим клиническим рекомендациям назначение АМКР показано для снижения риска госпитализации по поводу СН

и смерти у всех пациентов с симптомной СНнФВ при отсутствии противопоказаний (класс рекомендаций I, уровень доказатель-

ности А). В данном обзоре проводится сравнительный анализ эффективности и безопасности двух основных АМКР, спиронолак-

тона и эплеренона, у пациентов с систолической СН. Особо отмечена важность назначения всех компонентов рекомендованной

болезньмодифицирующей терапии, включающей в том числе АМКР, так как каждый из них положительно влияет на прогноз. От-

дельно рассмотрены заблуждения врачей, обусловливающие недостаточную частоту назначения АМКР или назначение в недо-

статочных для полноценной реализации эффектов препарата дозах.

Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, антагонисты минералокортикоидных рецепторов, острый инфаркт

миокарда, эплеренон, спиронолактон, финеренон.

Для цитирования: Жиров И.В., Сафронова Н.В., Терещенко С.Н. Антагонисты минералокортикоидных рецепторов у пациентов

с хронической сердечной недостаточностью: мифы и реальность. РМЖ. 2024;6:9–14.

ABSTRACT

Mineralocorticoid receptor antagonists in patients with chronic heart failure: myths and reality

I.V. Zhirov

1,2

, N.V. Safronova

, S.N. Tereshchenko

National Medical Research Center of Cardiology, Moscow

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow

Heart failure (HF) remains one of the most common clinical syndromes associated with significant morbidity and mortality. Mineralocorticoid

receptor antagonists (MCRA) play a central role in the drug therapy recommended for patients with heart failure with reduced ejection

fraction (HFrEF). According to current clinical guidelines, the prescription of MCRA is indicated to reduce the risk of hospitalization for

HF and fatal outcome in all patients with symptomatic HFrEF in the absence of contraindications (recommendation class I, evidence

level A). This review provides a comparative analysis concerning the efficacy and safety of the two main MCRAs — spironolactone and

eplerenone, in patients with systolic HF. The importance of prescribing all components of the recommended disease-modifying therapy,

including MCRA, was particularly noted, since each of them has a positive effect on the prognosis. The misconceptions of doctors that

cause an insufficient frequency of prescribing MCRA or prescribing in doses inadequate for the full implementation of the drug effects

are considered separately.

Keywords: chronic heart failure, mineralocorticoid receptor antagonists, acute myocardial infarction, eplerenone, spironolactone, finerenone.

For citation: Zhirov I.V., Safronova N.V., Tereshchenko S.N. Mineralocorticoid receptor antagonists in patients with chronic heart failure:

myths and reality. RMJ. 2024;6:9–14.

ВВедение

За последние три десятилетия в фармакотерапии па-

циентов с сердечной недостаточностью со сниженной

фракцией выброса левого желудочка (СНнФВ) были до-

стигнуты поэтапные успехи, и возможность влиять на есте-

ственное течение болезни никогда не была лучше, чем

сейчас Тем не менее пациенты с СНнФВ имеют существен-

но меньшую продолжительность жизни, чем люди того же

возраста в общей популяции [1] В исследовании ЭПОХА-

ХСН медиана дожития составляла 8,4 года при хронической

сердечной недостаточности (ХСН) I–II функционального

класса (ФК) и 3,8 года при ХСН III–IV ФК [2] Улучшение

прогноза СНнФВ может быть достигнуто за счет более стро-

гого соблюдения клинических рекомендаций и повышения

комплаентности пациентов До недавнего времени при ле-

чении ХСН наибольшая терапевтическая инертность (низ-

кая частота назначений) была характерна для антагони-

стов минералокортикоидных рецепторов (АМКР) Однако

сейчас на первый план выходит проблема комплаентности

пациентов и роли врача в ее повышении Настоящая статья

посвящена сравнению эффективности и безопасности спи-

ронолактона и эплеренона у пациентов с СНнФВ

https://t.me/med1917

РМЖ, 2024 № 6

Клинические рекомендации и алгоритмы

Кардиология

альдостерон и сердечно-сосудистые

заболеВания

Альдостерон — основной минералокортикоидный гор-

мон коры надпочечников Синтез альдостерона регулирует-

ся уровнем калия, ангиотензина II и адренокортикотропно-

го гормона Гиперальдостеронизм может быть первичным

при автономной секреции альдостерона и вторичным

при гиперактивации ренин-ангиотензиновой системы

при ХСН или асците [3] Основной эффект альдостерона

связан с регуляцией водно-электролитного баланса и уров-

ня артериального давления (задержка ионов натрия и воды,

экскреция ионов калия)

Основным лигандом (химическое соединение, которое

образует комплекс с рецептором) для минералокортикоид-

ных рецепторов (МР) является альдостерон, но глюкокорти-

коиды также являются агонистами этих рецепторов Фер-

мент 11β-гидроксистероиддегидрогеназа типа 2 (11β-HSD2)

ограничивает связывание глюкокортикоидов путем пре-

образования эндогенных глюкокортикоидов в метаболиты

с плохим сродством к МР Кардиомиоциты, гладкомышеч-

ные клетки сосудов и воспалительные клетки не продуци-

руют этот фермент, поэтому эндогенными лигандами в этих

клетках преимущественно являются глюкокортикоиды, а не

альдостерон МР экспрессируются в широком диапазо-

не тканей, как эпителиальных, так и неэпителиальных, акти-

вация МР в которых может привести к повреждению тканей

и органов (см рисунок) Альдостерон и МР вовлечены в па-

тогенез наиболее значимых заболеваний сердечно-сосуди-

стой системы, таких как артериальная гипертония, сердечная

недостаточность и инфаркт миокарда (ИМ) Активация МР

кардиомиоцитов способствует сердечному фиброзу, гипер-

трофии и ремоделированию В многочисленных исследова-

ниях также сообщалось о связи МР с механизмами, приводя-

щими к аритмиям, которые, в свою очередь, могут вызывать

внезапную сердечно-сосудистую смерть (ВСС) Альдостерон

и МР участвуют в развитии атеросклероза и ремоделирова-

нии сосудов В почках альдостерон способствует гломеру-

лярному и канальцевому склерозу Активация МР приводит

к развитию вазоконстрикции, эндотелиальной дисфункции,

окислительного стресса и активации симпатической нерв-

ной системы [4–7]

Вторичный альдостеронизм занимает важное место

в развитии и прогрессировании ХСН Потеря калия, маг-

ния, активация симпатической нервной системы и мио-

кардиальный фиброз вызывают электрическую нестабиль-

ность миокарда, которая лежит в основе желудочковых

нарушений ритма и ВСС Задержка натрия и воды, фи-

броз миокарда способствуют ремоделированию сердца

и прогрессированию СН [4, 5]

Назначение ингибиторов ангиотензинпревращающего

фермента (иАПФ) или блокаторов рецепторов ангиотен-

зина II (БРА) приводит к снижению уровня альдостерона

на старте терапии, однако при длительном применении

возникает эффект «ускользания» [8–10] Длительно бло-

кировать синтез альдостерона не могут ни иАПФ, ни БРА,

ни β-блокаторы (ББ), ни сочетание иАПФ и ББ, ни комби-

нация иАПФ+БРА+ББ (сочетание иАПФ и БРА противопо-

казано) [11, 12]

Фибробласты

Альдостерон

Активация МР

Кардиомиоциты

Гладкомышечные

клетки сосудов

Эндотелиальные

клетки

Клетки

воспаления

↑CTGF

↑NGAL

↑NHE1

↑Кальциевый ток

• Кардиальный фиброз,

гипертрофия, ремоделирование

• Аритмии

↑PIGF

↑Gal-3

• Ремоделирование сосудов,

воспаление

• Атеросклероз

↑CTGF

↑PAI-1

↑TNFα

↑CTGF↑ICAM1

↑CTGF

↑VEGFR2

• Воспаление, фиброз

CTGF — фактор роста соединительной ткани; NGAL — липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов; NHE1 — изоформа 1 Na

-обмена; ICAM1 — молекула

внутриклеточной адгезии 1; VEGFR2 — рецептор фактора роста эндотелия сосудов 2-го типа; PIGF — плацентарный фактор роста; Gal-3 — галектин 3; PAI-1 — ингибитор активации

плазминогена 1-го типа; TNFα — фактор некроза опухоли α.

Рисунок. Альдостерон и эффекты активации МР в различных типах клеток, участвующих в сердечно-сосудистых забо-

леваниях (адаптировано по [7])

https://t.me/med1917

РМЖ, 2024 № 6

Клинические рекомендации и алгоритмы

Кардиология

Препараты из класса АМКР блокируют рецепторы аль-

достерона в почках, сердце (в кардиомиоцитах, фибробла-

стах) и сосудах (эндотелиальных и гладкомышечных клет-

ках) и таким образом препятствуют реализации эффектов

альдостерона: снижают артериальное давление, усили-

вают выведение натрия и воды, задерживают выведение

калия, что замедляет прогрессирование гипертрофии,

фиброза и ремоделирования миокарда и сосудов, способ-

ствуя снижению смертности и частоты госпитализаций

Спиронолактон действует неселективно, т е блокирует

не только рецепторы альдостерона, но и прогестероновые

и андрогеновые рецепторы Эплеренон — высокоселек-

тивный АМКР Связывание с рецепторами прогестеро-

на составляет <1%, а с андрогеновыми рецепторами —

<0,1% [13] Именно по этой причине терапия эплереноном

значительно реже, в отличие от спиронолактона, ассо-

циируется с развитием побочных эффектов, что являет-

ся важным преимуществом с учетом необходимости его

длительного приема

рекоМендоВанная болезньМодифицирующая

терапия

Нейрогормональная активация играет ключевую роль

в патогенезе СНнФВ Поэтому блокада симпатической нерв-

ной системы и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы

является основной задачей лечения ХСН Основой лечения

СНнФВ в соответствии с национальными и международны-

ми рекомендациями является квадротерапия

[14, 15]:

АРНИ/иАПФ/БРА+ББ+АМКР+иНГЛТ-2

Все препараты рекомендованной болезньмодифици-

рующей терапии (РБМТ) имеют I класс рекомендаций,

уровень доказательности А Раннее начало РБМТ улучша-

ет прогноз заболевания, снижает число госпитализаций

по поводу СН и улучшает качество жизни M Vaduganathan

et al [16] провели оценку эффективности РБМТ (АРНИ+

ББ+АМКР+иНГЛТ-2) в сравнении с двойной нейро-

гормональной блокадой (иАПФ/БРА+ББ) у пациентов

с СНнФВ, принимавших участие в исследованиях

EMPHASIS-HF, PARADIGM-HF и DAPA-HF В частности,

установлено, что РБМТ, в сравнении с терапией иАПФ/

БРА+ББ, обеспечивает 4,4 дополнительного года жизни

для пациентов 65 лет и старше

Госпитализация по поводу декомпенсации СН и вре-

мя после выписки из стационара являются периодом

высокого риска смерти и повторной госпитализации

по поводу ухудшения СН [17, 18] Отмена РБМТ после го-

спитализации по поводу СН ассоциируется с увеличе-

нием смертности от всех причин на 30% в течение года

в сравнении с пациентами, которые продолжили ле-

чение [19] По данным Y Huang et al [20], применение

квадротерапии связано с улучшением прогноза и сниже-

нием числа сердечно-сосудистых событий, а также эко-

номически эффективно

ЭВолюция назначения аМкр при сннфВ

Несмотря на убедительную доказательную базу, вне-

дрение препаратов для лечения ХСН в клиническую

Клинические рекомендации Хроническая сердечная недостаточность 2020 г (Электронный ресурс) URL: https://crminzdravgovru/schema/156_1 (дата обращения:

24042024)

практику происходит катастрофически медленно Даже

в клинических исследованиях, куда отбирают пациен-

тов на оптимальной медикаментозной терапии, больные

не всегда получают АМКР В исследованиях DAPA-HF [21]

и EMPEROR-Reduced [22] АМКР принимали 71% пациен-

тов, в GALACTIC-HF [23] — 77% За рамками клинических

исследований ситуация еще хуже В регистре CHAMP-HF

26,6% больных не получали АРНИ, иАПФ или БРА, 33%

не получали ББ и 66,6% — АМКР [24]

В России, по результатам исследования ЭПОХА-

ХСН [2], в группе больных ХСН III–IV ФК в 2002 г

АМКР как монотерапию, так и в составе комбинирован-

ной терапии принимали 2,2% пациентов, в 2007 г — 6,7%,

в 2017 г — 25,3% По состоянию на 2017 г отмечал-

ся низкий охват пациентов РБМТ Только 19% пациен-

тов получали трехкомпонентную терапию ХСН (иАПФ/

БРА+ББ+АМКР) [2] В настоящее время в Рос-

сии проводится крупное проспективное регистро-

вое исследование пациентов с ХСН — ПРИОРИТЕТ-

ХСН [25] Результаты промежуточного анализа первых

6500 пациентов показали исходно высокую частоту на-

значения РБМТ: ББ получали 81,0% пациентов, иАПФ/

БРА/АРНИ — 80,2%, АМКР — 64,4%, иНГЛТ-2 — 16,9%

Исходно и после визита 1 большая часть пациентов по-

лучали тройную комбинацию препаратов РБМТ (44,3

и 46,2%), квадротерапия была назначена 11,8 и 17% па-

циентов соответственно В подгруппе СНнФВ доля паци-

ентов, которые исходно принимали АМКР, была выше —

74,9%, что говорит о заметном прогрессе в назначении

АМКР [25]

По результатам исследования ПРИОРИТЕТ-ХСН [25],

среди пациентов с СНнФВ доля больных со II ФК состав-

ляет 44,7% Классические проявления СН имеют относи-

тельно невысокую чувствительность и спе ци фичность,

что приводит к поздней диа гностике и ухудшению про-

гноза заболевания Настороженность врачей первичного

звена здравоохранения в отношении ХСН I–II ФК, более

широкое использование биомаркеров (BNP, NT-proBNP)

способствуют раннему выявлению ХСН, своевременному

старту терапии, а следовательно, и более благоприятному

прогнозу

Существенными проблемами всех препаратов РБМТ

для лечения ХСН являются недостижение целевых доз

и быстрая отмена после старта терапии По данным иссле-

дования EVOLUTION HF [26], 42,2% пациентов прекратили

прием АМКР в течение 12 мес после старта терапии Це-

левая доза 50 мг для эплеренона или спиронолактона была

достигнута лишь у 5,1% пациентов в течение 12 мес после

назначения

Повышение комплаентности имеет жизненно важное

клиническое значение как для самих пациентов, так и для

общественного здравоохранения [27] Формирование до-

верия между врачом и пациентом, повышение осведом-

ленности пациентов и их родственников о ХСН и ее ле-

чении, образе жизни пациента с ХСН составляют основу

повышения приверженности терапии Например, препара-

ты клинико-фармакологической группы АМКР, как явству-

ет из инструкций по медицинскому применению, — калий-

сберегающие диуретики Пациент может решить пре-

кратить прием препарата из-за отсутствия отеков Важно

https://t.me/med1917

РМЖ, 2024 № 6

Клинические рекомендации и алгоритмы

Кардиология

объяснить пациенту, что целью приема АМКР является

влияние на прогноз и продолжительность жизни Решаю-

щую роль в повышении комплаентности играют диспан-

серное наблюдение пациентов с ХСН (контроль эффектив-

ности и безопасности лечения, титрация доз препаратов),

патронаж средним медицинским персоналом и посещение

школ для пациентов с ХСН и их родственников

доказательная база аМкр при Хсн

Антагонисты МР рекомендованы всем пациентам с ХСН II–

IV ФК и фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <40%

Из данной группы доказательную базу для лечения СНнФВ

имеют эплеренон и спиронолактон

Спиронолактон. Спиронолактон изучался в исследова-

нии RALES [28] с участием 1663 пациентов с тяжелой ХСН

III–IV ФК, средняя ФВЛЖ составляла 25% Большинство

пациентов принимали иАПФ, но только 10% — ББ При-

ем спиронолактона ассоциировался с абсолютным сни-

жением риска смерти на 11% (p<0,001) и относительным

снижением риска смерти на 30% (p<0,001) Отмечалось

снижение риска ВСС на 29% (p=0,02) и количества госпи-

тализаций по поводу СН на 35% (p<0,001) В группе спиро-

нолактона гинекомастия или масталгия отмечались у 10%

пациентов в сравнении с 1% в группе плацебо (p<0,001)

Раннее назначение спиронолактона у больных с острым

ИМ (ОИМ) изучалось в исследовании ALBARTOSS [29]

Пациенты включались независимо от наличия симптомов

СН или снижения ФВЛЖ Результаты исследования не по-

казали преимущества раннего назначения спиронолактона

в дополнение к стандартной терапии у пациентов, госпита-

лизированных по поводу ОИМ

Эплеренон. Исследование EMPHASIS-HF [30] рас-

пространило результаты RALES на менее тяжелую СН

Было включено 2737 пациентов с ФВЛЖ≤30% (≤35% при

QRS>130 мс), симптомами ХСН II ФК и повышенным уров-

нем BNP или недавней госпитализацией У пациентов, по-

лучавших эплеренон, в сравнении с плацебо наблюдалось

значительное улучшение комбинированной конечной точ-

ки: смерть от сердечно-сосудистых заболеваний или го-

спитализация по поводу СН на 37% (p<0,001), а также сни-

жение смертности от всех причин на 24% (p=0,008) [31]

Частота новых случаев фибрилляции предсердий

на фоне терапии эплереноном была на 42% (p=0,034) ниже,

чем в группе плацебо [32]

В исследовании EPHESUS [33] была продемонстрирована

эффективность эплеренона у пациентов, перенесших ОИМ,

осложнившийся систолической дисфункцией ЛЖ В группы

эплеренона или плацебо были рандомизированы 6642 паци-

ента на 3–14-е сутки ИМ с ФВЛЖ ≤40% и симптомами СН

или диабетом Результаты исследования показали снижение

сердечно-сосудистой смертности на 17% (p=0,005), ВСС

на 21% (p=0,03) и числа госпитализаций по поводу СН на 15%

(p=0,03) Расхождение кривых общей и внезапной смер-

ти было достоверно уже к 30-му дню терапии [34] В ис-

следованиях EPHESUS и EMPHASIS-HF пациенты получали

оптимальную медикаментозную терапию: иАПФ/БРА — 87

и 94%, ББ — 75 и 87% пациентов соответственно Результаты

исследований убедительно доказали преимущество тройной

нейрогормональной блокады перед двойной блокадой

Прямое сравнение эплеренона и спиронолактона.

Сравнение эффективности спиронолактона и эплере-

нона без проведения прямого сравнения некорректно

В 2023 г N Naser et al [35] опубликовали результаты

первого РКИ, посвященного прямому сравнению эффек-

тивности в отношении влияния на прогноз и безопасно-

сти эплеренона и спиронолактона при СНнФВ Актуаль-

ность данного исследования заключается в том, что в него

были включены тяжелые коморбидные пациенты на фоне

квадротерапии, следовательно, различия в исходах меж-

ду группами были связаны только с принимаемым АМКР

По числу включенных пациентов исследование неболь-

шое (n=142), но с учетом коммерческой составляющей

вероятность проведения более масштабных прямых

сравнительных исследований эплеренона и спиронолак-

тона крайне мала Тем не менее выборка пациентов репре-

зентативна, что говорит о высокой степени надежности

полученных результатов В исследование включали па-

циентов с ХСН II–IV ФК и ФВЛЖ≤40% на фоне оптималь-

ной медикаментозной терапии, уровнем NT-proBNP бо-

лее 600 пг/мл, госпитализацией по поводу СН в течение

12 мес, СКФ >30 мл/мин/1,73 м

 Пациенты были рандо-

мизированы в группу эплеренона или группу спиронолак-

тона, период наблюдения составлял 12 мес У пациентов

из группы эплеренона наблюдалось достоверное сниже-

ние сердечно-сосудистой смертности на 47% (p=0,007)

и смертности от всех причин на 36% (p=0,022) в срав-

нении с пациентами, которые принимали спиронолактон

Анализ не выявил различий между группами в отноше-

нии риска первичной комбинированной конечной точ-

ки — сердечно-сосудистой смерти или госпитализации

по поводу ухудшения СН Такой результат может быть

обусловлен относительно небольшой выборкой паци-

ентов При сравнении влияния препаратов на систоли-

ческую функцию ЛЖ эплеренон в большей степени, чем

спиронолактон, увеличивал ФВЛЖ (+6,5% против +3,5%,

p=0,001) и глобальную продольную деформацию ЛЖ

(+3,4% против +0,6%, p=0,005), ассоциировался с бо-

лее выраженным снижением индекса конечного систо-

лического объема ЛЖ (-17,8 мл/м

против -6,3 мл/м

p=0,007) Кроме того, эплеренон имел более благопри-

ятный профиль безопасности В группе спиронолак-

тона гиперкалиемия наблюдалась у 14,2% пациентов,

гинекомастия — у 11,2%, головокружение — у 10,6%,

масталгия — у 6,1% В группе эплеренона гиперкалие-

мия наблюдалась у 2,8% пациентов, головокружение —

у 3,5%, ни у одного из пациентов не отмечено разви-

тия масталгии или гинекомастии

Финеренон. Селективный нестероидный АМКР фи-

неренон был протестирован у пациентов с диабетиче-

ской болезнью почек в исследованиях FIDELIO-DKD [36]

и FIGARO-DKD [37] Пациентов с СНнФВ II–IV ФК не вклю-

чали в исследования Данные объединенного анализа двух

исследований показали снижение риска комбинирован-

ной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, не-

фатальный инсульт/ИМ, госпитализация по поводу СН)

на 14%, а также отдельно — снижение риска госпитализа-

ции по поводу СН на 22% на фоне лечения финереноном

в сравнении с плацебо [38] В настоящее время показани-

ем для назначения финеренона является хроническая бо-

лезнь почек (с альбуминурией) у пациентов с сахарным

диабетом 2 типа с целью снижения риска госпитализации

по поводу СН [14]

Результаты исследований RALES, EMPHASIS-HF

и EPHESUS легли в основу международных клиниче-

ских рекомендаций Назначение АМКР, предпочтительно

https://t.me/med1917

РМЖ, 2024 № 6

Клинические рекомендации и алгоритмы

Кардиология

эплеренона, показано пациентам с ОИМ и ФВЛЖ≤40% в со-

четании с признаками СН или диабетом

2,3

[39–42] АМКР

являются неотъемлемым компонентом базисной терапии

СНнФВ

[14, 15] Только эплеренон доказал свою эффек-

тивность при ХСН II ФК и низкой ФВЛЖ в исследовании

EMPHASIS-HF, поэтому он показан к применению у таких

пациентов Спиронолактон не изучался при ХСН II ФК, по-

казаниями к применению спиронолактона являются тяже-

лая ХСН III–IV ФК и острая декомпенсация СН, когда препа-

рат применяется в высоких дозах

сраВнение безопасности спиронолактона

и Эплеренона

Спиронолактон — неселективный АМКР, который

обладает рядом побочных эффектов (гинекомастия,

масталгия, гирсутизм, нарушение менструального цик-

ла, импотенция) из-за неспе ци фического связывания

с рецепторами прогестерона и андрогенов Эплеренон

обладает высокой селективностью в отношении МР в от-

личие от глюкокортикоидных, прогестероновых и ан-

дрогеновых рецепторов [43–46] Частота гинекомастии

или масталгии в исследовании RALES на фоне приема

спиронолактона составляла 10% [28] По данным N Naser

et al [35], частота гинекомастии и масталгии на фоне

приема спиронолактона также была выше — 11,2 и 6,1%

соответственно

Прием спиронолактона ассоциируется с повышени-

ем уровня гликированного гемоглобина и кортизола

Эплеренон не влияет на уровень глюкозы и кортизола

[45] Поэтому он более предпочтителен у пациентов

с сахарным диабетом, ожирением и метаболическим

синдромом [47] Спиронолактон имеет более длитель-

ный период полувыведения из-за образования актив-

ных метаболитов, что объясняет более высокую часто-

ту гиперкалиемии и почечной дисфункции на фоне его

приема [48, 49]

По данным ретроспективного исследования P Pardo-

Mart

nez et al [46], эплеренон был связан с более низкой

сердечно-сосудистой смертностью и смертностью от всех

причин, чем спиронолактон В группе эплеренона частота

прекращения приема из-за побочных эффектов была ниже

на 42% (p=0,005), частота прекращения приема по любой

причине — ниже на 30% (p=0,033) в сравнении со спиро-

нолактоном Не обязательно ждать развития побочных

эффектов на спиронолактоне и только в этом случае заме-

нять его на эплеренон — можно сразу перевести пациента

на прием эплеренона

В России препарат ЭСПИРО «Польфарма/АКРИХИН»

занимает первое место в назначениях кардиологов амбу-

латорно-поликлинического звена среди лекарственных

препаратов с МНН эплеренон

 Препарат выпускается в до-

зировках 25 и 50 мг ЭСПИРО производится по стандартам

GMP и полностью соответствует оригинальному препарату

по биоэквивалентности

Клинические рекомендации Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST электрокардиограммы 2020 г (Электронный ресурс) URL: https://crminzdravgovru/

recomend/154_3 (дата обращения: 24042024)

Клинические рекомендации Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST электрокардиограммы 2020 (Электронный ресурс) URL: https://crminzdravgovru/

schema/157_4 (дата обращения: 24042024)

Согласно исследованию PrIndex «Мониторинг назначений врачей», по состоянию на I квартал 2024 г из всех назначений лекарственных препаратов с МНН эплеренон, вы-

полненных кардиологами амбулаторно-поликлинического звена в 19 крупных городах России (Москва, Санкт-Петербург, Екатеринбург, Нижний Новгород, Новосибирск,

Самара, Ростов-на-Дону, Воронеж, Казань, Уфа, Омск, Пермь, Челябинск, Волгоград, Ярославль, Красноярск, Краснодар, Саратов, Иркутск) на долю препарата ЭСПИРО

приходится 57,7% назначений

Эплеренон: Мифы и реальность

Согласно инструкции по медицинскому применению

АМКР являются калийсберегающими диуретиками Одна-

ко утверждение, что эплеренон — слабое мочегонное, ко-

торое назначают только с диуретической целью, в корне

неверно Цель назначения эплеренона — снижение смерт-

ности и риска госпитализации по поводу СН

[14]

Еще одним заблуждением является возможность за-

мены АМКР на торасемид, поскольку он также обладает

антиальдостероновым действием Использование пет-

левых диуретиков, таких как фуросемид и торасемид,

классически включено в терапевтический арсенал сим-

птоматического лечения застойной СН В исследовании

TORIC [50] было показано, что торасемид оказывает бо-

лее благоприятное влияние на смертность и функцио-

нальное состояние пациентов с застойной СН, чем фу-

росемид Преимущество торасемида во многом связано

с его фармакокинетическими свойствами В сравнении

с фуросемидом он имеет более длительный период по-

лувыведения, продолжительное действие и более вы-

сокую биодоступность Вместе с тем было высказано

предположение, что торасемид обладает свойствами,

выходящими за рамки петлевого диуретика, например,

может действовать как АМКР [51] Однако более позд-

ние работы показали, что торасемид не является АМКР

[52] На сегодняшний день показанием для назначения

петлевых диуретиков остается застойная СН, они при-

званы облегчить симптомы и снизить число госпитализа-

ций по поводу СН

[14]

Ошибочно также мнение о том, что эплеренон уступает

спиронолактону по эффективности По данным [35], при-

ем эплеренона ассоциировался со значимым снижени-

ем смертности и улучшением систолической функции ЛЖ

в сравнении со спиронолактоном Селективность эплере-

нона не снижает его эффективности и обеспечивает пре-

имущество в безопасности Разница между эплереноном

и спиронолактоном не только в частоте развития гине-

комастии На фоне приема спиронолактона чаще разви-

вается гиперкалиемия и нарушается функция почек [48,

49], кроме того, отмечается повышение уровня гликиро-

ванного гемоглобина и кортизола Для эплеренона данные

эффекты не характерны [45] Терапия эплереноном бо-

лее безопасна и хорошо переносится, что обеспечивает

лучшую приверженность лечению

Нельзя забывать о необходимости наращивания дозы

АМКР с 25 до 50 мг (с учетом переносимости), так как по-

ложительные эффекты от терапии в исследованиях были

получены на максимально переносимых дозах

[14] По-

этому утверждение, что достаточно назначить эплеренон

в дозе 25 или даже 12,5 мг без титрации, является оши-

бочным

Для эффективного лечения СНнФВ обязательно на-

значение всех компонентов РБМТ (иАПФ/АРНИ/БРА, ББ,

АМКР, иНГЛТ-2)

[14] АМКР нельзя заменить на АРНИ

или иНГЛТ-2, поскольку они тоже улучшают прогноз

https://t.me/med1917

РМЖ, 2024 № 6

Клинические рекомендации и алгоритмы

Кардиология

Пользу от лечения эплереноном врач и пациент легко мо-

гут почувствовать Доказанное улучшение параметров со-

кратимости и эластичности миокарда, повышение ФВЛЖ

имеют прямое клиническое значение Улучшение ФВЛЖ

даже на 3% (для спиронолактона) и 6% (для эплеренона)

может перевести пациента в другой ФК, а значит, облегчить

симптомы заболевания и улучшить качество жизни [35]

практические рекоМендации по приМенению

аМкр

Исходный уровень СКФ ≤45 мл/мин/1,73 м

, уровень

калия >4,5 ммоль/л перед началом терапии, пожилой воз-

раст и сахарный диабет являются факторами риска гипер-

калиемии и нарушения функции почек на фоне приема

АМКР [53]

Важно исключить пищевые добавки, содержащие ка-

лий (например, пищевая соль с калием), препараты калия,

калийсберегающие диуретики (триамтерен, амилорид),

нефротоксические препараты (НПВС, сульфаметоксазол

+ триметоприм) На фоне приема эплеренона необходи-

мо исключить сильные ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол,

итраконазол, кларитромицин, ритонавир)

[14]

Перед началом терапии АМКР обязательна оценка

уровня креатинина, СКФ и уровня калия Стартовая доза

для эплеренона и спиронолактона составляет 25 мг/сут,

целевая доза — 50 мг/сут Титрация дозы возможна че-

рез 4–8 нед после старта терапии Контроль уровня ка-

лия и креатинина должен проводиться через 1 и 4 нед

после начала лечения или повышения дозы препарата, за-

тем через 8 и 12 нед, 6, 9 и 12 мес, далее каждые 4 мес

[14] Если на фоне приема АМКР уровень калия составит

≥5,5 ммоль/л, следует уменьшить дозу в 2 раза и тщатель-

но контролировать уровень калия и креатинина Основани-

ем для отмены препарата служит повышение уровня калия

≥6,0 ммоль/л или снижение СКФ <30 мл/мин/1,73 м

[14]

заключение

Антагонисты МР являются неотъемлемым компонен-

том базисной терапии СНнФВ и систолической дисфунк-

цией ЛЖ после перенесенного ОИМ (класс рекомендаций I,

уровень доказательности А) Эплеренон от спиронолактона

отличают отсутствие побочных эффектов, связанных с бло-

кадой прогестероновых и андрогеновых рецепторов, более

низкий риск развития гиперкалиемии и нарушения функ-

ции почек Результаты первого РКИ, посвященного пря-

мому сравнению эплеренона и спиронолактона, показали,

что эплеренон превосходит спиронолоктон по безопасно-

сти, улучшению показателей систолической функции мио-

карда и влиянию на прогноз заболевания Более значитель-

ная доказательная база ставит эплеренон на приоритетные

позиции при выборе АМКР для лечения больных с ХСН,

в частности со II ФК



Литература

1. Shah K.S., Xu H., Matsouaka R.A. et al. Heart Failure With Preserved, Borderline, and

Reduced Ejection Fract ion: 5-Year Outcomes. J Am Coll Cardiol. 2017;70(20):2476–2486.

DOI: 10.1016/j.jacc.2017.08.074.

2. Поляков Д.С., Фомин И.В., Беленков Ю.Н. идр. Хроническая сердечна я недо-

статочность вРоссийской Федерации: что изменилось за20 лет наблюдения? Ре-

зультаты исследования ЭПОХА-ХСН. Кардиология. 2021;61(4):4–14. [Polyakov D.S.,

Fomin I.V., Belenkov Yu.N. et al. Chronic heart failure in the Russian Federation: what

has changed over 20 years of follow-up? Results of t he EPOCH-CHF study. Kardiologiia.

2021;61(4):4–14 (in Russ.)]. DOI: 10.18087/cardio.2021.4.n1628.

3. Buffolo F., Tetti M., Mulatero P. et al. Aldosterone as a Mediator of

Cardiovascular Damage. Hypertension. 2022;79(9):1899 –1911. DOI: 10.1161/

HYPERTENSIONAHA.122.17964.

4. Funder J.W. Aldosterone and mineralocorticoid receptors in the cardiovascular

system. Prog Cardiovasc Dis. 2010;52(5):393 –4 00. DOI: 10.1016/j.pcad.2009.12.003.

5. Jaisser F., Farman N. Emerging roles of the mineralocorticoid receptor in pathology:

toward new paradigms in clinical pharmacology. Ph armac ol R ev. 2016;68(1):49–75.

DOI: 10.1124/ pr.115. 011106 .

6. Buonafine M., Bonnard B., Jaisser F. Mineralocorticoid Receptor and Cardiovascular

Disease. Am J Hypertens. 2018;31(11):1165–1174. D OI: 10.1093/ajh /hpy120.

7. Parksook W.W., Williams G.H. Aldosterone and cardiovascular diseases. Cardiovasc

Res. 2023;119(1):28–44. DOI: 10.1093/cvr/cvac027.

8. Kjekshus J., Swedberg K. Tolerability of enalapril in congestive heart failure. Am J

Cardiol. 1988;62(2):67A–72A. DOI: 10.1016/S0002-9149(88)80088-2.

9. Swedberg K., Eneroth P., Kjekshus J. et al. Hormones regulating cardiovascular function

in patients with severe congestive heart failure and their relation to mortality. CONSENSUS

Trial Study Group. Circulation. 1990;82(5):1730–1736. DOI: 10.1161/01.CIR.82.5.1730.

10. Ljungman S., Kjekshus J., Swedberg K. Renal function in severe congestive heart

failure during treatment with enalapril (the Cooperative North Scandinavian Enalapril

Survival Study [CONSENSUS] Trial). Am J Cardiol. 1992;70(4):479–487. DOI:

10.1016/0002-9149(92)91194 -9.

11. Tsuyuki R.T., Yusuf S., Rouleau J.L. et al. Combination neurohormonal blockade

with ACE inhibitors, angiotensin II antagonists and beta-blockers in patients with

congestive heart failure: design of the Randomized Evaluation of Strategies for Left

Ventricular Dysfunction (RESOLVD) Pilot Study. Can J Cardiol. 1997;13(12):1166 –1674.

PMID: 9444298.

12. McKelvie R.S., Yusuf S, Pericak D et al. Comparison of Candesartan, Enalapril, and

Their Combination in Congestive Heart Failure: Randomized Evaluation of Strategies

for Left Ventricular Dysfunction (RESOLVD) Pilot Study: The RESOLVD Pilot Study

Investigators. Circulation. 1999;100(10):1056–1064 . DOI: 10.1161/01.CIR.100.10.105 6.

13. Леонова М.В., Явелов И.С., Упницкий А.А. идр. Клиническая фармакология

вкардиологии: Практи ческое руководство дляврачей. Подред. Леоновой М.В. М.:

МИА; 2023. [Leonova M.V., Yavelov I.S., Upnitskiy A.A. et al. Clinical pharmacology in

cardiology: A practical guide for doctors. Leonova M.V., ed. M.: MIA; 2023 (in Russ.)].

14. McDonagh T.A., Metra M., Adamo M. et al. ESC Scientif ic Document Group. 2021

ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur

Heart J. 2021;42(36):3599–3726. DOI: 10.1093/eurheartj/ehab368.

15. Heidenreich P.A., Bozkurt B., Aguilar D. et al. 2022 AHA/ACC/HFSA Guideline

for the Management of Heart Failure: A Report of the American College of Cardiology/

American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines.

Circulation. 2022;145(18):e895–e1032. DOI: 10.1161/CIR.0000000000001063.

16. Vaduganathan M., Claggett B.L., Jhund P.S. et al. Estimating lifetime benefits

of comprehensive disease-modifying pharmacological therapies in patients with

heart failure with reduced ejection fraction: a comparative analysis of three

randomised controlled trials. Lancet. 2020; 396(10244):121–128 . DOI: 10.1016/S0140 -

6736(20)30748-0.

17. Savarese G., Bodegard J., Norhammar A. et al. Heart failure drug titration,

discontinuation, mortality and heart failure hospitalization risk: a multinational

observational study (US, UK and Sweden). Eur J Heart Fail. 2021;23(9):1499 –1511. DOI:

10.1002/ejhf. 2271.

18. Solomon S.D., Dobson J., Pocock S. et al. Candesartan in Heart failure: Assessment

of Reduction in Mortality and morbidity (CHAR M) Investigators. Inf luence of

nonfatal hospitalization for heart failure on subsequent mortality in patients

with chronic heart failure. Circulation. 20 07;116(13):1482–1487. DOI: 10.1161/

CIRCULATIONAHA.107.696906.

19. Tran R.H., Aldemerdash A., Chang P. et al. Guideline-Directed Medica l Therapy and

Survival Following Hospitalization in Patients with Heart Failure. Pharmacotherapy.

2018;38(4):406–416. DOI: 10.1002/phar.2091.

20. Huang Y., Zhou H., Fang C. et al. Cost-Effectiveness of New Quadruple Therapy

Compared With Standard Treatment for Patients With Heart Failure in China. J

Cardiovasc Pharmacol. 2024;83(1):86–92. DOI: 10.1097/FJC.0000000000001476.

21. Bhatt D.L., Verma S., Braunwald E. The DAPA-HF Trial: A Momentous Victory in the

War against Heart Failure. Cell Metab. 2019 ;30(5): 847–8 49. DOI : 10.1016/j.cmet .2019.10 .008 .

22. Ferreira J.P., Zannad F., Pocock S.J. et al. Interplay of Mineralocorticoid Receptor

Antagonists and Empaglif lozin in Heart Failure: EMPEROR-Reduced. J Am Coll

Cardiol. 2021;77(11):1397–1407. DOI: 10.1016/j.jacc.2021.01.044.

23. Teerlink J.R., Diaz R., Felker G.M. et al; GALACTIC-HF Investigators. Omecamtiv

mecarbil in chronic heart failure with reduced ejection fraction: GALACTIC-HF

baseline characteristics and comparison with contemporary clinical trials. Eur J Heart

Fail. 2020 ;22(11):2160–2171. DOI: 10.10 02/ejhf.2015.

24. Greene S .J., Butler J., Alber t N.M. et al. Med ical therapy for heart fa ilure with reduced

ejection fraction: the CHAMP-HF registry. J AmColl Cardiol. 2018;72(4):351–366. DOI:

10.1016/j.jac c.2018.04.070.

25. Шляхто Е.В., Беленков Ю.Н., Бойцов С.А. идр. Результаты промежуточного ана-

лиза проспективного наблюдательного многоцентрового регистрового исследова-

ния па циентов схронической сердечной недостаточностью вРоссийской Федерации

«ПРИОРИТЕТ-ХСН»: исхо дные хара ктеристи ки илечение первых вк люченны х паци-

ентов. Российский кардиологический журнал. 2023;2 8(10):5593. [Shlyak hto E.V., Belenkov

Yu.N., Boytsov S.A. et a l. Interim analysis of a prospective Russian Federat ion "PRIORITET-

CHF": initial characteristics and treatment of the first included patients. Russian Journal of

Cardiology. 2023;28(10):5593 (in Russ.)]. DOI: 10.15829/1560-4071-2023-5593.

Полный список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru

https://t.me/med1917

РМЖ, 2024 № 6

Клинические рекомендации и алгоритмы

Кардиология

https://t.me/med1917

РМЖ, 2024 № 6

Клинические рекомендации и алгоритмы

Болезни дыхательных путей

Фиксированная комбинация гликопиррония

бромид / индакатерол / мометазон у пациентов

с тяжелой неконтролируемой бронхиальной

астмой

Профессор Г.Л. Игнатова, д.м.н. В.Н. Антонов

ФГБОУ ВО ЮУГМУ Мин здрава России, Челябинск

РЕЗЮМЕ

В статье приведен обзор литературы за последние 5 лет о проблеме использования тройной фиксированной комбинации ингаля-

ционный глюкокортикостероид / β

-агонист длительного действия / длительно действующий антагонист ацетилхолина (ИГКС/

ДДБА/ДДАХ) в клинической практике. Акцент сделан на первой зарегистрированной субстанции, включающей мометазона фу-

роат (МФ), индакатерола ацетат (ИНД) и гликопиррониум бромид (ГЛИ) (МФ/ИНД/ГЛИ) в качестве терапии для однократного

использования в течение дня, которая была одобрена Европейским агентством лекарственных средств в октябре 2021 г. Пред-

ставлены данные, обосновывающие включение ДДАХ в стандартные схемы лечения пациентов с тяжелой бронхиальной астмой,

включающие ИГКС/ДДБА. Сделаны обзоры основных клинических протоколов IRIDIUM и ARGON, результаты которых позволили

рекомендовать использование тройной комбинации для более эффективного контроля заболевания. Комбинация фиксированных

доз МФ/ИНД/ГЛИ продемонстрировала значительное снижение частоты обострений, увеличение объема форсированного выдоха

в 1-ю секунду, уменьшение выраженности симптомов и повышение качества жизни по сравнению с IИГКС/ДДБА, включая ком-

бинацию сальметерол/флутиказон. Обосновано использование средства доставки Breezhaler с позиций доказательной медицины.

Ключевые слова: бронхиальная астма, мометазона фуроат, индакатерола ацетат, гликопиррониум бромид, тройная фиксиро-

ванная комбинация.

Для цитирования: Игнатова Г.Л., Антонов В.Н. Фиксированная комбинация гликопиррония бромид / индакатерол / мометазон

у пациентов с тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмой. РМЖ. 2024;6:16–20.

ABSTRACT

Fixed combination of glycopyrronium bromide / indacaterol / mometasone in patients with severe uncontrolled asthma

G.L. Ignatova, V.N. Antonov

South Ural State Medical University, Chelyabinsk

The article provides a literature review over the past 5 years on the problem of using a triple fixed combination of inhaled corticosteroid (ICS) /

long-acting β

agonist (LABA) / long-acting muscarinic antagonist (LAMA) in clinical practice. The focus is aimed at the first registered

substance, including mometasone furoate (MF), indacaterol acetate (IND) and glycopyrronium bromide (GLI) (MF/IND/GLI) as a therapy for

single use during the day, which was approved by the European Medicines Agency in October 2021. The data substantiating the inclusion of

LAMA in standard treatment regimens for patients with severe asthma, including ICS/LABA, are presented.

The article also shows the IRIDIUM and ARGON clinical protocols, the results of which allowed to recommend the use of a triple combination

for more effective disease control. The combination of MF/IND/GLI fixed doses demonstrated a significant decrease in the exacerbations rate,

an improvement in the forced expiratory volume in 1 second (FEV1), symptoms and life quality versus ICS/LABA, including the combination of

salmeterol / fluticasone. Breezhaler delivery system use was justified from the standpoint of evidence-based medicine.

Keywords: asthma, mometasone furoate, indacaterol acetate, glycopyrronium bromide, triple fixed combination.

For citation: Ignatova G.L., Antonov V.N. Fixed combination of glycopyrronium bromide / indacaterol / mometasone in patients with severe

uncontrolled asthma. RMJ. 2024;6:16–20.

ВВедение

Хронические неинфекционные заболевания (ХНИЗ),

включающие болезни сердца, инсульт, рак, сахарный ди-

абет и хронические заболевания легких, в совокупности

являются причиной 74% смертей во всем мире Эпидемия

ХНИЗ чревата последствиями для здоровья отдельных

людей, семей и сообществ и создает серьезную нагрузку

на систему здравоохранения Связанные с ХНИЗ социаль-

The Global Strategy for Asthma Management and Prevention (Electronic resource) URL: https://ginasthmaorg/reports (access date: 05062024)

Asthma (Electronic resource) URL: https://wwwwhoint/news-room/fact-sheets/detail/asthma#:∼:text=Asthma%20affected%20an%20estimated%20262,lead%20a%20

normal%2C%20active%20life (access date: 05062024)

но-экономические издержки настолько велики, что про-

филактика этих заболеваний и борьба с ними стала одной

из важнейших задач развития в XXI веке Бронхиальная

астма (БА) является одним из основных неинфекционных

заболеваний, которым страдают как дети, так и взрослые



В докладе Всемирной организации здравоохранения го-

ворится, что БА затронула 262 млн человек в 2019 г и при-

вела к 455 тыс смертей

 Ингаляционные глюкокортико-

https://t.me/med1917

РМЖ, 2024 № 6

Клинические рекомендации и алгоритмы

Болезни дыхательных путей

стероиды (ИГКС) являются одним из высокоэффективных

вмешательств, рекомендованных Глобальной инициативой

по астме (GINA) для лечения астмы, поскольку они обе-

спечивают контроль симптомов, улучшают функцию лег-

ких и уменьшают обострения и смертность, связанную

с астмой

 Стратегия GINA рекомендует ИГКС в сочетании

с β

-агонистом длительного действия (ДДБА) в качестве

«предпочтительного лечения» для пациентов с астмой

на шаге 4 и ИГКС в сочетании с ДДБА и длительно действу-

ющими антихолинергическими препаратами (ДДАХ) в ка-

честве «контроллера» для пациентов с неконтролируемой

астмой на шаге 5

 Первая в данном классе фиксированная

комбинация ИГКС/ДДБА/ДДАХ, включающая мометазо-

на фуроат (МФ), индакатерола ацетат (ИНД) и гликопир-

рония бромид (ГЛИ) (МФ/ИНД/ГЛИ) в качестве терапии

для однократного использования в течение дня, была одо-

брена Европейским агентством лекарственных средств

в октябре 2021 г

[1]

В проекте Национальных клинических рекомендаций

2024 г рекомендуется рассмотреть возможность назначе-

ния фиксированной тройной комбинации ИГКС+ДДБА+

ДДАХ пациентам старше 18 лет с неконтролируемой БА,

несмотря на терапию средними и высокими дозами ИГКС

в комбинации с ДДБА, и наличием одного и более обостре-

ний за последний год в качестве предпочтительной тера-

пии У взрослых пациентов с недостаточным контролем БА

на фоне средних доз ИГКС+ДДБА назначение фиксирован-

ной тройной комбинации ИГКС+ДДБА+ДДАХ улучшает

функцию легких и снижает частоту обострений



С учетом актуальности применения фиксированных доз

ИГКС+ДДБА+ДДАХ в терапии тяжелой БА, высокой зна-

чимости и уникальности комбинации МФ/ИНД/ГЛИ пред-

ставляем обзор данных литературы об эффективности,

безопасности и перспективах использования препарата

Энерзейр Бризхалер



обосноВание приМенения ддаХ при ба

Несмотря на важность холинергической иннервации

легких, в течение длительного времени антагонисты холи-

новых рецепторов не рассматривались как полезные сред-

ства для регулярного лечения астмы Они считались менее

эффективными, чем β

-агонисты [2], потому что считалось,

что механизмы холинергических рефлексов не играют глав-

ной роли в патогенезе БА [3] В 2004 г Cochrane Airways

Group опубликовала систематический обзор и метаанализ

эффективности антагонистов м-холинорецепторов корот-

кого действия (КДАХ) при БА [4] Показано, что при инга-

ляции эти агенты ингибируют бронхоконстрикцию Однако

добавление КДАХ к регулярному лечению β

-агонистами

короткого действия не продемонстрировало значительных

преимуществ, чтобы оправдать его рутинное использо-

вание Тем не менее не было исключено, что у некоторых

подгрупп пациентов была получена некоторая симпто-

матическая польза В то время использовались антаго-

нисты холиновых рецепторов старшего поколения, такие

как ипратропия бромид и окситропия бромид, хотя ни один

из них не был одобрен для лечения астмы Их использова-

Enerzair breezhaler - summary of product characteristics (SmPC) - (emc) (Electronic resource) URL: https://wwwmedicinesorguk/emc/product/11886/smpc (access date:

05062024)

Клинические рекомендации Бронхиальная астма (2024) (проект) (Электронный ресурс) URL: https://spulmoru/upload/kr/BA_2024_draftpdf (дата обращения:

05062024)

ние было зарезервировано для пациентов с астмой пси-

хогенного происхождения, при наличии бронхоспазма,

вызванного непреднамеренным использованием β-блока-

тора, и у субъектов, которые не могли переносить побоч-

ные эффекты, вызванные β

-агонистом, а также у пожилых

пациентов с БА [5]

В настоящее время известно, что холинергический тонус

усиливается при БА, облегчая патофизиологические про-

цессы, такие как бронхоконстрикция, воспаление, ремоде-

лирование, гиперсекреция слизи и хронический кашель [6]

Повышенная нейронная активность может быть результа-

том ремоделирования нейронов и пластичности, вызван-

ной иммунными клетками / воспалением, включая тучные

клетки и эозинофилы, или клетками, которые стимулиру-

ют и поддерживают нервное развитие и дисфункцию по-

средством нейротрофинов [7] Ацетилхолин выделяется

в большем количестве при увеличении плотности парасим-

патических ганглиев, что является признаком пластично-

сти [8] Усиленный сигнал, генерируемый ацетилхолином,

вызывает увеличение плотности холинергических нервов

и последующее увеличение высвобождения ацетилхоли-

на, что еще больше усиливает его последующие эффекты,

приводит к формированию порочных кругов [9] Облегчен-

ное ганглионное и постганглионное высвобождение ацетил-

холина воспалительными медиаторами влияет на гипер-

чувствительность дыхательных путей Роль ацетилхолина,

вырабатываемого ненейрональными клетками путем ак-

тивации холинацетилтрансферазы воспалительными ме-

диаторами в эпителиальных клетках и других структурных

клетках, включая клетки гладких мышц дыхательных путей,

фибробласты и тучные клетки, а также в воспалительных

клетках, таких как макрофаги, лимфоциты и гранулоциты,

одинаково важна [10] Высокие концентрации IgЕ также вы-

зывают увеличение высвобождения ацетилхолина Эпите-

лиальные клетки дыхательных путей и другие структурные

клетки производят и высвобождают провоспалительные

цитокины в ответ на активацию м-холинорецепторов [11]

Ингибирование холинергической нейротрансмиссии игра-

ет свою роль, снижая уровень нейромодуляторов Таким

образом, добавление ДДАХ к ИГКС/ДДБА позволяет вос-

пользоваться не только хорошо известными двунаправ-

ленными молекулярными взаимодействиями между ГКС

и β

-агонистами для взаимного усиления фармакологиче-

ских эффектов ИГКС и ДДБА, но и антиремоделирующими

свойствами в дополнение к известным бронходилататор-

ным и противовоспалительным эффектам, индуцирован-

ным взаимодействием между ДДАХ и ИГКС

безопасность тройныХ фиксироВанныХ

коМбинаций

Клиническая эффективность добавления ДДАХ к стан-

дартной терапии астмы была оценена во многих рандо-

мизированных клинических исследованиях (РКИ) Однако

протоколы этих исследований предусматривали различные

компоненты комбинации лекарств, средств доставки и ча-

стоту введения Количественный синтез имеющихся в на-

стоящее время данных с помощью метаанализа может быть

https://t.me/med1917

РМЖ, 2024 № 6

Клинические рекомендации и алгоритмы

Болезни дыхательных путей

использован для преодоления этого смещения и получения

последовательных и однородных оценок [12] Стратегия

GINA, ссылаясь на подходы к лечению и лечению пациентов

с астмой, ставит систематические обзоры с метаанализом

на первое место среди доказательств



В метаанализе [13] использовались данные 9535 па-

циентов с астмой, отобранных из пяти РКИ III фазы, вы-

полненных у симптоматических пациентов, страдающих

неконтролируемой астмой Добавление ДДАХ к высокодоз-

ным ИГКС/ДДБА было значительно более эффективным

в предотвращении риска умеренных и тяжелых обостре-

ний астмы, чем комбинации ИГКС/ДДБА со средней дозой,

а также добавление ДДАХ к средней дозе ИГКС/ДДБА Кро-

ме того, высокие дозы ИГКС/ДДБА/ДДАХ были наиболее

эффективным средством для увеличения объема форсиро-

ванного выдоха в 1-ю секунду (ОФВ

) Добавление ДДАХ

к средней или высокой дозе ИГКС/ДДБА снизило риск уме-

ренного и тяжелого обострения астмы и способствовало

увеличению ОФВ

 Комбинации ИГКС/ДДБА/ДДАХ эффек-

тивно улучшили контроль астмы При этом не выявлено су-

щественной разницы между исследуемыми комбинациями

в отношении риска тяжелых побочных эффектов, пневмо-

нии и основных сердечно-сосудистых событий

Протокол IRIDIUM. IRIDIUM — многоцентровое кон-

тролируемое двойное слепое с параллельными группами

исследование III фазы, в котором пациенты были рандо-

мизированы в соотношении 1:1:1:1:1 для получения либо

средней дозы МФ/ИНД/ГЛИ (80/150/50 мкг) 1 р/сут, либо

высокой дозы МФ/ИНД/ГЛИ (160/150/50 мкг) 1 р/сут

или средней дозы МФ/ИНД (160/150 мкг) 1 р/сут или вы-

сокой дозы МФ/IИНД (320/150 мкг) 1 р/сут через инга-

лятор Breezhaler

, или высокой дозы флутиказон/сальме-

терол (ФЛУ/САЛ) (500/50 мкг) 2 1 р/сут через ингалятор

Diskus

в течение 52 нед

В анализ было включено 1930 пациентов Использова-

ние средних доз МФ/ИНД/ГЛИ показало увеличение ОФВ

по сравнению с высокими дозами МФ/ИНД (Δ 41 мл; 95%

доверительный интервал (ДИ) 7–90) и высокими доза-

ми ФЛУ/САЛ (Δ 88 мл; 95% ДИ 39–137) на 26-й неделе,

с устойчивым положительным трендом до 52-й недели

Показатели обострений были на 16% ниже со средней до-

зой МФ/ИНД/ГЛИ по сравнению с высокой дозой МФ/ИНД

для всех (легких, умеренных и тяжелых) обострений и на

21–30% ниже по сравнению с высокой дозой ФЛУ/САЛ

для всех (легких, умеренных и тяжелых), умеренных или тя-

желых и тяжелых обострений в течение 52 нед Дальнейшее

улучшение других функций легких наблюдалось при сред-

них дозах МФ/ИНД/ГЛИ Значимых побочных эффектов

не было выявлено Основной вывод исследования: средняя

доза МФ/ИНД/ГЛИ обусловила улучшение функции легких

и снижение частоты обострений астмы по сравнению с вы-

сокими дозами ИГКС/ДДБА и может быть недооцененным

вариантом применения у пациентов на шаге 4 выбора тера-

пии Протокол IRIDIUM позволил рекомендовать примене-

ние фиксированных комбинаций ИГКС/ДДБА/ДДАХ в сле-

дующих версиях программы GINA [14]

ЭффектиВность коМбинации Мф/инд/Гли

у пациентоВ с различныМ уроВнеМ ЭозинофилоВ

Общепризнано, что уровень эозинофилов связан с вы-

раженностью клинических проявлений БА и частотой

обострения [15] Уровни эозинофилов мокроты и крови

значимо коррелируют с воспалением слизистой оболоч-

ки дыхательных путей [16] Инфильтрация эозинофилов

вызывает вазодилатацию, микрососудистую обструкцию

и изменение эпителиальных клеток [17] Согласно много-

компонентному алгоритму градиента эозинофилов Меж-

дународного реестра тяжелой астмы (ISAR) во всем мире

>80% пациентов в центрах тяжелой астмы имеют эози-

нофильную астму, при этом неэозинофильный фенотип

встречается очень редко (1,6%) [15]

Post hoc-анализ подгрупп из исследования IRIDIUM

определил влияние базовых уровней эозинофилов (<300

клеток/мкл и ≥300 клеток/мкл) на эффективность высоких

доз МФ/ИНД/ГЛИ по сравнению с высокими дозами МФ/

ИНД и ФЛУ/САЛ с точки зрения увеличения ОФВ

и сни-

жения частоты обострения Возраст участников был выше

в подгруппе пациентов с <300 клетками/мкл по сравнению

возрастом пациентов с ≥300 клетками/мкл (53 года против

51 года) В целом базовые и клинические характеристики

подгрупп этого post hoc-анализа были сопоставимы и соот-

ветствовали популяции исследования IRIDIUM [18]

Все группы лечения достигли улучшения ОФВ

по срав-

нению с исходным уровнем до 26-й недели, независимо

от исходных уровней эозинофилов, при этом применение

высоких доз МФ/ИНД/ГЛИ показало наибольший прирост

показателей, чем использование комбинаций МФ/ИНЛ

и ФЛУ/САЛ Эти результаты согласуются с результатами

исследования IRIDIUM, в котором высокие дозы МФ/ИНД/

ГЛИ продемонстрировали прирост ОФВ

на 65 и 119 мл

по сравнению с высокими дозами МФ/ИНД и ФЛУ/САЛ со-

ответственно Аналогичным образом для годового уровня

умеренных или тяжелых, тяжелых и всех обострений вы-

сокие дозы МФ/ИНД/ГЛИ приводят к большему снижению

обострений астмы по сравнению с высокими дозами МФ/

ИНД и ФЛУ/САЛ Эти улучшения наблюдались независимо

от исходных уровней эозинофилов и, опять же, согласуются

с результатами исследования IRIDIUM, в котором сообща-

лось об улучшении на 15, 22 и 21% при применении высо-

кой дозы МФ/ИНД/ГЛИ по сравнению с высокой дозой МФ/

ИНД/ГЛИ для умеренных или тяжелых, тяжелых и всех обо-

стрений соответственно; об улучшении на 36, 42 и 40% при

применении высокой дозы МФ/ИНД/ГЛИ по сравнению

с ФЛУ/САЛ соответственно [18]

Исследователи пришли к выводу, что увеличение ОФВ

и снижение количества обострений астмы, наблюдаемых

у пациентов, принимающих высокие дозы МФ/ИНД/ГЛИ,

были значимее, чем у пациентов, получающих высокие

дозы МФ/ИНД и ФЛУ/САЛ Эти эффекты не зависели от ис-

ходного уровня эозинофилов в крови, что говорит о том,

что данный показатель не влияет на эффективность МФ/

ИНД/ГЛИ у пациентов с недостаточно контролируемой аст-

мой Кроме того, эти результаты совпадают с данными, по-

лученными для общей популяции IRIDIUM, и подчеркивают

преимущества добавления ДДАХ к терапии ИГКС/ДДБА

качестВо жизни пациентоВ при назначении

тройной фиксироВанной коМбинации

(исследоВание ARGON)

ARGON было многоцентровым частично слепым

(для МФ/ИНД/ГЛИ распределение дозы было замаскиро-

ванным) рандомизированным 24-недельным параллель-

ным открытым контролируемым исследованием фазы IIIb

у пациентов с неконтролируемой астмой [19] Продолжая

принимать дозу фонового препарата ИГКС, пациенты полу-

https://t.me/med1917

<<< < Предыдущая 12 / 72 3 4 5 6 7 > Следующая >>>

Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана

#
10.10.202610 Мб0Книга_2952_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
10.10.202610 Мб0Книга_2954_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
10.10.202610 Мб0Книга_2955_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
10.10.202610 Мб0Книга_2956_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
10.10.202610 Мб0Книга_2962_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
10.10.20269 Мб0Книга_2969_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
10.10.20269 Мб0Книга_2970_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
10.10.20269 Мб0Книга_2971_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
10.10.20269 Мб0Книга_2975_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
10.10.20269 Мб0Книга_2979_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
10.10.20269 Мб0Книга_2984_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf