Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Реактивность и резистентность организма, их роль в патологии. Учебное пособие
.pdf
После открытия нуклеиновых кислот в качестве носителя
наследственной информации определение гена изменилось, и ген стали определять как участок ДНК (у некоторых вирусов — участок
РНК), задающий последовательность мономеров в полипептиде либо
в функциональной РНК.
По мере накопления сведений о строении и работе генов определение понятия «ген» продолжало изменяться. Одно из современных
определений гена звучит следующим образом: ген представляет собой
последовательность ДНК, составляющие сегменты которой не обязательно должны быть физически смежными. Эта последовательность
ДНК содержит информацию об одном или нескольких продуктах в
виде белка или РНК. Продукты гена функционируют в составе генетических регуляторных сетей, результат работы которых реализуется
на уровне фенотипа.
Геном – совокупность генов, локализованных в гаплоидном
(одинарном) наборе хромосом данного организма. У высших животных гаплоидны половые клетки гаметы.
Генотип (греч. genos – род и typos – отпечаток, форма, образец)
— совокупность всех генов данного организма. Генотип каждой соматической клетки состоит из специфического для каждого вида млекопитающих животных
числа аутосом и двух половых хромосом —
мужских (X и Y) и женских (XX). Так, диплоидное число хромосом
лошади 64 (32 пары), крупного рогатого скота и коз – 60, овец – 54,
свиней – 38, собак – 78, кошек 36, кур – 78, гусей – 82. Вместе с факторами внешней среды генотип определяет фенотип организма.
Роль наследственности и среды в развитии патологии. Лю-
бые проявления жизнедеятельности организма являются результатом
взаимодействия наследственности и факторов внешней среды. Болезнь также развивается на основе тесного взаимодействия внешних
повреждающих и внутренних факторов. Если сами внутренние факторы наследственно изменены, то возникает патологический процесс.
Процессы выздоровления и исхода болезни при прочих равных
условиях во многом определяются генетической конституцией организма.
Все существующие болезни в зависимости от роли наследственных и средовых факторов в их развитии могут быть разделены на
группы:
1. Наследственные болезни, при которых проявление патоло-
гического
действия мутации как этиологического фактора практиче-
51
ски не зависит от среды. К заболеваниям этой группы относятся хромосомные и генные наследственные болезни (например, гемофилия), а
также врожденные аномалии развития («волчья пасть» (рис. 5), «заячья губа» и др.). Болезнь может проявляться не обязательно у молодых животных, но и в любом возрасте (например, спастический парез).
Рис. 5. «
Волчья пасть» у щенка
2. Наследственность может являться этиологическим или патогенетическим фактором, но для проявления мутантных генов необходимы соответствующие факторы окружающей среды, т.е. это болезни
с наследственным предрасположением (например, лейкозы, туберкулез, мастит и др.).
3. Наследственность не играет этиологической роли (ненаследственные болезни). Сюда относится большинство травм,
инфекционных заболеваний, ожогов и т.д. Однако генетические факторы могут
влиять на течение патологических и восстановительных процессов.
Классификация наследственной патологии. Термин «наследственные болезни» не тождествен термину «врожденные болезни».
Под врожденными болезнями понимают такие состояния, которые
существуют уже при рождении животного. Врожденные болезни
могут быть обусловлены наследственными и ненаследственными факторами. К последним относятся все врожденные пороки, возникающие за счет тератогенного действия внешних факторов, врожденные
инфекции и др. В то же время не все наследственные болезни являются врожденными. Например, у крупного рогатого скота существуют
ранние (3,5-6 мес.) и поздние (3-8 лет) формы спастического пареза.
52
Классификация наследственных болезней, в основу которой положены два варианта мутаций – в половых и соматических клетках,
включает две формы наследственной патологии:
1. Болезни вследствие мутаций в половых клетках (собственно
наследственные болезни). С учетом уровня организации наследственных структур среди них различают хромосомные, генные и мультилокусные (полигенные, мультифакториальные, или болезни с наследственным предрасположением).
2. Болезни вследствие мутаций соматических клеток: опухоли,
некоторые аутоиммунные болезни, некоторые пороки развития. Как и
в первой группе болезней, среди них выделяют хромосомные, генные,
мультифакториальные. Показано значение соматических мутаций в
механизмах старения.
Классификация наследственной патологии ничем не отличается
от классификаций болезней по органному, системному принципу или
по типу обмена веществ. Поскольку наследственные болезни едины
по этиологическому принципу (мутации), то основу их классификации составляет прежде всего системный и органный принцип: нервные, нервно-мышечные, болезни опорно-двигательного аппарата, кожи, крови
и др. Естественно, что такой подход не однозначен. Можно
найти очень немного наследственных болезней, при которых избирательно поражается одна система. Как правило, вследствие плейотроп-
16
ного
действия гена затрагиваются разные органы и системы. Большинство генных мутаций, а тем более хромосомные и геномные, вызывают генерализованное повреждение какой-либо ткани (например,
болезни соединительной ткани) или захватывают несколько органов.
Вот почему многие наследственные болезни проявляются в виде синдромов или комплекса патологических признаков, на первый взгляд
связанных между собой. Примером может служить синдром (бо-
не
лезнь) Марфана — аутосомно-доминантное заболевание из группы
наследственных патологий соединительной ткани. Синдром вызван
мутацией гена FBN1, кодирующего синтез белка фибриллина-1; данный ген является плейотропным. Помимо характерных изменений в
органах опорно-двигательного аппарата (удлинённые трубчатые кости
скелета, гипермобильность суставов, арахнодактилия), наблюдается
патология в органах
16
Плейотропия — это явление множественного действия гена. Оно выражается в способности
одного гена влиять на несколько фенотипических признаков. Таким образом, новая мутация в гене
может оказать влияние на некоторые или все связанные с этим геном признаки.
зрения и сердечно-сосудистой системы, что в
53
классических вариантах составляет триаду Марфана.
В основе классификации наследственных болезней, проявляющихся в нарушении обмена веществ, лежат типы повреждения первичного звена обмена. Такая биохимическая классификация как бы
объединяет генетический и патофизиологический (клинический) подход. По такому принципу различают наследственные болезни обмена
углеводов, липидов, аминокислот, витаминов, биосинтеза гормонов и
т.д.
4.1. Мутации как этиологический фактор наследственной
патологии
Основным источником многообразия наследственных признаков и их непрекращающейся эволюции служит мутационная изменчивость. Способность ДНК мутировать сложилась в ходе эволюции и закрепилась отбором, по-видимому, так же, как и способность противостоять мутационным изменениям, т.е. репарировать их. Следователь
-
но, в организации ДНК заложены как вероятность ошибок ее репликации, так и возможность изменения ее первичной структуры.
Мутации – стойкие, не поддающиеся регенерации изменения в
геноме клеток. Они могут быть вредными для жизнедеятельности животного, полезными или нейтральными. Мутации в зависимости от
изменений в наследственном аппарате разделяют на гаметные и
сома-
тические, генные и хромосомные.
Генные мутации затрагивают определенный локус молекулы
ДНК и сводятся к биохимическим преобразованиям гена — изменению последовательности нуклеотидов в цепочке ДНК, изменению последовательности пуриновых оснований в нуклеотидах, замещению
одного или нескольких пуриновых и пиримидиновых оснований в
нуклеотидах, изменению их числа
Генные болезни – это разнородная по
клиническому проявлению
группа заболеваний, обусловленных мутациями на генном уровне. Му-
тации могут затрагивать структурные, транспортные, эмбриональные
белки, ферменты.
Патогенез генных болезней связан с первичным эффектом мутантного аллеля. Поэтому принципиально патогенез генных болезней
можно представить следующим образом: мутантный аллель → патологический первичный продукт (качественно или количественно) →
54
цепь последующих биохимических процессов → клетки → органы →
организм.
Это и есть главная общая закономерность развития генных болезней при всем их многообразии. В зависимости от того, какой продукт контролируется конкретным геном и каков характер нарушения
его при мутации, соответствующим образом развертывается патогенез
болезни на молекулярном уровне.
Патологический эффект мутантного аллеля может проявляться в
клетке в виде:
– производится избыточное количество белка (при первичном
гемохроматозе синтезируется избыточное количество глобина, что
приводит к перенагруженности эритроцитов гемоглобином и, соответственно, железом);
– вырабатывается аномальный белок. За этим следуют фукциональные нарушения в системе, которую в норме обеспечивает нормальный белок. Нарушения эти первоначально развертываются на молекулярном уровне. Примером такого варианта патогенеза болезни
может быть серповидно-клеточная анемия. Замена гидрофильной
глютаминовой кислоты на гидрофобный валин в структуре глобина
изменяет функциональные свойства гемоглобина (пониженная растворимость, повышенная полимеризация). Он не может выполнять
кислород-акцепторную функцию и кристаллизуется при недостатке
кислорода. Эритроциты приобретают поэтому серповидную форму
(отсюда и название болезни), склеиваются и тромбируют капилляры и
т.п.;
– отсутствие выработки первичного продукта (белка). В результате отсутствия первичного продукта гена может задерживаться какой-либо важный процесс, постоянно осуществляющийся в организме. Так, мутации генов, детерминирующих ферменты репарации ДНК,
делают невозможным восстановление постоянно возникающих нарушений в структуре ДНК, что приводит к развитию злокачественных
новообразований. Нарушение
синтеза фермента тирозиназы прерыва-
ет образование меланина, в результате чего развивается альбинизм.
Наиболее часто встречаются следующие заболевания, причиной
которых являются генные мутации: гемофилия типов А и В, альби-
17
низм, полидактилия, фенилкетонурия
18
мия
17
нием метаболизма аминокислоты фенилаланина. В организме накапливается фенилаланин и
, галактоземия19, прогерия.
Фенилкетонурия — наследственное заболевание группы ферментопатий, связанное с наруше-
55
, синдром Марфана, талассе-
Тот же самый принцип патогенеза (мутантный аллель → патологический первичный продукт) действует и для генов морфогенетического контроля, мутации в которых приводят к врожденным порокам развития (пример – полидактилия20 (рис. 6). Начальное звено
врожденного порока развития связано с нарушением дифференцировки клеток. Если первичный продукт морфогенетического гена аномальный, то не последует необходимая для дальнейшего правильного
развития органа дифференцировка клеток.
Рис. 6. Полидактилия у кошки.
Для многих генных болезней основным звеном патогенеза является клеточный уровень. Поражаются отдельные структуры клетки,
разные при разных болезнях (лизосомы, мембраны). При болезнях
накопления нарушается ферментативная активность в лизосомах.
Примером болезней накопления могут быть гликогенозы. В клетках
печени и мышц накапливаются в избыточном количестве гликоген,
его е продукты, что приводит к тяжёлому поражению ЦНС, проявляющемуся, в частности, в виде нарушения умственного развития (фенилпировиноградной олигофрении).
18
Талассемия – группа генетически детерминированных болезней крови, развивающихся при
нарушении синтеза α- или β-цепей гемоглобина, сопровождающихся гемолизом, гипохромной
анемией, микроцитозом.
19
Гала
ктоземия — наследственное заболевание, в основе которого лежит нарушение обмена
веществ на пути преобразования галактозы в глюкозу (мутация структурного гена, ответственного
за синтез фермента галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы). Галактоза и её производная накапливаются в крови и тканях, оказывая токсическое действие на ЦНС, печень и хрусталик глаза, что
определяет клинические проявления болезни. Тип наследования галактоземии аутосомнорецессивный.
20
Полидактили
развития, характеризующейся большим, чем в норме, количеством пальцев на конечностях у человека, собак, котов и лошадей. Полидактилия является одной из наиболее распространённых
наследственных аномалий конечностей.
я (др.-греч. πολύς — много + δάκτυλος — палец, синоним — многопалость),порок
56
которые не подвергаются расщеплению даже тогда, когда организму
необходима глюкоза в крови.
Мембраны клеток также могут быть ключевыми элементами патогенеза генных болезней. Так, нарушение синтеза рецепторов андрогенов приводит при хромосомном наборе ХУ к развитию женского
фенотипа, наличию семенников в брюшной полости и повышенному
уровню андрогенов (синдром тестикулярной феминизации).
Важно подчеркнуть, что к одинаковой клинической картине заболевания могут привести нарушения мутации разных генов. Такие
случаи называется генокопиями. Генокопии – одинаковые изменения
фенотипа, обусловленные аллелями различных генов. Возникновение
генокопий — следствие контроля признаков многими генами (комплементация, эпистаз, полимерия). Поскольку биосинтез молекул в
клетке, как правило, осуществляется многоэтапно, мутации разных
генов, контролирующих соответственно различные этапы одного биохимического пути, могут приводить к одинаковому результату — отсутствию конечного продукта цепи реакций и, следовательно, одинаковому изменению фенотипа.
Наряду с этим, хотя и редко, могут встречаться фенокопии генных болезней. Это те случаи, при которых повреждающие внешние
факторы, действующие, как правило, внутриутробно, вызывают болезнь, сходную по клинической картине с наследственной. Как правило, фенокопия является результатом действия физических и химических агентов на генетически нормальный (немутантный) развивающийся организм.
Например, инъекция инсулина в желточный мешок эмбриона
курицы на ранних стадиях обусловливает бесхвостость кур, а на более
поздних стадиях способствует вылуплению цыплят с коротким верхним клювом (рис. 7) (для обоих случаев известны соответствующие
мутации).
Рис. 7. Цыпленок с коротким верхним клювом
(проявление фенокопии).
57
Геномные мутации, связанные с изменением числа хромосом, и
хромосомные мутации, связанные с изменением структуры хромосом,
носят название хромосомных болезней. Как правило, при хромосомных болезнях нарушаются сбалансированный набор генов, нормальное развитие организма, что приводит к внутриутробной гибели эмбрионов и плодов, к врожденным порокам развития.
Хромосомные мутации – изменения общего
количества хромо-
сом в кариотипе, их структуры или сочетания структурных и количественных изменений. Количественные мутации кариотипа проявля-
ются полиплоидией, гетероплоидией и анеуплоидией. Полиплоидия
— кратное увеличение числа хромосом, гетероплоидия — большее
или меньшее число хромосом в кариотипе, анеуплоидия — увеличение или уменьшение на одну хромосому. Такая патология сопряжена
с аномалией
расхождения хромосом, когда в одной из дочерних кле-
ток лишняя хромосома, в другой же ее недостает.
Предрасполагающие факторы — старение гамет, неудовлетворительное хранение спермы, предназначенной для искусственного
оплодотворения, задержка сроков оплодотворения самок, влияние лекарственных препаратов, внедрение вирусов.
Изменения структуры хромосом (хромосомные аберрации) проявляются транслокацией — обменом сегментами, инверсией — поворотом
хромосомы на 180°, делецией — выпадением участка хромосомы. Наиболее часто встречающимися у животных и лучше изученными являются транслокации. Они передаются по наследству, а при изменениях больших участков хромосом могут завершиться эмбриональной или плодной смертностью, мумификацией плода или абортированием.
Факторы, вызывающие генные и хромосомные аберрации у жи-
вотных,
подразделяются на физические, химические, биологические.
Физические аберрации включают в себя механические воздействия, ионизирующие излучения, ультрафиолетовые лучи, термические факторы. Наибольшее же значение в ветеринарной патогенетике
имеет ионизирующее излучение, поступающее из разных источников.
На генотип животных может влиять температура окружающей
среды. Отмечено, что в тропических и субтропических районах плодовитость сельскохозяйственных
животных ниже, чем в районах
средних широт. Потомки морских свинок, помещенных в условия повышенной внешней температуры, имели такие генетические дефекты,
58
как пупочная грыжа, недоразвитие почек, катаракта, гипоплазия резцов и др.
К химическим мутагенам, имеющим большое значение в ветеринарной практике, относят гербициды, применяемые в сельскохозяйственном производстве для борьбы с вредителями; добавки к кормам
(консерванты и др.); природные компоненты растений и грибов (алкалоиды); нитриты и нитраты, особенно накапливаемые
растениями при
избыточном внесении в почву азотистых удобрений; некоторые лекарственные препараты.
В экспериментах, выполненных на животных разных видов,
сравнительно хорошо изучены мутагенные и тератогенные (действующие на геном плода) свойства акридиновых соединений; цитостатических препаратов (колхицина, никотин-сульфата, афлатоксинов, этиламина, фенола, формальдегида, мочевины, циклофосфамида, теофилина и многих других
); антибиотиков (тетрациклина, пенициллина,
стрептомицина); избытка или дефицита витаминов.
К мутагенам биологического происхождения относят возбудителей некоторых вирусных и бактериальных инфекций, хотя в ветеринарной литературе очень мало сведении по взаимодействию между
инфекционным началом и мутагенезом. Аномалии развития описаны
при ринотрахеите крупного рогатого скота, вирусной дизентерии свиней, ньюкаслской болезни птиц,
вирусном аборте лошадей, крупного
рогатого скота, овец, лептоспирозе свиней и др.
Наиболее часто встречают следующие генетически обусловленные аномалии развития у сельскохозяйственных животных.
Альбинизм — наследуемая патология животных разных видов,
характеризующаяся полным или частичным отсутствием пигмента
(меланина) глаз и покровных тканей — кожи, волосяного покрова.
Пупочные грыжи чаще встречаются у крупного рогатого
скота,
свиней, лошадей. Первое сообщение о генетической обусловленности
пупочных грыж у лошадей было еще в XVIII столетии. Наследственно
обусловленные грыжи следует отличать от постэмбрионально приобретенных.
59
Рис. 8. Атрезия ануса и прямой кишки
(отсутствие ануса и заращение прямой кишки) – врожденная аномалия, форми-
рующаяся в раннем периоде беременности.
Атрезию (отсутствие) анального отверстия наблюдают у сви-
ней, крупного рогатого скота, овец, лошадей. Наиболее часто эта генетически обусловленная патология встречается у свиней (рис. 8).
Укорочение нижней челюсти, или микрогения, — наследственно
обусловленная патология, встречающаяся у крупного рогатого скота,
лошадей, свиней, овец и коз, собак, кошек (рис. 9). Укорочение нижней челюсти у
телят может сочетаться с укорочением верхней и пу-
чеглазием (мопсовидность).
Рис. 9. Укорочение нижней челюсти (Brachygnatia inferior),
иначе "карповый прикус", перекус – врожденное укорочение нижней челюсти
вследствие нарушения процесса ее окостенения – аномалия прикуса, встречающаяся у всех домашних животных, но особенно часто – у донских сфинксов.
Спастический парез — широко распространенное, генетически
обусловленное заболевание крупного рогатого скота. Встречается у
животных многочисленных пород стран Запада и Востока. Клинически спастический парез выявляется уже в раннем постнатальном пе-
60
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]