Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Реактивность и резистентность организма, их роль в патологии. Учебное пособие
.pdf
календарный, сколько биологический возраст человека. Для оценки
биологического возраста используют различные параметры и тесты, в
частности систолическое, диастолическое, пульсовое давление, скорость распространения пульсовой волны, продолжительность задержки дыхания после глубокого вдоха и после глубокого выдоха, ясность
зрения, остроту слуха, способность стоять на одной ноге с закрытыми
глазами и опущенными руками
, массу тела, субъективную оценку со-
стояния здоровья (с помощью соответствующих анкет).
Различают физиологическое (естественное, возрастное) и преждевременное (патологическое) старение.
Под физиологическим старением понимают естественное начало и постепенное развитие старческих изменений, характерных для
здорового организма. Так с возрастом происходит уменьшение размеров и массы тела, нарастание атрофических процессов во
многих органах (особенно в коже, почках, гонадах, структурах ЦНС и др.),
ослабление функции барьерной, пищеварительной, выделительной,
детоксицирующей исполнительных систем, а также нервной, эндокринной и даже генетической регуляторных систем. В стареющих
тканях уменьшается количество воды, калия, магния, фосфора, образование и расходование макроэргических соединений, увеличивается
содержание натрия, хлора и недоокисленных
метаболитов. На фоне
нарастания атрофических и дистрофических изменений в паренхиматозных органах, сердце, структурах ЦНС происходит разрастание соединительной ткани, что приводит к склеротическим изменениям.
Первичные механизмы физиологического старения связаны с возрастными изменениями в генетическом, особенно ядерном аппарате клеток. В ядре клетки находится сложный молекулярный комплекс –
хроматин, в
котором заключена молекула ДНК с многообразной генетической информацией. С возрастом увеличивается доля неактивного
хроматина, что затрудняет считывание генетической информации и
способствует постоянному накоплению повреждений ДНК. При старении уменьшается количество белков, активирующих гены, что изменяет работу регуляторных генов. Все это нарушает соотношение
синтеза, как отдельных белков, так и белковых
комплексов, кодируемых различными генами. Возникающий в процессе старения полом
регулирования генома приводит к активации «молчащих» генов, что
ведет к появлению белка, ранее не синтезировавшегося клеткой. В зависимости от его типа могут возникать различные сдвиги в деятельности клетки, вплоть до ее перерождения и гибели. Все эти и другие
91
изменения, возникающие в процессе физиологического старения организма, ограничивают его способность к адаптации к постоянно меняющейся окружающей среде.
Под преждевременным (патологическим) старением понимают
любое ускорение темпа старения, характерного для средней возрастной группы.
На старение (и физиологическое, и патологическое) влияют как
внутренние, особенно генетические, так и внешние факторы. У дол
-
гожителей биологический возраст меньше календарного. В отличие от
этого, при патологическом старении биологический возраст опережает календарный.
Для процесса старения характерны гетерохронность, гетеротопность, гетерокинетичность, гетерокатефность.
Гетерохронность – различие во времени наступления старения
отдельных тканей, органов и систем. Так, гипотрофические изменения
тимуса начинаются в период полового созревания, половых желез – в
климактерическом
периоде, а гипофиза – незадолго до смерти.
Гетеротопность – неодинаковая выраженность старения в разных структурах одного и того же органа или в различных органах.
Гетерокинетичность – неодинаковая скорость развития возрастных изменений.
Гетерокатефность – разнонаправленность возрастных изменений. Например, по мере старения происходит снижение продукции
половых гормонов периферическими железами и повышение образования гонадотропных
гормонов аденогипофизом.
Под старением понимают постоянно развивающиеся и в основном необратимые морфологические, биохимические и функциональные изменения, возникающие на протяжении жизни особи. Следует
различать старение и старость. Старение – предусмотренный программой индивидуального развития постепенный процесс увядания
организма. Старость же – результат процесса старения, состояние организма, развивающееся при старении.
Признаки
старения находят свое отражение на всех уровнях организации живого организма: молекулярном, клеточном и тканевом,
органном, системном и на уровне целого организма.
В клетках многих тканей при старении снижается скорость процессов транскрипции и трансляции на уровне генома, нарастает количество хромосомных мутаций; происходит увеличение количества лизосом, тогда как число митохондрий уменьшается. Понижается чув-
92
ствительность клеток к различным ростовым факторам и гормонам,
что связано с уменьшением числа рецепторов и нарушениями в пострецепторной передаче сигналов. Замедляется деградация белков, что
связано со снижением активности внутриклеточных протеаз. Увеличивается количество структурно измененных белков. В клетках
накапливается пигмент липофусцин.
Старческий возраст характеризуется уменьшением размеров тела, его массы, роста, атрофией внутренних органов. Атрофические
изменения сопровождаются понижением интенсивности обмена веществ. Стареющие ткани теряют воду, в них увеличивается содержание натрия, хлора, кальция, уменьшается содержание калия, магния и
фосфора. С возрастом становятся меньше минутный и систолический
объемы сердца
(т.е. его полезная работа), снижается жизненная емкость легких. Заметно склерозируются почки, ослабляется их выделительная функция.
Атрофия слизистой оболочки желудка и кишечника сопровождается снижением выделения соляной кислоты и пищеварительных
ферментов, что в сочетании с ослаблением функции печени и поджелудочной железы сопровождается нарушением переваривания, всасывания и
обмена белков, жиров, углеводов, витаминов.
При продвижении от зрелого к пожилому и старческому возрасту снова происходит снижение реактивности и резистентности организма. У старых животных уменьшается способность адаптироваться
к воздействию изменяющихся физиологических и патогенных факторов внешней среды вследствие снижения метаболизма и функциональных резервов различных органов. Происходит угнетение физиологической, иммунологической и аллергической видов реактивности.
Снижается противоинфекционный иммунитет. Особенно часто
наблюдается развитие заболеваний, вызываемых вирусами, гноеродными микроорганизмами, что связано не только с недостаточным образованием антител, но и с ослаблением активности фагоцитов и повышением проницаемости тканевых барьеров. Снижается противоопухолевая резистентность. Частому развитию злокачественных опухолей в пожилом и старческом возрасте способствуют не только
ослабление иммунного надзора, но и накопление с возрастом соматических мутаций, с которыми связывают опухолевую трансформацию
клеток. Многие заболевания у старых животных имеют хроническое
течение и нередко характеризуются недостаточно четкими проявлениями вследствие пониженной реактивности.
93
Таким образом, возрастная реактивность имеет существенное
значение и должна обязательно учитываться при проведении профилактики, постановке диагноза и лечении животных любого возраста.
Процесс старения, а, соответственно, и ослабления механизмов
реактивности в данный период онтогенеза, еще недостаточно изучен.
Было предложено несколько гипотез, выдвигающих тот или иной механизм на роль главного изнашивающего фактора.
В настоящее время существует две основные группы теорий
старения:
– программные (генетические) теории старения;
– теории клеточного повреждения и/или ошибок (теории «изна-
шивания»).
Одни из теорий старения представляют старение как «изнашивание» – это состояние организма, формирующееся в течение его
жизнедеятельности и сопровождающееся постепенным развитием деградации клеток и их структур. Основы изнашивания предполагаются
следующее – флокуляция долгоживущих коллоидов организма; по
-
степенное уплотнение, деградация, коагуляция и снижение в ходе старения растворимости плазматических белков, флюктуация белков организма без их адекватного аутолиза, накопление соматических мутаций и др.
В качестве молекулярных механизмов «изнашивания коллоидов» при старении и возникновении других его признаков, в настоящее время наиболее доказательна теория Хермена (Зайчик
А.Ш., Л.П.
Чурилов, 1999). Старение, по мнению Хермена, зависит от происходящего с возрастом нарушения равновесия между оксидантными и
антиоксидантными системами клеток: в сторону усиления активности
первой и ослабления эффективности второй. Действительно, для старения характерно усиление генерации и длительное существование
свободных (активных) кислородных радикалов (АКР) и ослабление
антиоксидантных систем
клеток. Отмечен этот механизм и при проге-
риях – преждевременном старении организма.
АКР способны вызывать флюктуацию и понижение дисперсности белковых коллоидов цитоплазмы. Результат окисления – накопление в ферментативных белках организма значительного количества
карбонильных групп, это приводит к постепенному замедлению и
инактивации метаболизма окисленных белков и, в конечном счете,
нарушению функции
клеток, органов.
94
Пигмент старения – липофусцин (откладывающийся в стареющих тканях), гемосидерин, увеличение которого в старости характерно для макрофагов – образуются при активном участии аутоокислительных, свободно-радикальных реакциях. Широко известна гипотеза
И.И. Мечникова о роли аутоинтоксикации в процессах старения кишечными ядами (продуктами жизнедеятельности бактерий в толстом
кишечники). Длительное действие этих соединений
(индол, крезол, и
др.) и вызывают, по его мнению, старческую деградацию клеток, их
структур. Оказалось, нейтрализация индола и крезола происходит при
участии антиоксидантных систем организма.
Таким образом, теория Хермена выполняет интегрирующую
роль в изучении механизмов старения, рассматриваемых с точки зрения его изнашивания.
Другая группа гипотез, представляет старость как генетически
запрограммированный процесс. Еще в 19 веке русский физиолог И.Р.
Тарханов предположил, что причиной естественной старости является
не изнашивание организма, а постепенное ограничение способности
клеток к созиданию и размножению. Причину этого он видел в изменении ядерного вещества. По мере развития генетики, накопления
фактического материала данное положение получило объективные
подтверждения. Знаменитые эксперименты
Л. Хейфлика и П. Мурхеда показали, что нормальные диплоидные фибробласты раннего эмбриона человека способны в культуре клеток удваиваться ограниченное число раз – примерно около 50. Это получило название «лимит
клеточного деления Хейфлика». Имеются сведения о локализации генов «старости» в 1 и 4-й хромосомах – выключение находящегося там
гена c-foc препятствует пролиферации
клетки. Выявлен ген у
дрожжей (LAG) ответственный за продление жизни, он аналогичен
некоторым человеческим генам. Предполагается также участие механизмов апоптоза (запрограммированной гибели клеток) в старческом
процессе, который зависит от экспрессии или угнетении специфических генов (р53, bcl-2 и др.). Косвенным подтверждением этого является «бессмертие» опухолевых клеток, «уходящих» от механизмов
апоптоза, кстати
, у них нет и лимита клеточного деления Хейфлика.
Все эти данные свидетельствующие о не последней роли генетического контроля в механизмах старения и в последнее время данный вопрос активно изучается.
Касаясь непосредственно механизмов развития возрастных из-
менений, то выделяют их несколько вариантов (Зайко Н.Н., 1996):
95
вариант первый – причины, вызывающие старение в равной
степени и одновременно действует на различные элементы организма,
приводя их к равномерному нарушению;
вариант второй – выделяют одно звено в организме, которое в
силу своей слабости или повышенной на него нагрузки первым выходит из строя. Оно в дальнейшем становится своеобразным водителем
(пейсмекером
) возрастных изменений и обуславливает вторичные из-
менения в других, более устойчивых звеньях. На роль пейсмекера
старения в первую очередь претендуют интегрирующие системы реактивности – ЦНС, эндокринная и иммунная системы;
вариант третий – старение возникает как следствие деятельности некоторых механизмов, для которых генерация возрастных изменений в других органах и тканях
является нормальной функцией.
Причем, не обязательно, чтобы данная генерация принадлежала одним и тем же образованиям, она последовательно может переходить
от одних к другим.
К настоящему времени нет убедительных доказательств в пользу какого-нибудь из трех вариантов, т.е. пока не выделено «главное
место» старения.
Наиболее примитивные гипотезы рассматривали старение как
простое механическое изнашивание клеток и тканей. Например, Н.
Рубнером (1908) была сформулирована энергетическая теории старения. Автор исходил из существования обратной зависимости между
интенсивностью обмена, энергией и продолжительностью жизни
И. И. Мечников (1900) создал теорию, трактующую изнашивание организма, как результат аутоинтоксикации кишечными ядами.
Главными токсикантами Мечников считал ароматические амины, образуемые кишечными бактериями. Эта теория служит обоснованием
25
для применения пробиотиков
с целью профилактики и лечения забо-
леваний желудочно-кишечного тракта у человека и животных.
Ряд теорий объясняли старение коллоидно-химическими изменениями в тканях. Так, В. Ружичка (1922) ввел представление о постепенном уплотнении, дегидратации, коагуляции и снижении в ходе
старения растворимости цитоплазматических белков, их осаждении в
виде хлопьев (флокуляции). Эти
25
Пробиотики — класс микроорганизмов и веществ микробного и иного происхождения, ис-
пользующихся в терапевтических целях, а также пищевые продукты и биологически активные
добавки содержащие живые микрокультуры; в основном это бифидобактерии и лактобактерии,
например, Lactobacillus bulgaricus.
изменения белковых веществ ведут к
96
прогрессирующему замедлению всех биохимических реакций.
Российский ученый А.А. Богданов полагал, что старение вызывается случайными нарушениями деятельности отдельных органов, которые ослабляют определенные звенья различных систем человеческого организма. Воздействуя на слабые звенья системы, можно замедлить процесс старения. Самым слабым звеном он считал кровеносную систему. В качестве наиболее
эффективного воздействия на
нее он предлагал обмен кровью между людьми. Для реализации своей
концепции Богданов основал Институт переливания крови в 1926 году
Российский физиолог А. С. Залманов считал одной из причин
старения недостаточность капиллярного кровообращения в организме, что ведет к развитию различных патологий (расстройства кровообращения и питания нервных центров,
в том числе подбугорья,
центра сна, речи, высших мозговых центров).
По мнению известного советского геронтолога А.А. Богомольца, ведущая роль в старении принадлежит не только крови, а вообще
всей соединительной ткани организма; старение начинается с нару-
шения трофической функции соединительной ткани в результате
необратимых изменений тканевых коллоидов. В качестве метода
борьбы со старением он предлагал активацию функций соединительной ткани путем ввода в нее антител. Для этой цели в 1937г. он разработал антиретикулярную цитотоксическую сыворотку (АЦС), которая
оказывала положительное воздействие на соединительные ткани, активизировала деятельность сердечно-сосудистой, нервной, эндокринной, иммунной систем.
Выдающийся русский физиолог, лауреат Нобелевской премии,
академик И.П. Павлов считал причиной старости функциональные
нарушения высшей нервной деятельности. Гипотезу о ведущей роли нервной системы в генезисе старения развивал его ученик академик А.Д. Сперанский.
Ряд ученых – Ш. Броун-Секар, С.А. Воронов, Э Штейнах и др.–
связывали возникновение старческих изменений с эндокринной недо-
статочностью
организма, в частности с недостаточностью функ-
ции половых желез. С целью продления жизни авторы предлагали
заместительную терапию, заключавшуюся в использовании экстрактов половых желез. В настоящее время широко известен метод кле-
97
точной терапии26 , разработанный швейцарским врачом П. Нихансоном.
Г. Селье выдвинул собственную теорию, согласно которой старение – это результат стресса. Селье показал, что стресс представляет собой скорость изнашивания организма, сопровождает любую
жизнедеятельность и соответствует в определенном смысле интенсивности жизни. Он увеличивается при нервном напряжении, телесных повреждениях, инфекциях, мышечной работе
или любой другой
напряженной деятельности и связан с неспецифическим защитным
механизмом, увеличивающим сопротивляемость к стрессовым факторам. Важной частью этого защитного механизма является повышенное выделение гипофизом адренокортикотропного гормона (АКТГ),
который, в свою очередь, стимулирует выработку кортикоидов корой
надпочечников.
Элевационная (онтогенетическая) теория старения, выдви-
нутая российским ученым В.М. Дильманом (1968), также
связана с
нарушениями гормонального фона. Автор обосновал идею о существовании единого регуляторного механизма, определяющего закономерности возрастных изменений различных гомеостатических (поддерживающих постоянство внутренней среды) систем организма. По
гипотезе Дильмана, основным звеном механизмов как развития (лат.
elevatio – подъем, в переносном смысле – развитие), так и последующего старения организма является
гипоталамус. Главная причина старения – это возрастное снижение чувствительности гипоталамуса к
регуляторным сигналам, поступающим от нервной системы и желез
внутренней секреции. Было установлено, что именно этот процесс
приводит к возрастным изменениям функций репродуктивной системы и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, обеспечивающей необходимый уровень вырабатываемых корой надпочечников
глюкокортикоидов – «гормонов стресса», суточные
колебания их концентрации и повышение секреции при стрессе, и, в конечном итоге, к
развитию состояния так называемого «гиперадаптоза». По концепции
Дильмана, старение и связанные с ним болезни – это побочный продукт реализации генетической программы онтогенеза.
26
Клеточная терапия - новый метод лечения заболеваний, связанных с необратимой гибелью
клеточных элементов. В основе клеточной терапии лежит трансплантация различного клеточного
материала (эмбриональных стволовых клеток, аутологичных и аллогенных стволовых клеток
взрослого организма) непосредственно в поврежденный орган (интраорганно), либо внутривенно
(в системный кровоток).
98
В настоящее время наиболее популярной является свободно-
радикальная теория старения, предложенная Д. Харманом (1956) и
Н.М. Эмануэлем (1958). Согласно этой теории, повреждение генома и
других клеточных структур в процессе старения происходит в основном под действием свободных радикалов кислорода27, которые образуются при тканевом дыхании в качестве его побочного продукта.
Большая их часть подвергается в клетках обезвреживанию с помощью
системы антиоксидантов28, но некоторые сохраняют активность и взаимодействуют с различными внутриклеточными структурами, вызывают мутации, стимулируют перекисное окисление липидов, нарушают структуру и функцию клеточных мембран. Полагают, что под действием кислородных радикалов в первую очередь повреждается ДНК
митохондрий.
Повреждения митохондриальной ДНК сопровождаются нарушением синтеза дыхательных ферментов. В результате снижается образование макроэргов, необходимых для работы мембранных насосов,
выполнения специфических функций и поддержания внутриклеточного гомеостаза, что завершается гибелью клетки. Справедливость этой
гипотезы подтверждается наблюдениями, свидетельствующими о
снижении функции митохондрий в процессе старения. Установлено,
что с возрастом в клетках снижается мощность системы антиоксидантов и нарушается равновесие между про- и антиоксидантами. На основе всего этого сложилось мнение, что оксидативный стресс играет
важную роль в процессах старения.
В 1963 Л. Оргелем была сформулирована теория накопления
ошибок, которая увязывает воедино генетические и негенетические
причины старения. Она основывается на предположении, что основной причиной старения является накопление с возрастом генетических повреждений в результате мутаций, которые могут быть как случайными (спонтанными), так и вызванными различными повреждающими факторами (ионизирующая радиация, стрессы, ультрафиолетовые лучи, вирусы, накопление в организме побочных продуктов химических реакций и др.). Гены, таким образом, могут просто терять
27
Свободные радикалы в организме - это высокореакционные частицы, нестабильные моле-
кулы кислорода (имеющие неспаренные электроны), стремящиеся забрать недостающий электрон
у полноценных молекул, которые сами при этом становятся нестабильными. Механизм действия
радикалов - агрессивное окисление, сопровождающееся повреждением клеток организма, прежде
всего клеточных мембран.
28
Антиоксиданты (антиокислители) — ингибиторы окисления, природные или синтетиче-
ские вещества, способные замедлять окисление. Наиболее известные антиоксиданты: аскорбиновая кислота (витамин С), токоферол (витамин Е), β-каротин (провитамин А).
99
способность правильно регулировать те или иные активности в связи
с накоплением повреждений ДНК. В то же время существует специальная система репарации, обеспечивающая относительную прочность структуры ДНК и надежность в системе передачи наследственной информации. Предполагается ее возрастное ослабление при старении.
Сторонником этой теории в нашей стране был профессор Ж.
Медведев, президент международного общества геронтологов. Он
придерживается идеи, что старение – это процесс накопления ошибок
в процессах транскрипции и трансляции и возникновении ферментов с
дефектным функционированием. При этом механизмы репарации не
могут справиться со все возрастающим количеством дефектов.
Частично эта теория пересекается
со свободно-радикальной теорией, т.к. большая часть повреждений ДНК происходит именно в результате действия активных форм кислорода. Другими словами, теория накопления ошибок является неким обобщением различных теорий на уровне целого организма.
Программные (генетические) теории старения постулируют, что
старение является результатом последней фазы генетической программы,
которая осуществляется на протяжении всего периода эмбриогенеза, роста, развития и созревания. Старение можно рассматривать как период времени, в течение которого некоторые гены прекращают функционировать, а другие начинают экспрессироваться, что
приводит к прекращению роста клетки.
Яркими подтверждениями значения генетического контроля в
процессе старения является группа наследственных заболеваний –
29
прогерий
– для которых ускоренное старение само по себе является
основным нозологическим признаком.
Впервые мысль о том, что процесс старения как завершающий
этап индивидуального развития организма может быть запрограммирован, высказал немецкий зоолог и теоретик эволюционного учения
А. Вейсман (1834–1914).
Один из крупнейших современных биохимиков, наш соотечественник академик В.П. Скулачев, развивая
научные идеи Августа
Вейсмана о запрограммированной смерти, выдвинул свою гипотезу
29
Прогерия — один из редчайших генетических дефектов. При прогерии возникают изменения
кожи и внутренних органов, которые обусловлены преждевременным старением организма. Классифицируют детскую прогерию (синдром Гетчинсона (Хатчинсона)-Гилфорда) и прогерию взрослых (синдром Вернера). Причина детской прогерии — мутации гена LMNA, кодирующего ламин
А.
100
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]