Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Биоорганическая химия конспект лекций. Учебное пособие для студентов I курса, обучающихся по специальности «Лечебное дело»
.pdf
π-Комплекс: взаимодействие электрофила (одновременно связан со всеми π-
электронами ароматической системы) с π-е системой бензола. σ-Комплекс: электрофил забирает два электрона π-системы и образует σ-связь с одним из атомов
бензольного кольца. В σ-комплексе ароматичность нарушена, поскольку один из
атомов углерода перешел в sр
3
-гибридизованное состояние. Такое положение
энергетически невыгодно. Стабилизация σ-комплекса – ароматизация. Ароматическая система более устойчива. Благодаря этому на последней стадии происходит быстрое отщепление Н
+
под действием основания (АlСl
-
, FеСl
4
-
, НSО
4
-
)
4
и восстановление секстета -электронов ароматического кольца.
Примером реакции электрофильного замещения может служить реакция
йодирования α-аминокислоты тирозина в ходе биосинтеза йодсодержащих гормонов щитовидной железы 3-йодтирозина и далее до 3,5-дийодтирозина.
I COOH
I COOH
HO
NH
2
HO
NH
2
I
3-йодтирозин 3,5-дийодтирозин
Алкилирование ароматических субстратов может осуществляться в живых
организмах в биосинтезе некоторых коферментов и жирорастворимых витаминов.
Классификация заместителей. Влияние заместителей
в ароматическом кольце на реакции S
Ar. Правила ориентации
E
В молекуле бензола электронная плотность равномерно распределена между
атомами углерода. Но если в кольце находится заместитель, то эта равномерность
распределения нарушается. Появляются атомы, имеющие избыток электронов и
соответственно недостаток, что зависит от электронных эффектов заместителя.
Это и определяет (ориентирует) вхождение нового заместителя в то или иное положение
бензольного кольца.
Электрофильное замещение в монозамещенных бензолах может приводить
к образованию трех типов дизамещенных производных:
X
X
X
Y
Y
Y
орто- мета-
пара-
Соотношение между ними, а также реакционная способность монозамещенного бензола по сравнению с незамещенным бензолом определяется природой
имеющегося заместителя. По влиянию на реакции электрофильного замещения
заместители делятся на две группы.
Заместители (ориентанты) I рода, орто-, пара-ориентанты
К ним относятся, проявляющие положительный индуктивный эффект (+I)
по отношению к соседнему sр
-СН
(и любой алкил); группы, проявляющие положительный мезомерный
3
2
-гибридизованному атому, алкильные группы:
31
эффект (+М): -ОН, -NН2, -NНR, -NR2, -ОR, -NНСОR, обладающие неподеленной
парой электронов на гетероатоме (НПЭ); атомы галогенов: -Hal.
Заместители I рода облегчают электрофильное замещение по сравнению
с незамещенным бензолом, т.е. повышают электронную плотность и направляют входящую группу в орто- и пара- положения. Исключение составляют галоге-
ны. Вследствие преобладания отрицательного индуктивного эффекта галогены
дезактивируют ароматическое
кольцо и уменьшают скорость реакции по сравнению с бензолом. В то же время +М, обусловленный наличием у галогена НПЭ,
оказывает стабилизирующее действие на образующиеся σ-комплексы при атаке
электрофильным реагентом орто- и пара-положений бензольного кольца.
Y
Y-алкил (+I) -I+M
O
H
Пример:
Пример:
CH
3
2Br
FeBr
CH
Br
3
+
Br
п-бромтолуол
2
3
о-бромтолуолтолуол
CH
3
Заместители (ориентанты) II рода, мета-ориентанты
К ним относятся: NH
ССl
. Эти заместители являются акцепторами электронов за счет отрицательных
3
+
, NR
3
+
, NO2, SO3H, CN, СНО, СООН, СООR, СF3,
3
индуктивного и/или мезомерного эффектов и уменьшают электронную плотность
в ароматическом ядре.
Заместители II рода затрудняют электрофильное замещение по сравнению
с незамещенным бензолом, т.е. являются дезактивирующими. Реакция проходит
в более жестких условиях, и входящая группа вступает в мета-положение.
Y
O
C
OH
Пример:
Пример:
COOH
Br
2
FeBr
Br
3
COOH
-I-M
бензойная
кислота
м-бромбензойная
кислота
Атом углерода карбоксильной группы в бензойной кислоте, непосредственно связанный с бензольным ядром, имеет пониженную электронную плотность
(+) за счет поляризации связи С=О. Это приводит к сдвигу на этот атом углерода
-электронов С-С связи (-I эффект) и «обеднение» бензольного ядра электронами.
Последнее, в свою очередь, влечет появление
частичного положительного заряда
на всех атомах углерода бензольного кольца. Наиболее сильно эффект сопряжения проявляется на углеродах в орто- и пара-положениях. Сопряжение кратных
связей заместителя с π-электронами бензольного кольца также приводит к «обеднению» электронной плотности в орто- и пара-положениях (-М). Таким образом,
атомы углерода в мета-положении
по отношению к акцепторному заместителю
32
имеют большую электронную плотность и электрофильное замещение идет в это
положение.
II. Реакции присоединения (нарушение ароматической системы)
Известны две реакции присоединения, которые подтверждают ненасыщен-
ный характер ароматического кольца – гидрирование и хлорирование.
Cl
Cl
Cl
а)
3H
2
Ni, 180C, p
3Cl
;
б)
2
h
Cl
Cl
Cl
циклогексан
1,2,3,4,5,6-гексахлорциклогексан
(гексахлоран)
Гексахлоран ранее широко использовался в качестве инсектицида. Гекса-
хлоран – сильный пищевой, контактный и дыхательный яд.
III. Окисление бензола
Бензольное кольцо с большим трудом поддается действию окислителей. Такие окислители, как KMnO
на бензол не действуют. При окислении бензола в жестких условиях (О
на V
, 450 С) образуется малеиновая кислота, которая в условиях реакции пре-
2O5
, хромовая смесь, HNO3, на холоде и при нагревании
4
/воздуха
2
вращается в малеиновый ангидрид.
O
2,V2O5
O
+2CO2+2H2O
O
450C
O
малеиновый
ангидрид
Гомологи бензола
Наряду с реакциями замещения в ароматическом ядре для алкилбензолов
характерны реакции, затрагивающие боковую цепь. Среди них наиболее важны
реакции галогенирования и окисления. Галогенирование под действием света или
нагревания протекает по α-положению (бензильное положение) алкильного радикала.
CH
Сl
3
CH2СH
2
h
бензилхлоридтолуол
CH2Cl
Сl
h
2
хлористый
бензилиден
CHCl
Br
Br
3
2
CH
3
Сl
2
2
CCl
3
h
-трихлортолуол
h
этилбензол
1-бром-1-фенилэтан
Гомологи бензола под действием обычных окислителей (хромовая смесь,
или перманганат калия в кислой среде) при 100 С превращаются в соответст-
33
вующие бензойные кислоты. Независимо от длины боковой цепи окислению все-
к
гда подвергается α-атом углерода.
CH2СH
3
KMnO
4
COOH
+2H2O+2CO
2
H3O,t
этилбен зол
бенз ойная кислота
H3C
CH
K
3
2Cr2O7
COOHHOOC
H3O,t
м-ксилол
изофталевая кислота
Получение ароматических углеводородов
Основные источники получения ароматических углеводородов − продукты
сухой перегонки (коксования) каменного угля и пиролиза нефти. При нагревании
свыше 1000 °С без доступа воздуха (сухая перегонка) уголь разлагается с образо-
ванием твердых (кокс), жидких (каменноугольная смола, аммиачная вода) и газообразных (газы коксования) продуктов перегонки; остаток перегонки − смола
готь). Газы коксования, содержащие водород, метан, СО и СО
, азот, этиленовые
2
и ароматические углеводороды ~60%, после отделения последних, используются
в качестве топлива.
1.
амен. уголь, нефть
сухая перегонка (без воздуха)
ароматический углеводород
1000°C
Кокс − твердая пористая масса, состоящая в основном из углерода, применяется в больших количествах в металлургии.
Из аммиачной воды получают NН
и соли аммония.
3
Каменноугольная смола (~3%) − буро-черная, маслоподобная масса с резким запахом, содержит более 10 000 соединений различной природы. Состав ее до
конца еще не изучен. Из каменноугольной смолы перегонкой на фракции выделяют:
а) бензол, толуол, ксилолы, циклопентадиен, гетероциклы;
б) фенол, нафталин, крезолы;
в) нафталин и его производные;
г)
антрацен, фенантрен.
Из перечисленных фракций разнообразными приемами выделяют индивидуальные органические соединения.
В последнее время основное количество ароматических углеводородов получается при химической переработке нефти (ароматизации нефти), главным образом при пиролизе и каталитическом риформинге, в ходе которых протекают реакции дегидрирования и дегидроциклизации. Кроме этого ароматические углеводороды в лаборатории
получают другими методами.
(де-
34
2. а) Ароматизация парафинов
(
CH
3
CH
3
н-гептан толуол
Al2O
Cr2O
, 450C
3
3
метилциклогексан
CH
3
Pt
300C
б) Дегидрирование циклопарафина
CH
3
Pt CH
300C
3
+3H
2
CH
3
метилциклогексан
3. Синтез из ацетилена (Зелинский)
акт. уголь
3CHCH
450C
4. Гидродеметилирование
CH
H
3
5. Из солей ароматических кислот
COONa
бензоат натрия
6. Реакция Вюрца–Фиттига
,750C
2
Co, Mo
Na, эфир
NaOH
t
толуол
+CH
Br
4
+Na
CO
2
3
CH3CH2CH2Br CH2CH2CH
3
Na, эфир
дифенил
Лекарственные препараты, производные ароматических веществ
ClH2C
O
NH
NH
2
CH
3
1-фенилпропанамин-2
(фенамин)
идепресант, стимулятор ЦНС
антидепрессант, стимулятор ЦНС
H3C
промедол
(анальгетик)
O C2H
O
N
CH
CH
3
5
O2N
HO
3
левомицитин
(антибиотик)
антибиотик)
производится только синтетически
OH
35
Галогенопроизводные
Галогеноуглеводородами называются органические соединения, в которых
один или несколько атомов водорода заменены на атомы галогена (F, Cl, Br, I).
В зависимости от характера углеводородного радикала галогенопроизводные делят на насыщенные (галогеналкилы) и ненасыщенные, ароматические (галогенарилы), а по числу атомов галогена, содержащихся в молекуле, на моно-,
ди-, три-, и полигалогенопроизводные.
Изомерия галогеноуглеводородов определяется изомерией
го скелета и положением атома галогена. Галогеналканы подразделяются на первичные, вторичные и третичные в зависимости от того, с каким атомом углерода
связан галоген.
CH3CH2Br
- этилбромид (первичн ый)
углеводородно-
-CH-CH2-CH
CH
3
-2-бромбутан (вторичный)
3
Br
(CH3)3СCl
-2-метил-2-хлорпропан
(трет-бутилхлорид, третичный)
Галогеноуглеводороды подразделяются по типу углеводородного радикала,
с которым связан атом галогена: на галоидные алкилы, галоидные аллилы, галоидные винилы, галоидные бензилы и галоидные арилы:
sp
CH3CH2Br
галоидные алкилы
3
R-CH=CH-CH2-Hal
галоидные аллилы
sp
3
sp
R-CH=CH-Hal
галоид ные винилы
3
CH2-Hal
галоидные бензилы
галоидные арилы
sp
Cl
2
2
sp
Физические свойства
Физические свойства галогеноуглеводородов зависят от молекулярной массы и строения радикалов, вида и числа атомов галогена в молекуле. Низшие и
средние галогеноуглеводороды – бесцветные газы или жидкости со своеобразным
сладковатым запахом. Температуры кипения галогеналканов с одинаковым количеством углеводородных радикалов повышаются с увеличением атомной массы
галогена. Высшие гомологи – бесцветные
ноуглеводороды – полярные соединения, практически нерастворимые в Н
кристаллические вещества. Все галоге-
О они
2
хорошо растворимы в органических растворителях. Большинство из них обладают специфическим, часто резким запахом, раздражающим слизистую оболочку,
36
некоторые оказывают наркотическое действие (СН2Cl2, CHCl3), токсичны, являются антисептиками (CHI
) и почечными ядами.
3
Химические свойства
Большинство галогенопроизводных углеводородов – весьма реакционноспособные соединения, широко применяемые в разнообразных синтезах. Наиболее характерны для них реакции нуклеофильного замещения (S
) и отщепления
N
(E). Широко применяется в лабораторной практике взаимодействие галогенопро-
изводных с металлами (реакции Вюрца, Вюрца–Фиттига).
Схема реакции нуклеофильного замещения:
Hal
-
+Z
C
Z
+Hal
+
C
нуклеофил
уходящая группа
Природа галогена обуславливает полярность, поляризуемость и прочность
связи углерод–галоген, что в конечном счете определяет реакционную способ-
ность галогеналкана.
Энергии (гомолитического) разрыва связей (кДж/моль):
CH3-H 435
CH
-CH3368
3
CH
-F 456
3
CH
-Cl 351
3
CH
-Br 293
3
CH
-I 234
3
Наиболее прочной
является связь C-F, для ее разрыва требуется больше
энергии, чем для расщепления связей С-Н или С-С. Связь углерод–фтор наиболее
полярна. Ковалентный радиус атома фтора значительно меньше, чем хлора, брома, йода. Прочность связи С-Х закономерно уменьшается при переходе от фто-
ра, хлора, брома к йоду. Для реакционной способности важное значение имеет не
только полярность, но и поляризуемость связи
(легкость смещения электронного
облака вязи к галогену под внешним воздействием). Наиболее поляризуемой явля-
ется связь углерод – йод.
RI > RBr > RCl >> RF (реакционная способность в реакциях нуклеофильного замещения).
Наличие в молекуле электроотрицательного атома галогена приводит к перераспределению электронной плотности, в результате возникают два реакционных центра:
реакции отщепления (E)
если имеется сильное основание
,
CC
R
+
Hal
-
С-Н - ки слотный
центр
H
37
реакции замещения (S
)
N
I. Рассмотрим галогенопроизводные, в которых галоген связан с sp3-гибридизованным атомом углерода.
Электроотрицательность: С 2.5
I2.6
Br 2.8
Cl 3.0
F4.0
H
δ
+
CHal
R
H
δ
-
Повышенная способность галогенопроизводных к реакциям замещения связана с особенностью их строения. В молекуле R-CH
-Hal ковалентная связь между
2
атомом углерода и галогеном вследствие большей электроотрицательности атома
галогена (-I) поляризована. При этом на атоме углерода образуется дефицит электронной плотности, в результате чего он легко атакуется нуклеофилами или
анионами. Такие реагенты (OH
-
, I-, CN-, NO
(nucleos – ядро (лат.)) и условно обозначаются – Nu
-
и др.) называются нуклеофильными
2
-
. Нуклеофилами являются и
нейтральные молекулы, имеющие атомы с неподеленными парами электронов,
например: NH
, NR3, H2O, ROH.
3
Нуклеофил – частица, имеющая избыток электронов (отрицательный заряд
или неподеленная пара электронов) и атакующая электронодефицитный атом углерода. Реакции замещения, протекающие с участием нуклеофилов, называются
реакции нуклеофильного замещения и обозначаются S
.
N
Примеры реакций:
NaOH
R-CH2-S-R'
сульфиды
[R-CH2-NH3]+Br
R'SNa
NH
3
-
NaCN
ДМСО
R-CH2-NH2+NaBr
первичный амин
R-CH
-CN + NaBr
2
нитрил
R-CH
R-CH
-C≡C-R'
2
R-CH2-NO
-O-C(O)CH
2
R'-C≡CNa
-NaBr
NaNO
2
ДМФА
CH3COONa
3
ДМСО
R-CH2-Br
2
C
ONa
2H5
спиртовой
раствор простой эфир
R-CH
синтез Вильямсона
-O-C2H5+NaBr
2
H2O
R-CH2-OH + KBr
KOH
NaSH (H
S)
2
спирт
R-CH2-SH + NaBr (HBr)
тиолы
Нуклеофильное замещение может протекать по двум механизмам:
– бимолекулярному (ассоциативному) S
– мономолекулярному (диссоциативному) S
Бимолекулярное нуклеофильное замещение S
N
2;
1.
N
2
N
При бимолекулярном механизме атакующая частица постепенно вытесняет
уходящую группу. Образование новой и разрыв старой связи происходит одновременно (синхронно).
38
По этому механизму происходит образование спирта при обработке первичного алкилгалогенида водным раствором гидроксида натрия:
δ
Hal
-
медленно
δ
-
Nu
переходное состояние
δ
+
C
Hal
δ
-
+Hal
CNu
быстро
Nu
атакастыла
C
δ
+
H2O
CH3CH2Br + NaOH
CH3CH2OH + NaBr
Атакующая нуклеофильная частица OH
-
постепенно вытесняет уходящую
группу бромид–анион. Образование новой связи С-О и разрыв старой С-Br происходят одновременно. В переходном состоянии отрицательный заряд распределяется между атакующей и уходящей группами:
OH
H3C
H
C
H
+δ
Br
−δ
медленно
−δ
H
OH
переходное состояние
C
CH
H
Br
3
−δ+δ
быстро
H
CHO
H
CH
3
+Br
В переходном состоянии центральный атом углерода sp
2
-гибридизован, три
его нереагирующие связи лежат в одной плоскости, а входящая и уходящая группы на одной прямой перпендикулярной этой плоскости. Нуклеофильная атака
осуществляется с тыла, если реакционным центром является асимметрический
атом углерода, то происходит обращение конфигурации.
Мономолекулярное нуклеофильное замещение S
1
N
По этому механизму происходит нуклеофильное замещение в третичных
алкилгалогенидах. Реакция типа S
1 не является синхронным процессом и состо-
N
ит из двух стадий. В первой стадии (определяет скорость реакции) участвует
только одна молекула галогенопроизводного, которая диссоциирует под воздействием среды с образованием карбокатиона и галогенид-анион (уходящей группы). Далее нуклеофил быстро атакует карбокатион, образуя конечный продукт.
Пример:
кипя чение
(CH3)3CBr + H2O(CH
тр ет-бутиловый
COH + HBr
3)3
спирт
Галогенопроизводные, которые при диссоциации способны образовывать
стабильный карбокатион, вначале диссоциируют:
а)
CH
H3C
C
3
Br
медленно
H3C
C
CH
3
+Br+H2O
CH
3
39
CH
3
Образовавшийся трет-бутильный катион мгновенно реагирует с нуклеофильной частицей:
б)
H3C
C
CH
CH
3
3
+H
быстро
O
2
H3C
CH
C
CH
H
3
O
H
3
H2O
H3C
быстро
Реакционная способность галогенопроизводных в реакциях S
CH
3
COH
CH
3
N
+H3O
зависит от
строения углеводородного радикала и природы галогена, большую роль играют
также условия реакции (температура, наличие или отсутствие катализатора) и характер растворителя, в среде которого протекает взаимодействие.
Третичные галогенопроизводные реагируют по S
1, а первичные – по SN2
N
механизмам. Вторичные галогенопроизводные могут реагировать по обоим механизмам в зависимости от природы нуклеофила, уходящей группы, растворителя и
строения углеводородного радикала.
Устойчивость карбокатионов определяется возможностью делокализации
заряда: чем больше возможность делокализации, тем выше устойчивость. Так,
простейшие карбокатионы по легкости образования (по устойчивостистабильности) следует расположить в следующий ряд:
CH
3
CH
<< <
H
3
СH3-CH
2
H3C C
C
CH
3
H3C
CH
первичные
3
Это достигается за счет увеличения +I – эффекта заместителей при переходе
от первичного к третичному карбокатиону, а также явления сверхсопряжения (гиперконъюгации), в результате которого частичное погашение заряда происходит
«через пространство» при непосредственном взаимодействии каждой из σ-орбиталей метильных групп, участвующих в образовании С-Н-связей, с вакантной орбиталью положительно
заряженного атома С. Так, например, в изопропил-катионе
оно осуществляется шестью σ-орбиталями, а в этил-катионе – тремя, следовательно, изопропильный катион более стабилен, чем этильный
H
H
.
H
H
H
C
C
H
H
H
H
C
CH
2
H C
У галогенопроизводных алканов в большинстве случаев легче всего замещается атом Hal, расположенный у С
, труднее у вторичного и еще труднее у
трет
первичного. Если же атом Hal находится у атома углерода, расположенного рядом
с ненасыщенным углеродным атомом (α-положение), то он отличается повышен-
ной реакционной способностью.
Например: СН
=СН-СН2Br (бромистый аллил) более реакционноспособен,
2
чем бромистый пропил. Это объясняется тем, что из аллилгалогенида образуется
аллильный карбокатион, стабилизированный вследствие сопряжения вакантной
р-орбитали с соседней π-связью и делокализацией заряда по сопряженной системе:
40
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]