Сообщение Европейской Комиссии — Руководство о деталях различных категорий вариаций в условиях предоставления торговых лицензий для лекарственных сред

5. При необходимости, сравнительные данные о профиле растворов, применяемых для готовых продуктов либо, по крайней мере, один опытный образец партии продуктов, находящихся в процессе изготовления с применением существующего и предлагаемого процессов изготовления продукта. Для лекарственных средств растительного происхождения приемлемы сравнительные сведения о дезинтеграции растительных субстанций.

6. Обоснование непредставления результатов нового исследования биоэквивалентности в соответствии с соответствующими Руководствами (касающимися продуктов человеческого либо ветеринарного происхождения) о биологической доступности, если в этом есть необходимость.

7. Обоснование необходимости осуществления новых исследований в процессе изготовления продукта и ограничений.

8. Обоснование новых параметров спецификации, и ее пределов.

B.II.с.2 Изменения в процедуре исследования вспомогательных веществ

Условия,

которые

должны

быть

соблюдены

Документы,

которые

должны быть

представлены

Вид

процедуры

а) Незначительные изменения в утвержденной процедуре исследования

1, 2, 3, 4

1, 2

IА

b) Отмена процедуры исследования

если уже имеется утвержденная альтернативная процедура исследования

5 1 IА

с) Замена биологического/иммунобиологического /иммунохимического метода исследования биологического реагента

II

d) Иные изменения в процедуре

исследования (включая замену или добавление)

1, 2

IВ

Условия

1. Проведены необходимые контрольные исследования в соответствии с действующими руководствами, которые показали, что обновленная процедура исследований, по крайней мере, эквивалентна прежней процедуре исследования.

2. Не были обнаружены изменения в общих пределах загрязненности продукта, не обнаружены новые виды загрязнителей.

3. Аналитический метод остается неизменным (например, изменение длины колонки или температуры, но не появление нового вида колонки или метода).

4. Метод исследования не является биологическим/иммунологическим или иммунохимическим или методом с использованием биологического реагента для биологической активной субстанции (не включает стандартные фармакопейные микробиологические методы).

5. Уже имеется альтернативная процедура исследования параметров спецификации и указанная еще не введена процедура посредством извещений типа IA/IA(IN).

Документация

1. Изменения, внесенные в соответствующую секцию/секции досье (представляемые в формате EU-CTD Европейской директивы о клинических исследованиях или в формате (ТД) том 6В для продуктов ветеринарного назначения, если в этом есть необходимость).

41

2. Сравнительные результаты проверки либо сравнительный анализ, демонстрирующий

тот факт, что настоящее исследование и предполагаемое исследование эквивалентны друг другу. Это требование не применяется в случае добавления новой процедуры исследования.

B.II.с.3 Изменения в источнике вспомогательного вещества или реагента с риском ТГЭ

Условия,

которые

должны

быть

соблюдены

Документы,

которые

должны быть

представлены

Вид

процедуры

а) От материала с риском ТГЭ к материалам растительного или синтетического происхождения

1. Для вспомогательных веществ или реагентов, не применяемых для изготовления биологической/иммунологической активной субстанции либо биологического/иммунологического лекарственного средства

1

1 IА

2. Для вспомогательных веществ или реагентов, применяемых для изготовления биологической/иммунологической активной субстанции либо биологического/иммунологического лекарственного средства

1, 2

IВ

b) Изменения или внедрение в процесс

изготовления материала с риском ТГЭ или замена материала с риском ТГЭ иным материалом с риском ТГЭ, на который не распространяется сертификат соответствия ТГЭ

II

Условия

1. Выпуск и срок годности вспомогательного вещества и готового продукта остались неизменными.

Документация

1. Заявление обладателя лицензии на изготовление продукта или обладателя торговой лицензии о том, что применяемый материал является исключительно растительного или синтетического происхождения.

2. Изучение эквивалентности материалов и ее влияние на изготовление готового продукта и его действие (например, характеристики раствора).

B.II.с.4 Изменения в процессе синтеза или восстановления нефармацевтического вспомогательного вещества

Условия,

которые

должны

быть

соблюдены

Документы,

которые

должны быть

представлены

Вид

процедуры

а) Изменения в процессе синтеза или восстановления нефармацевтического

1, 2

1, 2, 3, 4

IА

42

вспомогательного вещества (если в досье содержится их описание)

b) Изменения оказывают воздействие на спецификации либо наблюдаются изменения в физико-химических свойствах вспомогательного вещества, которые могут повлиять на качество готового продукта

II

с) Вспомогательное вещество является биологической/иммунобиологической субстанцией

II

Условия

1. Синтетический путь введения продукта и его спецификации являются идентичными, и не имеется никаких изменений в качественном и количественном профиле загрязнения (за исключением остатков растворителей, если контроль над ними осуществляется в соответствии с пределами, установленными (V) ICH), или в физико-химических свойствах продукта).

2. Присутствие адъювантов исключено.16

Документация

1. Изменения, внесенные в соответствующую секцию/секции досье (представляемые в формате EU-CTD Европейской директивы о клинических исследованиях или в формате (ТД) том 6В для продуктов ветеринарного назначения, если в этом есть необходимость).

2. Анализ партии продуктов (в формате сравнительной таблицы) по крайней мере, для двух партий (минимальный экспериментальный объем) вспомогательного вещества, изготовляемого на основе действовавшего ранее и нового процесса производства.

3. При необходимости, сравнительные данные о профиле растворов, применяемых для готовых продуктов либо, по крайней мере, два опытных образца партии вспомогательного вещества (минимальный экспериментальный объем). Для лекарственных средств растительного происхождения приемлемы сравнительные сведения о дезинтеграции растительных субстанций.

4. Копия действующих спецификаций и новых (если таковые имеются) спецификаций вспомогательного вещества.

B.II.d.1 Изменения в параметрах спецификации и/или пределах готового продукта

Условия,

которые

должны

быть

соблюдены

Документы,

которые

должны быть

представлены

Вид

процедуры

а) Сужение пределов спецификации

1, 2, 3, 4

1, 2

IА

b) Сужение пределов спецификации для

лекарственных средств, подпадающих под выпуск официально утвержденной партии продукта

1, 2, 3, 4

1, 2

IA

IN

16

B.II.d) Осуществление контроля над готовым продуктом

Адъювант (от латинского «adiuvare» — помощь) — фармакологический или иммунологический агент, который изменяет действие других препаратов (например, лекарства, вакцины). Их часто включают в вакцины для повышения иммунной реакции получателя на поставляемый антиген — прим. перев.

43

с) Добавление новых параметров спецификации к спецификации, для которой существует соответствующий метод исследования

1, 2, 5, 6, 7

1, 2, 3, 4, 5, 7

IА

d) Отмена несущественных параметров

спецификации (например, устаревших параметров)

1, 2 1, 2, 6

IА

е) Изменения за пределами утвержденного предела спецификаций

II

f) Отмена параметров спецификации,

которые способны оказать существенное воздействие на общее качество готового продукта

II

g) Добавление либо замена (включая

биологические или иммунобиологические продукты) параметров спецификации по причинам их безопасности или качества

1, 2, 3, 4, 5, 7

IВ

Условия

1. Изменения не являются последствием исполнения обязательств, вытекающих из результатов предыдущих исследований об изменении пределов спецификации (например, выводов, сделанных в процессе рассмотрения заявки о предоставлении торговой лицензии или процедуры внесения вариации по Типу II).

2. Изменение не является следствием непредвиденных событий, произошедших в процессе изготовления продукта (например, новые загрязнения неустановленного типа; изменения в общих пределах загрязненности продукта).

3. Любое изменение должно осуществляться в пределах, установленных в настоящее время.

4. Процесс проведения исследования остается неизменным, либо изменения в процессе проведения исследования являются минимальными.

5. Любой новый метод проведения исследований не влияет на нестандартные технические приемы либо стандартные технические приемы, применяемые по-новому.

6. Новый метод исследования не является биологическим/иммунобиологическим/ иммунохимическим методом либо методом с использованием биологического реагента для активной субстанции.

7. Изменения не касаются генотоксичных загрязнений.

Документация

1. Изменения, внесенные в соответствующую секцию/секции досье (представляемые в формате EU-CTD Европейской директивы о клинических исследованиях или в формате (ТД) том 6В для продуктов ветеринарного назначения, если в этом есть необходимость).

2. Сравнительная таблица действующих и предложенных спецификаций.

3. Подробные сведения о применяемых аналитических методах и подтверждающих сведений, если в этом есть необходимость.

4. Данные анализа двух партий готового продукта, находящихся в стадии изготовления (3 партий продукта для биологических субстанций, если не допускается иное количество) для всех параметров спецификации.

5. При необходимости, сравнительные данные о профиле растворов, применяемых для готовых продуктов либо, по крайней мере, один опытный образец партии продуктов,

44

находящихся в процессе изготовления с применением существующего и предлагаемого процессов изготовления продукта. Для лекарственных средств растительного происхождения приемлемы сравнительные сведения о дезинтеграции растительных субстанций.

6. Обоснование /оценка риска, свидетельствующие о том, что параметры изменений не являются существенными.

7. Обоснование необходимости введения новых параметров спецификации, и ее пределов.

B.II.d.2 Изменения в процедуре исследования готовых продуктов

Условия,

которые

должны

быть

соблюдены

Документы,

которые

должны быть

представлены

Вид

процедуры

а) Незначительные изменения в утвержденной процедуре исследования

1, 2, 3, 4

1, 2

IА

b) Отмена процедуры исследования ,

если имеется утвержденный альтернативный метод исследования

4

1

IA

с) Замена биологического/иммунобиологического /иммунохимического метода исследования либо метода с использованием биологического реагента

II

d) Иные изменения в процедуре

исследований (включая замену или добавление)

1, 2

IВ

Условия

1. Проведены необходимые контрольные исследования в соответствии с действующими руководствами, которые показали, что обновленная процедура исследований, по крайней мере, эквивалентна прежней процедуре исследования.

2. Не были обнаружены изменения в общих пределах загрязненности продукта, не обнаружены новые виды загрязнителей.

3. Аналитический метод остается неизменным (например, изменение длины колонки или температуры, но не появление нового вида колонки или метода)

4. Метод исследования не является биологическим/иммунологическим или иммунохимическим или методом с использованием биологического реагента для биологической активной субстанции (не включает стандартные фармакопейные микробиологические методы).

Документация

1. Изменения, внесенные в соответствующую секцию/секции досье (представляемые в формате EU-CTD Европейской директивы о клинических исследованиях или в формате (ТД) том 6В для продуктов ветеринарного назначения, если в этом есть необходимость). Также представляются описание аналитической методологии, краткое изложение подтверждающих сведений, пересмотренные данные спецификации загрязнений (при необходимости).

2. Сравнительные результаты проверки либо сравнительный анализ, демонстрирующий тот факт, что настоящее исследование и предполагаемое исследование эквивалентны друг

45

другу. Это требование не применяется в случае добавления новой процедуры исследования.

B.II.d.3 Изменения, касающиеся выпуска продукции в реальном времени или параметрах выпуска готового продукта

Условия,

которые

должны

быть

соблюдены

Документы,

которые

должны быть

представлены

Вид

процедуры

II

Документация

B.II.e.1 Изменения в первичной

упаковке готового продукта

Условия,

которые

должны

быть

соблюдены

Документы,

которые

должны быть

представлены

Вид

процедуры

а) Качественный и количественный состав

1. Твердые фармацевтические формы

1, 2, 3

1, 2, 3, 4, 6

IА

2. Полутвердые и нестерильные фармацевтические формы в жидком состоянии

1, 2, 3, 5, 6

IВ

3. Стерильные лекарственные средства и биологические/иммунобиологические лекарственные средства

II

4. Изменения касаются менее защищенной упаковки при наличии связанных с ней изменений в условиях годности и/или сокращении срока годности

II

b) Тип контейнера

1. Твердые, полутвердые и нестерильные фармацевтические формы

1, 2, 3, 5, 6, 7

IВ

2. Стерильные лекарственные средства и биологические/иммунобиологические лекарственные средства

II

Условия

1. Изменение касается исключительно одного и того же типа упаковки/контейнера (например, блистер против блистера).

2. Предлагаемый упаковочный материал, по крайней мере, должен быть эквивалентен по всем своим основным свойствам существующему материалу.

3. Исследования стабильности были проведены на условиях ICH и что соответствующие параметры стабильности были оценены на не менее чем двух экспериментальных образцах либо находящихся в процессе изготовления партий продуктов и минимально

B.II.e) Запорные устройства

46

необходимый объем данных о стабильности был в распоряжении заявителя с момента его обращения с заявкой. Однако если предложенный тип упаковки является более устойчивым, чем существующий тип упаковки (например, имеет более прочный блистер), нет необходимости представлять данные за трехмесячный срок. Указанные исследования стабильности будут завершены, и их результаты будут незамедлительно представлены компетентным органам внешних спецификаций либо потенциально внешних, спецификаций по окончании срока годности продукта (с предлагаемыми мерами).

Документация

1. Изменения, внесенные в соответствующую секцию/секции досье (представленным в формате EU-CTD Европейской директивы о клинических исследованиях или в формате (ТД) том 6В для продуктов ветеринарного назначения, если в этом есть необходимость), включая обновленную информацию о продукте, если в этом есть необходимость.

2. Необходимые данные о новой упаковке (сравнительные данные о непроницаемости продукта, например, О2 и СО2 влажности).

3. В случае необходимости, должны быть представлены доказательства того, что содержимое упаковки и упаковочный материал не вступали во взаимодействие друг с другом. также должны быть представлены доказательства того, что не было допущено проникновения компонентов продукта в упаковку, включая доказательства того, что материал соответствует фармакопейным требованиям или требованиям законодательства Союза о пластмассовых материалах и объектах, находящихся в контакте с продуктами питания.

4. Заявление о том, что изучения стабильности были проведены на условиях ICH с указанием номеров соответствующих партий продуктов. В заявлении должно быть указано, что у заявителя в момент обращения имелся хотя бы минимум данных о стабильности продукта в и указанные данные свидетельствовали о том, что не было признаков какой-либо проблемы со стабильностью продукта. Должны быть также представлены гарантии того, что исследования стабильности будут завершены, и их результаты будут незамедлительно представлены компетентным органам внешних спецификаций либо потенциально внешних, спецификаций по окончании срока годности продукта (с предлагаемыми мерами).

5. Результаты исследования стабильности проведены на условиях ICH, с принятием за основу соответствующих параметров стабильности не менее двух экспериментальных, либо промышленных образцов партий продукта не более чем за трехмесячный период. Должны быть также представлены гарантии того, что исследования стабильности будут завершены, и их результаты будут незамедлительно представлены компетентным органам внешних спецификаций либо потенциально внешних, спецификаций по окончании срока годности продукта (с предлагаемыми мерами).

6. Сравнительные данные о спецификациях утвержденной ныне применяемой первичной упаковке, если в этом есть необходимость.

7. Образцы нового контейнера/запорного устройства (см. Техническая документация. Требования к образцам в Государствах-членах ЕС/EMЕA)17.

Примечание: к B.II.e.1.b) заявителям напоминается, что любые изменения, связанные с «новой фармацевтической формой», требуют представления заявки расширенного содержания.

B.II.e.2 Изменения в параметрах спецификации и/или первичной упаковки готового продукта

Условия,

которые

должны

быть

соблюдены

Документы,

которые

должны быть

представлены

Вид

процедуры

17

ЕМЕА – База данных ЕС о свойствах лекарственных средств с данными для вновь лицензируемых лекарственных средств, предназначенных для человека и ветеринарных целей. — прим. перев.

47

а) Сужение пределов спецификации

1, 2, 3, 4

1, 2

IА

b) Добавление новых параметров

спецификации к спецификации, обладающей соответствующим методом исследования

1, 2, 5

1, 2, 3, 4, 6

IА

c) Отмена несущественных параметров

спецификации (например, отмена устаревших параметров)

1, 2

1, 2, 5

IА

d) Добавление либо замена параметров

спецификации как результат проблем, связанных с вопросами безопасности либо качества продуктов

1, 2, 3, 4, 6

IВ

Условия

1. Изменения не являются последствием исполнения обязательств, вытекающих из результатов предыдущих исследований об изменении пределов спецификации (например, выводов, сделанных в процессе рассмотрения заявки о предоставлении торговой лицензии или процедуры внесения вариации по типу II).

2. Изменение не является следствием непредвиденных событий, произошедших в процессе изготовления продукта.

3. Любое изменение должно осуществляться в пределах, установленных в настоящее время.

4. Процесс проведения исследования остается неизменным, либо изменения в процессе проведения исследования являются минимальными.

5. Любой новый метод проведения исследований не влияет на нестандартные технические приемы либо стандартные технические приемы, применяемые по-новому.

Документация

1. Изменения, внесенные в соответствующую секцию/секции досье (представляемые в формате EU-CTD Европейской директивы о клинических исследованиях) или в формате (ТД) том 6В для продуктов ветеринарного назначения, если в этом есть необходимость.

2. Сравнительная таблица существующих и предлагаемых спецификаций

3. Подробные сведения о новых аналитических методах и подтверждающие их данные при необходимости.

4. Аналитически данные об исследовании двух партий первичной упаковки для всех имеющихся стандартов спецификации.

5.Обоснование/оценка рисков, о том, что параметры не являются существенными.

6. Обоснование новых параметров и пределов спецификации.

B.II.e.3 Изменения в процедуре исследования первичной упаковки готового продукта

Условия,

которые

должны

быть

соблюдены

Документы,

которые

должны быть

представлены

Вид

процедуры

а) Незначительные изменения в утвержденной процедуре исследования

1, 2, 3

1, 2

IА

b) Иные изменения в процедуре

исследования (включая замену либо добавление)

1, 3, 4

1, 2

IА

48

c) Отмена процедуры исследования если имеется утвержденная альтернативная процедура исследования

5 1 IА

Условия

1. Проведены необходимые контрольные исследования в соответствии с действующими руководствами, которые показали, что обновленная процедура исследований, по крайней мере, эквивалентна прежней процедуре исследования.

2. Аналитический метод остается неизменным (например, изменение длины колонки или температуры, но не появление нового вида колонки или метода).

3. Любой новый метод исследования не касается новых нестандартных технологических приемов или традиционных технологических приемов, применяемых по-новому.

4. Активная субстанция не является биологической/иммунологической.

5. Ранее было предоставлено разрешение на применение альтернативной процедуры исследований параметров спецификации и указанная процедура посредством извещений типа IA/IA(IN).

Документация

1. Изменения, внесенные в соответствующую секцию/секции досье (представляемые в формате EU-CTD Европейской директивы о клинических исследованиях) или в формате (ТД) том 6В для продуктов ветеринарного назначения, если в этом есть необходимость, включая описание аналитической методологии, и короткая справка о доказательствах.

2. Сравнительные результаты проверки либо сравнительный анализ, подтверждающий тот факт, что настоящее исследование и предполагаемое исследование эквивалентны друг другу. Это требование не применяется в случае добавления новой процедуры исследования.

B.II.e.4 Изменения формы либо объема контейнера либо запорного устройства (первичная упаковка)

Условия,

которые

должны

быть

соблюдены

Документы,

которые

должны быть

представлены

Вид

процедуры

а) Нестерильные лекарственные средства

1, 2, 3

1, 2, 4

IА

b) Изменения формы либо размеров

касается основной части упаковочного материала, которые способны оказать существенное воздействие на поставку, применение, безопасность или стабильность готового продукта

II

c) Стерильные лекарственные средства

1, 2, 3, 4

IВ

Условия

1. Не имеется никаких изменений в качественной и количественной структуре контейнера.

2. Изменения не касаются основной части упаковочного материала, которые способны оказать воздействие на поставку, использование, безопасность либо стабильность готового продукта.

3. В случае изменений в занимаемом пространстве, поверхности/объеме, исследования стабильности в соответствии с действующими руководствами начались, и соответствующие параметры стабильности получили оценку на не менее чем двух экспериментальных образцах (трех в случае лекарственных средств биологического и

49

иммунобиологического происхождения). Это же касается образцов продуктов, находящихся в процессе изготовления. Необходимо также, чтобы указанные образцы находились в распоряжении заявителя не менее трех месяцев (шести, в случае биологических/иммунобиологических лекарственных средств). Должны быть также представлены гарантии того, что исследования стабильности будут завершены, и их результаты будут незамедлительно представлены компетентным органам внешних спецификаций либо потенциально внешних, спецификаций по окончании срока годности продукта (с предлагаемыми мерами).

Документация

1. Изменения, внесенные в соответствующую секцию/секции досье (представляемые в формате EU-CTD Европейской директивы о клинических исследованиях или в формате (ТД) том 6В для продуктов ветеринарного назначения, если в этом есть необходимость), включая подробное описание, детальное изображение и детальное описание состава материала, из которого изготовлен контейнер или запорное устройство, а также при необходимости обновленной информации о продукте.

2. Образцы нового контейнера/запорного устройства, при необходимости. (см. Техническая документация. (Требования к образцам в Государствах-членах ЕС).

3. Результаты повторных контрольных исследований в случае окончательной стерилизации подлежащих стерилизации продуктов.

4. В случае изменений в занимаемом пространстве, поверхности/объеме, заявление о том, что необходимые исследования стабильности начались на условиях ICH (с указанием номеров соответствующих партий продуктов). Необходимо также, чтобы указанные образцы находились в распоряжении заявителя не менее трех месяцев с момента направления уведомления по Типу 1А и с момента направления уведомления извещения по Типу 1В, и при этом не имелось никаких сведений о существовании какой-либо проблемы. Должны быть также представлены гарантии того, что исследования стабильности будут завершены, и их результаты будут незамедлительно представлены компетентным органам внешних спецификаций либо потенциально внешних, спецификаций по окончании срока годности продукта (с предлагаемыми мерами).

B.II.e.5 Изменения размера упаковки готового продукта

Условия,

которые

должны

быть

соблюдены

Документы,

которые

должны быть

представлены

Вид

процедуры

а) Изменения в количестве единиц (например, количества таблеток, ампул и т.д.) в упаковке

1. Изменение в пределах существующих утвержденных размеров упаковки

1, 2

1, 3

IА

IN

2. Изменение за пределами существующих утвержденных размеров упаковки

1, 2, 3

IВ

b) Отмена размера/размеров упаковки

3

1, 2

IА

c) Изменения по весу степени

наполняемости/объеме наполняемости стерильных лекарственных средств, вводимых парентеральным способом15, принимаемых в многократных (либо однократных дозах, либо при

II

50