Занятие № 2

Тема занятия: Общие вопросы токсикологической химии. Токсикокинетика. Биотрансформация ксенобиотиков

Цель занятия: Углубить знания основ биохимической токсикологии – пути и механизмы транспорта лекарственных и токсических веществ в организме. Рассмотреть основы метаболизма ксенобиотиков и количественные закономерности, определяющие токсичность соединений.

Основные понятия: Яд, токсикант, ксенобиотик, интоксикация, толерантность, факторы определяющие токсичность, классификация отравлений, классификация ТВ, основные закономерности токсикокинетики различных групп ТВ, токсикодинамика и стадии отравлений.

Вопросы к занятию:

1.Понятия яд, отравление, доза, токсичность.

2.Факторы, определяющие токсичность вещества.

3.Пути поступления (введения) чужеродныхвеществ в организм.

4.Токсикокинетика. Всасывание. Механизмы транспорта ЧВ через биологические мембраны. Факторы влияющие навсасывание.

5.Всасывание веществ основного характера. Всасывание веществ кислотного характера. Скорость всасывания.

6.Распределение. Коэффициент распределения. Закон Скэтчарда. Связывание ЧВ белками.

7.Биотрансформация ЧВ. Микросомальные и немикросомальные реакции.

8.Факторы, влияющие на метаболизм.

9.Элиминация. Механизмы выведения ЧВ и ихметаболитов.

10.Клинические проявления отравлений. Классификация веществ по основномудействию наорганизм.

11.Классификация ТВ по патологическим реакциям, вызываемым ими.

12.Классификация ТВ по методам изолирования.

51

Вопросы для самоконтроля:

1. Дайте определение понятия «ядовитое вещество»:

А. Это любое вещество, которое при введении в организм человека в малых количествах вызывает его болезнь или смерть Б. Это лекарственный препарат, в больших дозах оказывающий токсическое действие на организм 2. Токсикокинетикаизучает процессы;

1.Всасывания ядовитых веществ в организме

2.Распределения ядов в организме

3.Метаболизма чужеродных веществ

4.Токсического действия ядов на организм

5.Выделения ядов из организма

3.Интенсивность действия яда на организм зависит от:

1.Путей егопоступления

2.Длительности контактаи площади соприкосновения ткани с ядом

3.Степени биотрансформации ядав организме

4.Химической природы

5.Количества поступившего яда

4.Чужеродные соединения связываются сбелками и другими эндогенными соединениями организма за счет:

1.Образования ковалентных связей

2.Образования ионных связей

3.Образования водородных связей

4.Возникновения сил Ван-дер-Ваальса

5.Процесс кумуляции заключается в:

A. Суммировании действия нескольких ядов

Б. Видоизменении яда в более токсичное вещество B. Накоплении яда в неизменном виде

Г. Потенцировании действия нескольких ядов

52

6. Общее действие ядана организм наиболее быстро и интенсивно проявляетсяпри

7.Транспорт веществ через биологические мембраны осуществляется путем:

1.Обычной диффузии (пассивный транспорт)

2.Энергетически активированногопереноса(активный транспорт)

3.Фильтрации через клубочковую мембрану нефрона

4.Фильтрации через водяные поры

8.Скорость диффузии вещества через биологическую мембрану зависит от:

1.Площади мембраны

2.Градиентаконцентрации по обе стороны мембраны

3.Гормонального фона

4.Толщинымембраны

5.Развития ферментных систем

ЛИТЕРАТУРА

Вергейчик Т.Х. Токсикологическая химия. – М: МЕДпресс-информ, 2009– 400 с. Токсикологическая химия (метаболизм и анализ токсикантов). / Учебное пособие для ВУЗов. / под ред Н.И. Калетиной. М.: ГЭОТАР-Медиа.2008. – 1016 с.

Швайкова М.Д. Токсикологическая химия. – М.: Медицина, 1975. – С.27– 69. Белова А.В. Руководство к практическим занятиям по токсикологической хи-

мии. – М., 1976. – С. 5– 27, 44– 51.

Крамаренко В.Ф. Токсикологическая химия. – Киев, 1989.

ПлетеневаТ.В.и др.Токсикологическая химия.– М.: Изд. «ГЭОТАР-Медиа», 2005. Лекционный материал.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ЛИТЕРАТУРА Березов Т.Т., Коровин Б.Ф. Биологическая химия. – М.: Медицина, 1998. Лужников Е.А. Клиническая токсикология. – М.: Медицина, 1982.

53

Методическое обеспечение самостоятельной работы студентов:

Задача 1

Морфин (химическое название: 3,6-дигидрокси-N-метил-4,5- эпоксиморфинен-7)

Свойства: рКа = 7,80

1.Отметьте в приведенной молекуле функциональные группы, обеспечивающие высокую (низкую) степень связывания с белком.

2.Оцените, в каких органах будет идти наиболее активное всасывание данноговещества.

3.Пользуясь формулой Vd = 0,156 + Kр + 0,86, рассчитайте значение Vd данного вещества и сделайте прогноз о его распределении и возможном депонировании.

4.Охарактеризуйте общие пути метаболизма данного вещества в организме с указанием возможныхметаболитов.

54

5. Используя данные литературы укажите какой процент данного вещества выводится из организма в неизменном виде, связывается белками крови, подвергается биотрансформации.

Задача 2:

Выберите приведенные ниже примеры метаболических реакций характерных для первого этапа метаболизма чужеродных соединений. Охарактеризуйте приведенные вещества.

Укажите примеры метаболических реакций характерных для второго этапа. Охарактеризуйте реакции второго этапа метаболизма ЧВ и опишите дальнейшую судьбу метаболитов второго этапа в организме.

Какие еще примеры метаболизма фармакологически активных веществ известны вам из курсов фармакологии, токсикологии и фармацевтической химии?

1)

2)

3)

55

4)

Задача 3

Выберите приведенные ниже примеры метаболических реакций характерных для первого этапа метаболизма чужеродных соединений. Охарактеризуйте приведенные вещества.

Укажите примеры метаболических реакций характерных для второгоэтапа. Охарактеризуйте реакции второго этапа метаболизма ЧВ и опишите дальнейшую судьбу метаболитов второго этапа в организме.

Какие еще примеры метаболизма фармакологически активных веществ известны вам из курсов фармакологии, токсикологии и фармацевтической химии?

1)

2)

3)

56

Известны ли вам приемы, применяемые при терапии отравлений, учитывающие метаболизм токсических веществ?

1)

Ипрониазид Изониазид

2)

3)

4)

59

Задача 6

Метаболизм ксенобиотиков направлен в основном на снижение токсических свойств (и фармакологической активности). Тем не менее, встречаются метаболиты, обладающие сходной или даже повышенной фармакологической активностью, а также в ряде случаев возможно появление новых фармакологических свойств.

Какие из приведенных ниже метаболитов иллюстрируют изменения фармакологической активности или характера фармакологического действия? Охарактеризуйте приведенные вещества.

Какие еще примеры вам известны» из курсов фармакологии, токсикологии и фармацевтической химии?

Каким образом необходимо учитывать скорость метаболизма и свойства метаболитов при судебно-химической экспертизе?

Известны ли вам приемы, применяемые при терапии отравлений, учитывающие метаболизм токсических веществ?

1)

2)

3)

60

4)

Самостоятельное задание Заполните таблицу

61

ТЕМЫ КОНТРОЛЬНЫХ РАБОТ(№1)

1.Корелляция структуры ксенобиотика и его токсичности.

2.Стадии формирования токсического эффекта, взаимодействие веществ с рецепторами ткосичности.

3.Методы детоксикации организма.

4.Распределение токсических веществ в организме (Vd, депонирование, барьеры).

5.Микросомальная и немикросомальная биотрансформация ЛВ в организме.

6.Наследственные дефекты ферментных систем и атипичные реакции наЛВ.

7.Нейромедиаторные механизмы воздействия ядов.

8.Влияние токсичных веществ наплод.

9.Пути метаболизма этанола в организме человека.

10.Промышленные яды. Характеристика токсического действия углеводоро-

дов.

11.Характеристикатоксического действия солей азотной и азотистой кислот.

12.Требования к химико-токсикологической лаборатории. Правила работы и хранения веществАи Б группы.

13.Существующие классификации ядовитых веществ и отравлений. Классы опасности веществ.

14.Законодательные основы химико-токсикологической экспертизы в современной России.

15.Токсикологическая химия в истории фармации.

16.Правила отбора, транспортировки, хранения и расходования вещественных доказательств при проведении СХЭ. Оформление документации.

17.Преступления связанные с сильнодействующими и ядовитыми веществами.

18.Характеристикаи применение фотоколориметрических методов анализа.

19.Характеристикаи применение фотоколориметрических методов анализа.

20.Характеристикаи применение спектрофотометрических методов анализа.

21.Характеристикаи применение иммуноферментных методов анализа.

22.Характеристикаи применение хроматографических методов анализа. ТСХ.

23.Характеристикаи применение хроматографических методов анализа. ГЖХ.

24.Характеристика и применение хроматографических методов анализа. ВЭЖХ.

25.Характеристикаи применение методаГХМС в ХТА.

26.Характеристика и применение методов атомно эмиссионной и атомноабсорбционнойспектрометрии.

62

СИТУАЦИОННЫЕ ЗАДАЧИ ТЕМА: «ОБЩИЕ ВОПРОСЫТОКСИКОЛОГИЧЕСКОЙ ХИМИИ»

Задача № 1

На исследование доставлены:

кровь (10 мл), моча (20 мл, образец наркотика– 0,5 г белого порошка.

Краткие обстоятельства дела:

задержан по подозрению в употреблении и распространении наркотических средств

Учебнаязадача:

Укажите какие метаболиты кокаина могут быть обнаружены в биожидкостях задержанного. Ответ обоснуйте уравнениями реакций с указанием класса ферментов и типов катализируемых реакций.

Задача № 2

Учебнаязадача:

Какие группы ферментов организма отвечают за обезвреживание токсических веществ? Почему при гепатитах происходит отравление экзо- и эндогенными токсинами?

Ответ обоснуйте формулами соединений, схемами реакций с указанием классов ферментов, их кофакторов и типов катализируемых реакций.

Задача № 3

Учебнаязадача:

Каким образом стрессовое состояние может повлиять на токсикокинетикуи метаболизм ксенобиотиков? Почему при стрессовых состояниях поднимается температура?

Ответ обоснуйте с указанием закономерностей и законов распределения токсикантов в средах организма.

63

Задача № 4

На исследование доставлены:

кровь (10 мл), моча (20 мл, образец наркотика– 0,5 г белого порошка.

Краткие обстоятельства дела:

задержан по подозрению в употреблении и распространении наркотических средств

Учебнаязадача:

Укажите какие метаболиты героина могут быть обнаружены в биожидкостях задержанного. Ответ обоснуйте уравнениями реакций с указанием класса ферментов и типов катализируемых реакций.

Задача № 5

Учебнаязадача:

Почему этанол способен усиливать фармакологическое действие кокаина? Ответ обоснуйте уравнениями реакций с указанием класса ферментов и типов катализируемых реакций. Синергистом каких потенциально опасных веществ (кроме кокаина) является этанол? На чем основан эффект усиления действия других классов токсических и лекарственных соединений в присутствии этанола?

Задача № 6

На исследование доставлены:

кровь (10 мл), моча (20 мл, сальник 100 г, печень 200 г, почка.

Краткие обстоятельства дела:

Найден в подвале многоэтажного дома.

Учебнаязадача:

Укажите какие объекты исследования следует выбрать для доказательства отравления четыреххлористым углеродом. Ответ обоснуйте с указанием физи- ко-химических характеристик предполагаемого отравляющего вещества и закономерностей его токсикокинетики.

64

Задача 7

Известно, что толерантность организма человека к токсическим веществам зависит от множества факторов, среди которых важная роль принадлежит ферментам печени. Дайте краткую характеристику работы микросомальных ферментов печени. Какую роль выполняет цитохром Р450.

Перечислите вещества индукторы и ингибиторы синтеза Р450 в организме. С какой целью применяет современная медицина препараты регулирующие работу микросомальных ферметов печени?

Задача 8

Известно, что толерантность организма к действию многих токсических веществ понижается в ситуации нервного стресса и переохлаждения. Поясните механизм данного явления с точки зрения токсикокинетики токсических веществ.

Ответ поясните схемой всасывания и распределения и элиминации ТВ.

65