В молекуле от безумия истории о том, как ломается мозг

Глава 2. La bobera de la familia

ресовался изменениями в ее состоянии и напоминал, чтобы они непременно сообщили ему о ее смерти. Дважды ему приходилось вмешиваться, подключая свои финансы и влияние в научных кругах, чтобы не допустить перевода Августы в другую больницу, где он мог бы потерять ее из виду.

9 апреля 1906 года Альцгеймеру позвонил интерн из франкфуртской психиатрической больницы и сообщил, что накануне жизнь Августы оборвалась. По просьбе Альцгеймера интерн сохранил мозг Августы, упаковал его и отправил в лабораторию в Мюнхене вместе с ее медицинской картой.

Карта состояла из 31 страницы. Открыв ее, Альцгеймер увидел запись, сделанную зимой 1901 года, когда Августа поступила в больницу, затем несколько своих записей за последующие месяцы. После того как он уехал, состояние Августы только ухудшалось. «Совершенно отупела», — кто-то написал в ее карте в 1905 году. И позднее в том же году клинический врач сделал запись: «Скорчилась в кровати… Руками цепляется за покрывало». В последний месяц жизни Августы медсестры ежедневно делали ей лечебные ванны,

иэто, вероятно, усугубляло состояние ее пролежней. Она перестала есть. Ее вес стремительно упал ниже 31 килограмма. Весной у нее внезапно начался жар, и через несколько дней утром она умерла.

Альцгеймер открыл посылку с мозгом Августы, и лабораторию заполнил резкий запах формалина. С первого взгляда было ясно, что перед ним не типичный экземпляр. Его размеры были намного меньше обычного.

Внешняя поверхность нормального мозга покрыта буграми

ивпадинами — если провести по ним пальцем, он будет скользить вверх-вниз, как корабль по глади спокойного моря. Бугры на поверхности мозга Августы стали редкими

инебольшими, а впадины между ними увеличились.

51

Часть I. Му танты ДНК

Альцгеймер нарезал мозг Августы на тонкие ломтики

ивымочил их в специальном растворе7. Затем промыл их, нагрел и снова промыл, после чего поместил каждый из них между двумя стеклянными пластинами. Подойдя к столам с микроскопами, он установил предметные стекла под линзы

иотрегулировал резкость изображения.

Увеличив клетки мозга Августы, Альцгеймер смог понять, почему ее рассудок помутился. В нейронах Августы скопились клубки какой-то тягучей субстанции, а рядом, в поддерживающих тканях мозга, появились темные бляшки, похожие на кучки семян. Это напомнило Альцгеймеру образцы мозга пожилых пациентов, страдавших старческой деменцией. Но мозг Августы выглядел гораздо хуже — он был весь испещрен клубками и бляшками.

Когда Альцгеймер изучал мозг пожилых пациентов, он не придавал особого значения подобным структурам, но теперь у него возникла мысль, что они могут быть причиной болезни. Установив камеру-люциду таким образом, чтобы изображение в микроскопе проецировалось на бумагу, он сделал десятки зарисовок нейронов, затемненных спутанными клубками и бляшками, похожими на семена. Желая как можно скорее поделиться с коллегами своими находками, он собрал эти рисунки и подготовился выступить с лекцией на предстоящей конференции в соседнем городе Тюбингене*.

Однако реакция на это выступление оказалась совсем не такой, как он ожидал. «А сейчас доктор Альцгеймер из Мюнхена прочтет нам свой доклад “О необычном проте-

*По стечению обстоятельств именно в Тюбингенском университете более чем за полвека до этого Фридрих Мишер обнаружил молекулу ДНК.

52

Глава 2. La bobera de la familia

кании тяжелой болезни коры головного мозга”», — объявил один из коллег, приглашая его подняться на трибуну.

Альцгеймер начал свое выступление с описания странностей в поведении Августы8. Он рассказал, что она разучилась читать и писать, стала заменять слова описаниями, например «сосуд для молока» вместо «чашка». Наконец, он продемонстрировал зарисовки клубков и бляшек, которые увидел в ее мозге, полагая, что аудитория будет поражена тем, какую явную нагрузку несут эти необычные структуры. «Принимая во внимание все вышесказанное, — заявил он гордо, — мы имеем перед собой четкую картину развития болезни».

Когда речь была закончена, в зале воцарилась тишина. Председатель пригласил слушателей задавать вопросы, но никто не отреагировал. Альцгеймер вглядывался в людей, сидящих перед ним, пытаясь найти заинтересованное лицо. Зал не издал ни звука. «Что ж, позвольте поблагодарить вас за выступление, уважаемый коллега Альцгеймер, — наконец произнес председатель. — Как видите, дискуссии не последует». Альцгеймер занял свое место в зале. Позднее в тот же день та же аудитория устроила бурные дебаты после доклада о причинах чрезмерной мастурбации.

Такая реакция разочаровала, но не остановила Альцгеймера. Он продолжил свою работу в лаборатории, надеясь понять роль бляшек и клубков в развитии деменции. Наряду с фундаментальными исследованиями он занимался лечением пациентов в Мюнхенском университете, где вскоре столкнулся с другими людьми довольно молодого возраста, чьи симптомы были схожи с симптомами Августы. Так же как и в случае с Августой, он изучил мозг всех этих пациентов после их смерти. Как он и ожидал, мозг каждого оказался заполнен бляшками и клубками.

53

Часть I. Му танты ДНК

Альцгеймер пытался хоть как-то вызвать интерес к своему открытию, но в итоге всеобщее внимание к нему привлек другой ученый — Эмиль Крепелин, известный психиатр, который когда-то и пригласил Альцгеймера в Мюнхен.

В1909 году Крепелин работал над новой редакцией своего учебника и добавил туда несколько абзацев, посвященных истории Августы9. Он описал бляшки и клубки, обнаруженные Альцгеймером в ее мозге, и, развивая тему, озвученную Альцгеймером на конференции в Тюбингене, поставил вопрос: что представляла собой болезнь Августы — более тяжелую форму старческой деменции или совершенно новое заболевание? В последнем из этих абзацев Крепелин назвал этот недуг «болезнью Альцгеймера» — впервые в печатном издании. Через несколько лет этот термин стал использоваться во всем мире.

Меньше 10 лет наслаждался Альцгеймер славой, которую принесло ему открытие болезни, названной его именем.

Вначале 1915 года он заболел, и обычная простуда переросла в губительную для сердца инфекцию. Он пытался продолжать свои исследования, но чувствовал, что физически больше не способен этого делать. У него отказали почки, легкие заполнились жидкостью, он проваливался в бредовое состояние. Утром 19 декабря 1915 года дети собрались у постели отца, чтобы попрощаться с ним. Альцгеймер сделал свой последний вдох в 51 год — именно столько лет было Августе, когда они впервые встретились.

К тому времени, когда Франсиско Лопера и Кеннет Косик столкнулись с загадкой la bobera, наличие бляшек и клубков в мозге стало играть ключевую роль в диагностике болезни Альцгеймера. Чтобы доказать, что la bobera и болезнь Альцгей-

54

Глава 2. La bobera de la familia

мера — это одно и то же заболевание, им надо было продемонстрировать, что la bobera вызывает те же микроскопические изменения, которые Алоис Альцгеймер обнаружил столетием раньше в мозге Августы Детер.

В 1995 году от la bobera скончалась 56-летняя женщина. Лопера связался с ее детьми и попросил разрешения забрать ее мозг в лабораторию для анализа. Он объяснил, что la bobera — это, вероятно, болезнь Альцгеймера, но, чтобы это доказать, ему нужно изучить мозг умершей пациентки. Он сказал, что эта работа может помочь врачам найти лекарство от смертельной болезни, которая сейчас угрожает в том числе и каждому из них.

Семья ответила ему отказом10. Из-за роста рынка черной трансплантологии все, кто хотел получить органы умерших, вызывали подозрения, и Лопера с его просьбой не стал исключением. Он изо всех сил старался убедить родных покойной

всвоих благородных намерениях, но они были непреклонны.

Итогда Лопера поехал на похороны этой женщины. Он провел пять часов за рулем, чтобы лично поговорить с ее родными. Отдав дань уважения покойной у стоящего

вгостиной гроба, он обратился к ее ближайшим родственникам. Он сказал, что вырос неподалеку, что не пытается извлечь какую-то выгоду из несчастья, постигшего их общину. И, повторив то, что говорил по телефону, еще раз подчеркнул важность микроскопических исследований для выявления причины la bobera.

Через несколько часов все дети покойной уже готовы были уступить, кроме одного. Последним несогласным был бывший полицейский, которого подозревали в связях с наркоторговцами. Разозлившись, он ушел с поминок, потом вернулся пьяным и затребовал 20 миллионов песо. Лопера сказал, что не сможет заплатить семье за их дар. Он может

55

Часть I. Му танты ДНК

лишь дать слово, что не собирается продавать мозг матери семейства. В конце концов и этот родственник сдался. По пути в церковь Лопера вместе с патологоанатомом заехал ненадолго в местную больницу, чтобы извлечь мозг женщины перед захоронением11. Все остальное тело повезли на кладбище, а тем временем Лопера, пропитав мозг формалином, подготовил его к отправке в США.

Вскоре после этого один из его коллег перевез мозг пассажирским рейсом в Бостон, штат Массачусетс, а оттуда на такси прямо к дому Косика. «Вот, держите», — сказал он, передавая Косику коробку с мозгом12.

На следующий день Косик привез образец в лабораторию. Он нарезал ткань на тонкие ломтики и пропитал их красителями, выделяющими определенные молекулы. Под микроскопом было видно, что в мозге женщины присутствуют те самые бляшки и клубки, характерные для болезни Альцгеймера13. Если рассматривать семью Гектора Монтойи в широком смысле, то на несколько тысяч его ближних и дальних родственников за несколько поколений было зафиксировано более 70 случаев la bobera, что делает их крупнейшей из когда-либо выявленных групп людей с наследственной болезнью Альцгеймера.

Лопера и Косик понимали: если семьи с la bobera дадут согласие на участие в исследованиях и экспериментах, это позволит преодолеть серьезнейшие преграды на пути к поиску лекарства от болезни Альцгеймера. На протяжении десятков лет ученые отбирали пациентов для участия в испытаниях лекарственных препаратов, опираясь только на их клинические диагнозы, без подтверждения наличия характерных бляшек и клубков в их мозге. В итоге, как оказалось, 20% людей, которым был поставлен диагноз таким образом, — то есть каждый пятый участник испытаний — вовсе не страдали

56

Глава 2. La bobera de la familia

болезнью Альцгеймера. Большинство пациентов были старше 65 лет, и даже те из них, у кого этот диагноз подтвердился, одновременно имели ряд других заболеваний, затруднявших выявление симптомов, относящихся именно к болезни Альцгеймера. La bobera, напротив, дает однородную картину на молекулярном уровне. Она всегда вызывает появление характерных бляшек и клубков. Тем, кого поражает эта болезнь, обычно нет и 50 лет, поэтому у них редко бывают какие-то еще патологии, приводящие к подобным когнитивным нарушениям. По сравнению с типичными случаями болезни Альцгеймера la bobera гораздо менее подвержена влиянию искажающих факторов. Эта болезнь проявляется более отчетливо.

Кроме того, изучение la bobera позволило исключить еще один источник статистического шума. Так, болезнь Альцгеймера может протекать очень по-разному: состояние одних пациентов медленно ухудшается на протяжении более 10 лет, у других всего за несколько лет происходит стремительное развитие заболевания. Предсказать, с какой скоростью будет прогрессировать болезнь, в большинстве случаев невозможно, поэтому сложно доказать, что то или иное лекарство замедляет ее развитие. Как убедиться, что ухудшение состояния пациента, принимающего тот или иной препарат, происходит медленно именно благодаря этому лечению? Может, болезнь и без всяких лекарств прогрессировала бы такими же темпами? По сравнению с обычными случаями болезни Альцгеймера la bobera весьма предсказуема: у детей, подверженных этой болезни, симптомы проявляются примерно в том же возрасте, что и у их родителей, и их состояние ухудшается аналогичным образом и с такой же скоростью. История повторяется из поколения в поколение — страшная беда для жертв болезни и большая удача для ее исследователей.

57

Часть I. Му танты ДНК

Чтобы спрогнозировать, у кого из близких или дальних родственников Гектора может развиться la bobera, Косик начал искать ген, вызывающий это заболевание. Он собирался применить тот же метод, который использовался для обнаружения гена болезни Хантингтона, но его беспокоило, что образцы крови пациентов с la bobera были испорчены. Многие из пробирок, которые Лопера собирал еще с 1980-х, замораживались и размораживались несчетное количество раз, поскольку в раздираемой войной стране то включали, то отключали электричество. Большинство молекул ДНК, как выяснил Косик, были слишком сильно повреждены и не годились для использования в экспериментах.

Тогда Косик решил заняться генами, которые, как уже выяснили другие ученые, были связаны с ранним началом болезни Альцгеймера. Он связался с исследователями из Университета Вашингтона в Сент-Луисе, изучавшими ген пресенилин-114. Отправив образцы из Южной Америки на Средний Запад, он вскоре обнаружил именно то, что искал: у людей с la bobera наблюдались мутации гена пресенилин-1*. Ближе к средней части этого гена последовательность нуклеотидов менялась

сGAA на GCA. Такая вот «опечатка».

Внорме ген пресенилин-1 дает нашему мозгу задание построить белок, который работает как центр по переработке отходов. Этот белок дробит молекулы, отправляя некоторые их части в клеточную мусорную кучу, а остальные — на переработку для повторного использования.

* До того как изучить пресенилин-1, Косик рассматривал ген на хромо-

соме 21, который тоже вызывает раннюю болезнь Альцгеймера. Этот ген помогает понять, почему у людей с синдромом Дауна (у которых есть лишняя хромосома 21), если они проживают больше 40–50 лет, всегда развивается болезнь Альцгеймера.

58

Глава 2. La bobera de la familia

В случае с семьей из Колумбии мутация нарушила баланс

вэтом процессе15. Молекулы, которые должны были бы перерабатываться и снова использоваться организмом, вместо этого превращаются в токсичные отходы и накапливаются

вбляшках — именно эту особенность Алоис Альцгеймер отметил в мозге Августы Детер при микроскопическом исследовании.

Спустя более 20 лет с тех пор, как Гектор впервые обратился в неврологическую клинику в Медельине, Лопера и Косик наконец смогли объяснить многовековую загадку la bobera — она была связана со специфическим нуклеотидом в определенном гене. Они установили связь la bobera с поврежденной молекулой. И более того, теперь у них была возможность заранее, еще до появления симптомов, определить, кому из семьи Гектора угрожает раннее развитие болезни Альцгеймера. Это позволило им осуществить один из самых необычных исследовательских проектов.

Лопера уже давно хотел провести клинические испытания для семьи Гектора, но на протяжении многих лет фармацевтические компании давали один и тот же ответ: «Как проводить клинические испытания в стране, где царит насилие?» Лопера понимал их озабоченность: его и самого когда-то похищали партизаны*. А совсем недавно, в 2000 году, ему пришлось на несколько месяцев приостановить свою

* Несколькими годами ранее партизаны похитили Лоперу, привезли его на лошади в джунгли и там приказали вылечить их раненого товарища. После того как Лопера оказал помощь, его отвезли обратно в больницу, где он работал, и оставили ему половину разорванной купюры в пять песо, дав понять, что он должен будет вылечить того,

кто придет к нему в больницу со второй половиной купюры. Эти огнестрельные ранения Лопере велели записать как несчастный случай. В благодарность партизаны оставили ему экземпляр «Капитала» Карла Маркса.

59

Часть I. Му танты ДНК

полевую работу после того, как был похищен его коллега, собиравший образцы крови у людей, страдающих la bobera. Колумбия долго оставалась одной из самых опасных стран мира, и Антьокия находилась в самом центре нарковойн, отравлявших все вокруг.

Однако к середине 2000-х Колумбия начала выходить из состояния многолетней войны. Главари медельинского картеля были убиты или оказались в тюрьме. Пабло Эскобар погиб в кровавой перестрелке на одной из крыш Медельина. Похищать людей стали реже. Увидев, что ситуация меняется к лучшему, специалисты центра по изучению болезни Альцгеймера в городе Финиксе (штат Аризона) связались с Косиком и Лоперой, чтобы узнать, не отказались ли они от идеи провести клинические испытания в Колумбии.

В 2011 году Лопера, Косик, специалисты по проведению клинических испытаний и представители нескольких наиболее перспективных фармацевтических компаний мира собрались в самом обычном с виду конференц-зале в Финиксе. На протяжении нескольких дней эта команда занималась отбором препаратов для использования в клинических исследованиях. Они скрупулезно анализировали механизмы действия лекарственных препаратов, изучали результаты тестов, проводившихся в пробирках или на животных. Они рассуждали о z-оценках, t-статистиках критерия Стьюдента и прочей тарабарщине из области статистики.

Прежде всего Лопера и Косик искали лекарство, которое было бы совершенно безопасно для принимающих его людей. Они планировали привлечь к участию в испытаниях тех, у кого еще не было никаких симптомов болезни Альцгеймера, в надежде, что лечение защитит их от потери памяти. Такой подход мог оказаться более успешным, чем испытания на пациентах с уже проявившимися симптомами болезни,

60