5. Сравните фармакодинамические эффекты ß-адреноблокаторов в зависимости от кардиоселективности.

Фармакодинамические эффекты блокады β1-адренорецепторов (кардиоселективные БАБ):

• уменьшение ЧСС (отрицательное хронотропное, брадикардитическое действие);

• снижение АД (снижение постнагрузки, гипотензивное действие);

• замедление атриовентрикулярной проводимости (отрицательное дромотропное действие);

• снижение возбудимости миокарда (отрицательное батмотропное, антиаритмическое действие);

• снижение сократительной способности миокарда (отрицательное инотропное, антиаритмическое действие);

• снижение давления в системе воротной вены (благодаря уменьшению печёночного и мезентериального артериального кровотока);

• уменьшение образования внутриглазной жидкости (снижение внутриглазного давления);

• психотропные эффекты для β-адреноблокаторов, проникающих через ГЭБ (слабость, сонливость, депрессия, бессонница, кошмарные сновидения, галлюцинации и т.д.);

• синдром отмены в случае внезапного прекращения приёма короткодействующих β-адреноблокаторов (гипертензивная реакция, обострение коронарной недостаточности, включая развитие нестабильной стенокардии, острого инфаркта миокарда или внезапной смерти).

Фармакодинамические эффекты блокады β2-адренорецепторов (+ у неселективных):

• нарушение мобилизации глюкозы из печени в кровь вследствие торможения гликогенолиза и глюконеогенеза, потенцирующее гипогликемическое действие инсулина и гипогликемических препаратов;

• повышение тонуса гладкой мускулатуры артерий - артериальная вазоконстрикция, вызывающая увеличение общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС), спазм коронарных сосудов, уменьшение почечного кровотока, снижение кровообращения в конечностях, гипертензивную реакцию на гиперкатехоламинемию при гипогликемии, феохромоцитоме, после отмены клонидина, во время операции или в послеоперационном периоде.

При оценке кардиоселективности оценивают степень ингибирования препаратом β-адренорецепторов по данным ЧСС, АД, тремору пальцев, тонусу бронхов в сравнении с эффектами пропранолола, селективность которого принята за единицу. Степень селективности отражает интенсивность связи с β-адренорецептором, а также выраженность силы и длительность действия β-адреноблокатора. 

5. Сравните фармакокинетические параметры кардиоселективных ß-адреноблокаторов (атенолол, метопролол, бетаксолол, бисопролол).

атенолол	метопролол	бетаксолол	бисопролол
После приема внутрь абсорбция из ЖКТ составляет 50-60%. Практически не метаболизируется в организме. Плохо проникает через ГЭБ. T1/2 составляет 6-9 ч. Выводится главным образом почками в неизмененном виде. Нарушения функции почек сопровождаются главным образом увеличением T1/2 и кумуляцией: при КК менее 35 мл/мин T1/2 составляет 16-27 ч, при КК менее 15 мл/мин - более 27 ч, при анурии удлиняется до 144 ч. Выводится в ходе гемодиализа. У пациентов пожилого возраста T1/2 увеличивается.	После приема внутрь быстро и почти полностью всасывается из ЖКТ, Cmax активного вещества в плазме крови достигается через 1-2 ч. После всасывания подвергается эффекту "первого прохождения" через печень. Связывание с белками плазмы низкое, около 5-10%. Быстро распределяется в тканях, проникает через ГЭБ, плацентарный барьер. Выделяется с грудным молоком. T1/2 метопролола из плазмы составляет 3-4 ч и во время курса лечения не изменяется. Более 95% принятой дозы выделяется почками, около 5% от принятой дозы выводится почками в неизмененном виде.	После приема внутрь быстро и полностью (100%) абсорбируется из ЖКТ. Cmax бетаксолола в плазме крови достигается через 2-4 ч. Бетаксолол имеет незначительный эффект "первого прохождения" через печень и высокую биодоступность - около 85%. Бетаксолол связывается с белками плазмы крови примерно на 50%. Плохо проникает через ГЭБ и плацентарный барьер, в незначительной степени выделяется с грудным молоком. Растворимость в жирах умеренная. Бетаксолол метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Выводится почками в виде метаболитов (более 80%), 10-15% - в неизмененном виде. T1/2 бетаксолола - 15-20 ч. Не удаляется при гемодиализе.	Бисопролол почти полностью всасывается из ЖКТ (80-90%). Прием пищи не влияет на всасывание препарата. Cmax в плазме крови достигается через 2-3 ч. Связь с белками плазмы крови примерно 35%. Проницаемость через гематоэнцефалический барьер и плацентарный барьер низкая, секреция с грудным молоком низкая. Метаболизируется в печени. T1/2 - 9-12 ч, удлиняется при нарушении функции почек (при КК менее 40 мл/мин - в 3 раза), в пожилом возрасте, при заболеваниях печени (при циррозе увеличивается до 21.7 ч). Выводится почками - 50% в неизмененном виде, менее 2% - через кишечник.

6. Назовите преимущества ß-адреноблокаторов с вазодилатирующим действием (небиволол, карведилол).

У небивалола эффект обусловлен способностью стимулировать синтез оксида азота + он не блокирует б3 рецепторы, опосредующие эндотелий–за­висимую вазодилатацию в ответ на катехоламины (в том числе в кавернозных телах полового члена), а также липолиз и термогенез в коричневой жировой ткани.

Карведилол блокирует α-адренорецепторы, вызывает расширение периферических сосудов, тем самым снижая системное сосудистое сопротивление.

Сочетание блокады β-адренорецепторов и вазодилатации оказывает следующие воздействия: у больных артериальной гипертензией - снижение АД; у больных ИБС - противоишемическое и антиангинальное действие; у больных с дисфункцией левого желудочка и недостаточностью кровообращения - благоприятно влияет на гемодинамические показатели, повышает фракцию выброса левого желудочка и уменьшает его размеры.

6. Охарактеризуйте фармакодинамику, фармакокинетику блокаторов медленных кальциевых каналов, формы выпуска, дозы, показания, противопоказания, нежелательные действия.

Ф Д: блокируют патологически возрастающий трансмембранный ток ионов Са в клетки гладкой мускулатуры сосудов → улучшают перфузию жизненно важных органов (сердце, головной мозг, почки), повышая растяжимость крупных артериальных стволов, аорты, каротидных, церебральных, коронарных и почечных артерий. Повышая перфузию миокарда и улучшая его сократительную функцию, могут способствовать регрессу гипертрофии левого желудочка.

Преимущества антагонистов кальция: снижают АД пропорционально дозе препарата, не вызывая ортостатической гипотензии; легко подбирать эффективную терапевтическую и поддерживающую дозу антагонистов кальция; гипотензивное действие обусловлено дилатацией артериол и венул и не связано с уменьшением сердечного выброса; расширяют сосуды почек, значительно увеличивая почечный кровоток и не приводят к задержке натрия и воды; не нарушают циркадный ритм изменений АД; при снижении АД не происходит существенного увеличения содержания в плазме ангиотензина и ренина, хотя уровень норадреналина может увеличиться.

Особенности фармакологических эффектов:

- дегидропиримидины: расширение периферических артерий

– недигидропиридины: антиангинальное действие

- характерно для всех: метаболическая нейтральность, антиагрегантное действие, органопротективное действие (уменьшение ГЛЖ, замедленение прогрессирования сонных артерий, уменьшение риска развития инсульта).

ФК: большинство назначаются внутрь; верапамил, дилтиазем, нифедипин, нимодипин имеют формы для парентерального ведения.

Являются липофильными препаратами. После приема внутрь они характеризуются быстрой скоростью всасывания, но значительно вариабельной биодоступностью, что связано с наличием у них «эффекта первого прохождения» через печень. В плазме крови препараты сильно связываются с белками, преимущественно с альбуминами и в меньшей степени с липопротеидами. Уровень максимальной концентрации в плазме крови (Сщах) у лекарственных форм с замедленным высвобождением в 1,5-2 раза ниже, чем у лекарственных форм с обычным (быстрым) высвобождением. Поскольку гемодинамические эффекты являются концентрационно зависимыми, важной фармакокинетической характеристикой антагонистов кальция с пролонгированным действием является отношение Сщах к Cmin в плазме крови, отражающее стабильность плазменной концентрации в течение суток без резких «пиков» и «спадов», что, с одной стороны, обеспечивает стабильность эффекта, с другой, не стимулирует «стрессорные» системы организма.

Показания: Недигидропиридины: стенокардия, суправентрикулярная тахиаритмия (ФП).

Дигидропиридины: АГ, в том числе вызываемая п/опухолевыми ЛС, беременность. ГК.

Общие показания: пожилой возраст, заболевания легких – БА, ХОБЛ, систолическая гипертония, СД, атеросклероз, метаболический синдром.

Хорошо работает при осложненной АГ: гипертоническая болезнь в сочетании с ИБС или вазоспастической стенокардией; гипертоническая болезнь у больных со склонностью к пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии (верапамил, дилтиазем); гипертоническая болезнь у больных с бронхо-обструктивным синдромом или астмой физического усилия; гипертоническая болезнь с легочной гипертензией; артериальная гипертензия при первичном гиперальдостеронизме (синдром Конна); тяжелая рефрактерная гипертензия (в комплексе с другими препаратами); нефрогенная гипертензия.

Противопоказания: Дигидро: относительные противопоказания – тахиаритмии, острые отеки ног в анамнезе, ХСН.

Недигидро: абсолютные – СА и АВ-блокада, брадикардия, ФВ ЛЖ менее 40%, запор.

Ф В и дозы:

Нифедипин (10мг таб). Для приема внутрь начальная доза - по 10 мг 3-4 раза/сут. При необходимости дозу постепенно увеличивают до 20 мг 3-4 раза/сут. В особых случаях (вариантная стенокардия, тяжелая артериальная гипертензия) на короткое время дозу можно увеличить до 30 мг 3-4 раза/сут. Для купирования гипертонического криза, а также приступа стенокардии можно применять сублингвально по 10-20 мг (редко 30 мг). В/в для купирования приступа стенокардии или гипертонического криза - по 5 мг в течение 4-8 ч.

Верапамил 40мг. Внутрь взрослым - в начальной дозе 40-80 мг 3 раза/сут. Для лекарственных форм пролонгированного действия разовую дозу следует увеличивать, а частоту приема уменьшать.  Максимально 480мг.

Дилтиазем 90мг. При приеме внутрь начальная доза - по 60 мг 3 раза/сут или по 90 мг 2 раза/сут. При недостаточной эффективности дозу увеличивают до 180 мг 2 раза/сут. Пролонгированные формы применяют 1-2 раза/сут в зависимости от дозы. Максимальная суточная доза при приеме внутрь составляет 360 мг.