3. Применение кромонов и глюкокортикостероидов в терапии аллергических заболеваний

Стабилизаторы мембран тучных клеток :

1. динатриевая соль кромглициевой к-ы (кромогексал, хай-кром, налкром)

2. кромгликат натрия (лекролин, кромоглин)

фармакодинамика:

• непрямая блокада входа Са в клетки через хлорные каналы, угнетение ФДЭ

• подавление IgE опосредованного выделения БАВ из тучных клеток, торможение активации ИКК, подавление возбуждения волокон “С” типа в окончаниях блуждающего нерва

фарм-е эффекты: противовосполительный, противоотечные(меньше ГКС), снижение назальной гиперреактивности

Тактика использования:

• при аллергическом риноконъюнктивите по 1-2 дозы/капли в каждый носовой проход 2-4 р/д

• пищевая аллергия и аллергические заболевания ЖКТ: Налкром 100 мг внутрь по 2 капс 4 р/д за 20-30 мин до еды. При достижении терапевтического эффекта интервалы между дозами увеличивают. Лечение после купирования симптомов продолжают на весь период действия аллергенов. Курс лечения от 2-3 недель до 3-6 мес.

ГКС

• геномный эффект (трансактивация) : связывание с ДНК, ацетилирование гистонов > активация синтеза противовоспалительных белков и побочные эффекты:

• внегеномный эффект (трансрепрессия) > взаимодействие с факторами транскрипции (активирующий протеин 1, ядерный фактор, деацетилирование гистонов) > снижение синтеза противовоспалительных белков (цитокинов, ферментов)

Препараты этой группы оказывают:

• влияние на углеводный обмен стимуляцией глюконеогенеза и синтеза гликогена в тканях при физиологических концентрациях (анаболизм) и стимуляцией по мере увеличения дозы гликогенолиза сначала в скелетных мышцах, а затем и в печени (катаболизм), что вместе с сохраняющимся глюконеогенезом, усилением всасывания глюкозы из ЖКТ и уменьшением проницаемости мембран для нее приводит к гипергликемии, а у ряда больных - к развитию стероидного диабета;

• влияние на белковый обмен с преобладанием катаболизма над анаболизмом (отрицательный азотистый баланс), что определяет, в частности, их негативное действие на кожные покровы и скелетные мышцы (вплоть до развития атрофии кожи со стриями и кровоизлияниями, а также миодистрофий с мышечной слабостью и похудением), на костный матрикс, грануляционную и лимфоидную ткани (см. ниже);

• влияние на водно-электролитный обмен, обусловленное, по крайней мере, двумя механизмами:

  • изменяют реабсорбцию в дистальных канальцах почек, задерживают в организме натрий и воду, выводя калий и магний (в отношении этих эффектов ЛС можно расположить в убывающей последовательности: флудрокортизон >> природные глюкокортикоиды > синтетические глюкокортикоиды >> фторированные глюкокортикоиды);

  • уменьшают всасывание и усиливают выведение кальция, снижая его накопление в костях и формируя остеопороз (этот эффект проявляется как при использовании высоких доз, так и при длительном применении относительно небольших доз);

• противовоспалительное действие, благодаря торможению образования продуктов арахидонового каскада (простагландинов и лейкотриенов, циклических эндоперекисей), а также подавлению синтеза интерлейкинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6) лимфоцитами и макрофагами, стабилизации лизосомальных мембран, уменьшению проницаемости капилляров, торможению миграции нейтрофилов и макрофагов в очаг воспаления, угнетению пролиферации фибробластов и синтеза коллагена;

• обезболивающие и жаропонижающие свойства,

• противоотечное (противоэкссудативное) действие, в результате уменьшения проницаемости биологических мембран всех уровней (стабилизация клеточных, лизосомальных мембран и уменьшение проницаемости капилляров), выражено у глюкокортикоидов тем больше, чем слабее у них минералокортикоидная активность;

• иммуносупрессивное, противоаллергическое и десенсибилизирующее действие обусловлено подавлением:

  • клеточного иммунитета (торможение миграции стволовых клеток, миграции В-лимфоцитов, взаимодействия Т- и В-лимфоцитов, пролиферации лимфоидной ткани);

  • гуморального иммунитета (угнетение синтеза антител, торможение системы комплемента и реакции антиген-антитело);

  • высвобождения медиаторов аллергии (угнетение взаимодействия иммуноглобулинов с тучными клетками и макрофагами, стабилизация мембран тучных клеток);

  • эффектов медиаторов аллергии (антагонизм с ними);

• противозудное действие

• воздействие на систему крови, снижают количество лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов и базофилов в периферической крови, одновременно стимулируют эритро- и тромбоцитопоэз, а также увеличивают содержание в крови нейтрофильных лейкоцитов, тормозя их миграцию из кровяного русла; эти изменения возникают уже после однократного приема глюкокортикоидов в сроки от 4-6 до 12 ч, а общая продолжительность достигает 24 ч (после длительного применения глюкокортикоидов эти изменения могут сохраняться до 4 нед);

• влияние на эндокринные функции, выражающееся пропорциональным длительности применения (или длительности действия препарата) торможением секреции тропных гормонов - АКТГ, ТТГ и других по механизму обратной связи; торможение выброса АКТГ приводит к падению образования эндогенных глюкокортикоидов и минералокортикоидов;

• влияние на симпатико-адреналовую систему опосредуется через стимуляцию синтеза α- и β-адренорецепторов и повышение чувствительности рецепторов к катехоламинам (этому способствует и задерживаемый в организме натрий), что обеспечивает лечебный эффект глюкокортикоидов в отношении бронхов и лечебный или НЛР в отношении ССС;

• воздействие на ССС, проявляющееся поддержанием тонуса артериол и сократимости миокарда, увеличением ЧСС, сердечного выброса и АД за счет усиления эффектов катехоламинов и ангиотензина II;

• антитоксический эффект, основанный на мембраностабилизирующем действии, препятствующем, в частности, высвобождению лизосомальных ферментов; он обусловлен еще и способностью синтетических глюкокортикоидов непосредственно связываться с эндотоксином;

• психотропное действие, заключающееся в повышении активности и настроения вплоть до эйфории (иногда возникает агрессия), улучшении аппетита; изменения в психоэмоциональной сфере могут создавать иллюзию положительных сдвигов в клиническом течении болезни;

• противорвотное действие, складывающееся из антитоксического и психотропного эффектов;

• паллиативное антинеопластическое действие, которое обычно связывают с противовоспалительным, антитоксическим и психотропным влиянием;

• адаптогенное действие, которым обладают глюкокортикоиды в физиологических условиях, складывается практически из всех перечисленных эффектов; может использоваться, в частности, в реанимационной практике для профилактики развития «шокового легкого», синдрома полиорганной недостаточности.

Фарм-е эффекты назальных ГКС:

1 - уменьшают ринорею, зуд, чихание

2 - снижают отек слизистой оболочки и восстанавливают носовое дыхание (деконгестивный эффект)

3 - снижают назальную гиперреактивность

Преимущества назальных ГКС перед системныйми:

• высокое сродство к рецепторам

• выраженная местная противовоспалительная активность

• более низкие терапевтические дозы (в 100 р)

• минимальное системное действие

Ф К: липофильны быстро и полно всасываются в ЖКТ. Cmax после приема внутрь составляет 30-90 мин, а биодоступность лежит в пределах от 20-30 до 70-90%. в/м водорастворимых глюкокортикоидов (сукцинатов, гемисукцинатов и фосфатов) максимальный эффект достигается через 1-2 ч.

Ингаляционные глюкокортикоиды нельзя использовать для купирования приступа бронхиальной астмы, поскольку их эффект развивается медленно, в течение 1 нед, а максимальное действие отмечается примерно через 6 нед от начала лечения.

• Биотрансформация глюкокортикоидов происходит преимущественно в печени с образованием неактивных метаболитов и частично в почках. Синтетические и природные глюкокортикоиды метаболизируются одинаково, лишь природный кортизон и синтетический преднизон сначала превращаются в активные формы

• Неактивные метаболиты (конъюгаты серной и глюкуроновой кислот) и в небольшом количестве неизмененные глюкокортикоиды (для триамцинолона - 20%) экскретируются почками. T1/2 варьирует от 30 мин до 5 ч и более,

Показания к применению:

Показания к фармакодинамической терапии. В основном показания к фармакодинамическому лечению глюкокортикоидами основываются на противовоспалительном, противоотечном, противоаллергическом, иммуносупрессивном и противошоковом действии:

• для системного применения среди ургентных ситуаций:

  • некупирующийся / затянувшийся приступ бронхиальной астмы;

  • тяжелые аллергические реакции: отек Квинке, включая подсвязочный отек гортани; диссеминированная крапивница; анафилактический шок (глюкокортикоиды вводят одновременно с эпинефрином); сывороточная болезнь; гемотрансфузионный шок; реакции на ЛС, укусы змей и насекомых, анафилактоидные реакции;

• для системного применения среди заболеваний и патологических процессов, требующих длительного лечения:

  • воспалительные заболевания, прежде всего с выраженным иммунным компонентом (системные заболевания соединительной ткани и васкулиты: ревматизм, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, узелковый периартериит, гранулематоз Вегенера, гигантоклеточный артериит и другие васкулиты, ревматическая полимиалгия, эозинофильный летучий инфильтрат легкого, эозинофильный фасцит, прочие «большие» и «малые» коллагенозы);

  • трансплантация органов;

  • аллергические реакции (сезонный ринит, контактный дерматит и др.), дерматиты и дерматозы;

  • бронхиальная астма и ХОБЛ с выраженным обструктивным синдромом;

• для местного применения (обеспечивающего увеличение эффективности при уменьшении частоты и выраженности системных НЛР) среди острых и хронических заболеваний и синдромов наиболее частыми оказываются:

  • бронхообструктивный синдром (ингаляции топических форм глюкокортикоидов);

  • отиты;

  • аллергические риниты, как круглогодичные (персистирующие), так и сезонные;

  • полипоз носа и полипозный ринит;

  • обострение синуситов (в комплексе с антибиотиками);

  • атопический дерматит, нейродермит;

  • контактный дерматит;

  • себорейный дерматит;

  • фотодерматит («солнечный дерматит»);

  • эксфолиативный дерматит;

  • стаз-дерматит;

  • радиационный дерматит;

  • интертригинозный дерматит;

  • псориаз;

  • аногенитальный и старческий зуд;

  • красный плоский лишай;

  • эритродермия;

  • воспалительные заболевания глаз.