92 ЦНС - 8 рейтинг / Методичка (РостГМУ) - средства, влияющие на ЦНС

Проанализируйте ситуационные задачи.

Задача 1

У пациента 45 лет с диагнозом «параноидная шизофрения» на фоне терапии галоперидолом появились тремор рук, скованность движений, гипомимия.

Какое осложнение развилось? Объясните его механизм.

Какой препарат можно назначить для коррекции этого состояния?

Ответ:

Задача 2

Больной 50 лет, страдающий генерализованным тревожным расстройством, принимал диазепам в течение 3 месяцев. Жалуется на дневную сонливость, снижение концентрации внимания, мышечную слабость.

Что является причиной этих симптомов? Какие меры можно рекомендовать?

Ответ:

Задача 4

Больному с алкогольным делирием назначен аминазин. Через сутки развилась гипертермия, ригидность мышц, тахикардия, спутанность сознания.

О каком осложнении идет речь? Каковы неотложные меры?

Ответ:

Задача 5

Пациент с шизофренией получает клозапин. В анализе крови выявлена лейкопения.

О чем это говорит? Какие меры необходимы?

Ответ:

Задача 6

Пациентке 25 лет с паническими атаками назначен диазепам. Она отмечает хороший эффект, но через месяц пытается увеличить дозу из-за снижения эффекта.

О каком феномене идет речь?

Как правильно корректировать терапию?

Ответ:

31

Задача 7

Пациент с бессонницей принимает диазепам. Жалуется на утреннюю сонливость, вялость.

Чем это обусловлено?

Какое снотворное средство можно рекомендовать вместо него?

Ответ:

32

Задания на установления правильного соответствия

Задание 1. Соответствие лекарственных препаратов группам психотропных средств

Ответ: 1 –; 2 – ; 3 – ; 4 – ; 5 -

33

34

Занятие II. Психотропные средства: антидепрессанты, нормотимические, психостимуляторы, ноотропы, противоэпилептичекские средства.

1.Антидепрессанты (АД)

1.1. Определение:

Антидепрессанты это соединения различной химической структуры, обладающие специфическим психотропным действием - способностью устранять

депрессии и субдепрессии.

Антидепрессанты нормализуют и выравнивают патологически измененное настроение, повышают двигательную активность, улучшают и ускоряют процессы мышления и концентрацию внимания у депрессивных больных.

Что такое депрессия

Депрессия (deprimo «давить, подавить) это психотическое состояние, характеризующееся угнетенным, тоскливым, мрачным и тревожным настроением, с идеями самообвинения, греховности и суицидальными мыслями, сочетающееся со снижением психической и физической активности, утратой способности получать удовольствие (агедония).

Психопатологическая симптоматика сочетается с разнообразными соматическими: нарушениями: потерей аппетита, нарушением ритма сердца, нарушением половых функция: эректильная дисфункция, и пр.

Структура депрессии: может протекать с возбуждением или сильной заторможенностью и даже галлюцинатороно-параноидальной симптоматикой.

Типы депресий:

Эндогенные депрессии, возникающие при циркуляторном психозе (биполяр-

ное аффекти́вное расстройств, чередования маниакальной и депрессивной фазы),

Депресивный эпизод при шизофрении,

Экзогенные депрессии. Это невротическое состояние на фоне какой-либо внешней причины: тяжелая жизненная ситуация: потеря близкого человека, бесплодие, семейные неурядицы и пр.

Соматогенные депрессии, сопровождающие различные соматические заболевания.

35

1.2.Классификация антидепрессантов

I. Антидепрессанты - ингибиторы нейронального захвата:

1.Неизбирательные ингибиторы нейронального захвата (трициклические): ими-

прамин, амитриптилин, кломипрамин, азафен и еще ряд препаратов;

2.Избирательные ингибиторы нейронального захвата:

Серотонина (СИОЗ-С) – флуоксетин, эсциталопрам и др.;

Норадреналина (СИОЗ-Н) - мапротилин; нотриптилин; фторацизин;

Серотонина и норадреналина (СИОЗ-СН) - венлафаксин, десвенолафаксин;

II.Антидепрессанты - ингибиторы моноаминоксидазы:

1.Ингибиторы МАО необратимого действия: ниаламид;

2.Ингибиторы МАО обратимого и избирательного действия:

(на МАО-А) пиразидол, моклобемид;

(на МАО-Б) - депренил

III. Атипичные антидепрессанты - препараты различной химической структуры:

иприндол, миансерин, тианептин и пр.

1.3. Психофармакологический спектр действия антидепрессантов

Спектр фармакологической активности антидепрессантов слагается из трех основных эффектов:

Антидепрессивное или тимолептическое действие

Положительное влияние на эмоциональную сферу больного, сопровождающееся улучшением патологически измененного, часто тоскливого настроения, меланхолии. Настроение больного выравнивается.

Седативно-транквилизирующее действие

Характеризуется устранением тревожного компонента депрессий, страха, возбуждения.

Стимулирующее действие

Повышение активности депрессивных больных и улучшение общего психического состояния. Более этого антидепрессанты могут улучшать и ускорять процессы мышления при депрессиях и повышать концентрацию внимания.

Классификация по типу действия

К группе антидепрессантов-седатиков относятся амитриптилин, доксепин,

флуоксетин (прозак), сертралин и др.,

К группе антидепрессантов-стимуляторов - моклобемид (аурорикс), имипра-

мин, аминептин и др.

36

 Выделяют и промежуточную группу препаратов с более широким, поливалентным или сбалансированным спектром действия, которая характеризуются тропизмом как к тревожным, так и к заторможенным формам депрессий. К ним относятся препараты группы СИОЗ-С, СИОЗ-СН, тианептин (стаблон, коаксил) и др.

1.4. Возможные механизмы действия антидепрессантов

Моноаминовая гипотеза депрессии

Классическая теория биологической этиологии депрессии предполагает, что депрессия обусловлена дефицитом моноаминовых нейротрансмиттеров. Мания может представлять ее оппозицию, то есть избыток медиаторов.

Современная моноаминовая теория депрессии предполагает, что вся моноаминергическая нейромедиаторная система трех моноаминов норадреналина, серотонина и дофамина может быть нарушенной в различных мозговых циклах.(Рисунок

8)

Рецепторная гипотеза и генетическая экспрессия

Эта гипотеза утверждает, что к депрессии приводит рецепторная аномалия моно-

аминовых нейротрансмиттеров.

Таким образом, если обеднение медиаторов является центральной догмой моноаминовой гипотезы, рецепторная гипотеза представляет еще один шаг вперед: а

именно, предположение, что истощение нейротрансмиттера вызывает компенсаторную дерегуляцию (повышение плотности) постсинаптических рецеп-

торов. (Рисунок 9)

Возможные механизмы действия АД (Рисунок 10)

Механизм действия АД – ингибиторов обратного захвата

До последнего времени ведущим фактором в реализации специфической активности антидепрессантов считалась их способность ингибировать обратный захват моно-

аминов - серотонина и норадреналина.

После острого введения антидепрессантов, наблюдается торможение обратного нейронального захвата моноаминов (серотонина и катехоламинов) и, как следствие этого, повышается их концентрация в синаптической щели и, возможно, усиление постсинаптического влияния.

Механизм действия АД – ингибиторов моноаминоксидазы

Отличным механизмом действия обладают антидепрессанты - ингибиторы моноаминоксидазы (МАО).

37

В настоящее время различают две формы МАО - А и Б. Форма А дезаминирует се-

ротонин и норадреналин; форма Б -дофамин; обе формы метаболизируют дофамин, тирамин и триптамин (см. таблицу).

Антидепрессанты - ингибиторы МАО, блокируя этот фермент, вызывают накопление моноаминов в синаптической щели, усиливая тем самым активность моноаминер-

гических систем мозга. Именно с эффектом накопления серотонина и норадреналина и усиления передачи в моноаминергических системах мозга, связывают основную антидепрессивную активность этих соединений.

1.5. Характеристика основных групп АД

I. Антидепрессанты - блокаторы транспортеров (обратного захвата) моноаминов:

1. Классические антидепрессанты или трициклические антидепресанты , они же неизберательные ингибиторы обратного захвата (серотонина и норадрена-

лина): имипрамин, амитриптилин, кломипрамин, миансерин и др;

Вещества этой групп блокируют обратный захват и серотонина и норадреналина. Правда в разном, но в близком соотношении.

Основное препятствие для использования ТЦА не относится к их эффективности: это вполне мощные агенты.

Проблемой препаратов этого класса является тот факт, что все они имеют, по меньшей мере четыре нежелательные фармакологические действия:

блокада М-ХР,

Н1-гистаминовы,

α1-адренорецепторов, блокада

потенциал-зависимых натриевых каналов в сердце и ЦНС.

Из-за их побочных эффектов и возможности смерти при передозировке, трициклические антидепрессанты попали во вторую линию терапии депрессии!!!

2.Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗ-С или

SSRI): сертралин, пароксетин, флуоксетин, циталопрам, эсциталопрам и флувоксамин.

Все шесть СИОЗ-С имеют одинаковую фармакологическую особенность: селективное и мощное ингибирование обратного захвата серотонина. Однако, каждый

38

из этих шести препаратов имеет уникальные фармакологические свойства, позволяющие отличать их друг от друга.

1.Флуоксетин: СИОЗ-С со свойствами 5НТ2С-антагониста

2.Сертралин: СИОЗ-С с блокадой дофаминового транспортера (DAT) и связыванием с Ϭ-субединицей ГАМК рецептора. Что, вероятно, обеспечивает наличие у сертралина анксиолитического действия.

3.Пароксетин: СИОЗ-С с мускариновой антихолинергической активностью.

4.Флувоксамин: СИОЗ-С со связующими свойствами Гамк-рецептора

5.Циталопрам: Этот СИОЗ-С состоит из двух энантиомеров: R и S. Является одним из лучших в лечения депрессии у пожилых людей.

6.Эсциталопрам: квинтэссенция СИОЗ-С Решением для улучшения свойств, являлось удаление нежелательного R-энантиомера. Эсциталопрам считается, пожалуй, наилучшим СИОЗ-С, с наименьшими CYP-опосредованными лекарственными взаимодействиями.

2.3.Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (СИОЗ-Н

или SNRI): мапротилин, нортриптилин, агомелатин и др.

3.4.Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадрена-

лина (СИОЗ-СН): Венлафаксин, десвенолафаксин, дулоксетин, миланципран

идр.

Практические исследования говорят о том, что двойной моноаминовый механизм может привести к большей эффективности - из этого следует вывод, что венлафаксин СИОЗ-СН имеет более высокую АД-эффектив- ность по мере увеличения дозы, теоретически из-за увеличивающейся блокады NET (то есть, норадренергический “стимул”).

II. Ингибиторы МАО

1. Ингибиторы МАО неизбирательного необратимого действия: Ниаламид,

Транилципромин.

Для ингибиторов МАО первого поколения, таких как ниаламид характерным являются:

неизбирательное влияние на обе формы МАО;

необратимый характер ингибирования фермента;

Отсутствие тканевой специфичности приводит к угнетению МАО не только в мозге, но и на периферии, например в печени, c чем и связывают их серьезные по-

бочные эффекты (тираминовый или «сырный» синдром)

2.Ингибиторы МАО обратимого и избирательного действия:

А) МАО-А – пиразидол, моклобемид и др;

Обратимые селективные ингибиторы МАО оказывают антидепрессивное и психоэнергизирующее действия,

39

б) МАО-В – депренил (селегилин);

Необратимые селективные ингибиторы МАО-В оказывают противопаркинсоническое действие, поскольку участвуют в метаболизме в большей степени дофамина, но не норадреналина и серотонина)

III. Прочие антидепрессанты (атипичные) - препараты различной химической структуры:

Для этой группы соединений характерны иные механизмы, отличные от действия ИОЗ и ИМАО, но в клинике эти соединения проявляют различные вари-

анты антидепрессивной активности.

1.Тианептин (Коаксил). Трициклический антидепрессант рединамизирующего действия. Повышает (!!!) обратный нейрональный захват серотонина нейронами коры головного мозга и гиппокампа. Улучшает настроение, устраняет двигательную заторможенность, повышает общий тонус орга-

низма. Нормализует поведение больных алкоголизмом в период абстиненции. Занимает промежуточное положение между седативными и стимулирующими антидепрессантами.

2.Миртазапин в норадренергических и серотонинергических синапсах блокирует пресинаптические Альфа2-адренорецепторы и увеличивает высвобождение серотонина и норадреналина.

3.Нефазодон умеренно нарушает обратный нейрональный захват серотонина,

блокирует пресинаптические 5-НT1 -рецепторы и поэтому увеличивает высвобождение серотонина.

1.6. Особенности клинического применения антидепрессантов

В начале курса дозу необходимо повышать постепенно (1/4 суточной дозы – два дня, ½ - 2 дня, затем полная доза.

При прекращении лечения доза должна постепенно снижаться в течение 1-2 недель для того, чтобы избежать возникновения синдрома "отмены".

Терапевтического действия следует ожидать не ранее 2 – 4 и более недель с момента начала терапии и, естественно, при отсутствии каких-либо нежелательных эффектов.

На фоне применения антидепрессантов, вследствие инверсии аффекта, возможно развитие маниакальных и гипоманиакальных состояний3.

Совместное применение нескольких антидепрессантов в большинстве случаев противопоказано, особенно это касается назначения антидепресантов различных групп.

3 Для профилактики инверсии можно сочетать прием АД со стабилизаторами настроения (карбамезапин)

40