92 ЦНС - 8 рейтинг / Методичка (РостГМУ) - средства, влияющие на ЦНС

2.6.Побочные эффекты АПС

1.Экстрапирамидные расстройства:

Паркинсонические симптомы (тремор, гипокинезия, гипомимия и пр.);

Дистонии и гиперкинезы, акатизия1;

2.Вегето-соматические расстройства:

Центральное и периферическое адрено- и холинолитическое, антигистаминное, антисеротониновое и пр.;

Артериальные гипотензии;

Нарушения терморегуляции.

3.Нарушение кроветворения: агранулоцитоз (при приеме некоторых атипичных нейролептиков: клозапин, респеридон);

4.Кардиометаболические нарушения: осложнения со сстороны ССС, диабетического кетоацидоза (DKA) или связанного с ним гипергликемического гиперосмолярного синдрома (HHS);

5.Злокачественный нейролептический синдром (дофаминовый синдром): аки- нето-ригидный симптомокомплекс, гипертермия, тахикардия, колебания АД, недержание мочи, спутанность сознания, ступор и прочие2.

Это очень опасное для жизни осложнение, которое может развиться при применении любых антипсихотиков!!!

2.7. Фармакологические корректоры некоторых побочных эффектов нейролептиков

Поскольку основную роль в генезе медикаментозного паркинсонизма играет относительная гиперактивность холинергических структур, для коррекции этого осложнения применяются вещества с центральным холинлитическим действием:

циклодол, акинетон, ридинол, амизил, тропацин, арпенал

2.8. Противопоказания

Индивидуальная непереносимость.

Токсический агранулоцитоз в анамнезе.

1Акатизия — синдром, характеризующийся чувством внутреннего беспокойства и невозможностью сидеть спокойно. Термин происходит от греческого слова akathisia, что означает «не сидеть».

2Это очень опасное для жизни осложнение, которое может развиться при применении любых антипсихотиков!!!

11

Закрытоугольная глаукома и аденома предстательной железы (для препаратов с холиноблокирующими свойствами).

Паркинсонизм, феохромоцитома (для бензамидов).

Аллергические реакции в анамнезе на нейролептики этой же химической группы.

Тяжелые нарушения функций почек и печени.

Заболевания ССС в стадии декомпенсации.

Острые лихорадочные состояния.

Интоксикация веществами, оказывающими депримирующее действие на ЦНС, коматозное состояние.

Беременность и лактация (особенно производные фенотиазина).

12

3.Анксиолитики (Транквилизаторы)

3.1.Определение:

Канксиолитикам или транквилизаторам относятся вещества, обладающие способностью влиять на эмоциональные нарушения невротического характера, избирательно устранять тревогу, напряженность, страхи, не вызывая выраженной заторможенности, сонливости

3.2.Классификация анксиолитиков

1.Производные бензодиазепинов: диазепам, хлозепид, феназепам, мезапам, лоразепам;

2.Производные и структурные аналоги гамма-аминомасляной кислоты: фени-

бут, натрия оксибутират, баклофен;

3.Производные азаспиродекандиона: буспирон;

4.Производные 2-меркаптобензимидазола: афобазол;

5.Производные пропандиола: мепротан;

6.Производные дифенилметана: амизил, метамизил;

7.Производные пиперазина: гидроксизин;

8.Прочие средства с анксиолитической активностью: мебикар, грандаксин, оксилидин, триоксазин и пр.

3.3.Фармакологические эффекты

Анксиолитический: Это проявляется в их способности ликвидировать или ослаблять страх, навязчивость, напряженность, тревогу, эмоциональную напряженность и другую невротическую симптоматику.

Седативно-снотворный: Наряду с анксиолитическим действием в спектре действия анксиолитиков имеются и седативный компонент. Седативное действие наблюдается обычно при введении высоких доз препаратов.

Активирующий: Активирующий эффект - при введении относительно малых доз. Активирующий компонент наиболее отчетливо проявляется на фоне приема препарата у больных с невротической заторможенностью, скованностью, часто вызванных фобиями.

Противосудорожный и мышечнорелаксирующий компонент: Наиболее харак-

терен для БДЗ-анксиолитиков. При значительном увеличении дозы транквилиза-

13

торы начинают вызывать признаки атаксии и мышечного расслабления, что находит отражение в снижении мышечного тонуса, а затем в нарушении координации движения.

Вегетотропный: Транквилизаторы нормализуют вегетативные и висцеральные нарушения при стрессовых воздействиях и при различных психосоматических нарушениях, функциональных расстройствах ССС и ЖКТ.

Способност потенцировать эффектовы анальгетиков и наркотических средств

нашло применение при проведении так называемой атаральгезии.

3.4. Механизм действия анксиолитиков (БДЗ)

Бензодиазепиновые рецепторы

Было показано, что ткань мозга человека и животных содержит специфические участки аллостерического связывания сопряженые с ГАМК-рецептором, так называемые бензодиазепиновые рецепторы (БДЗ-рецепторы). Когда БДЗ-анксиолитик связывается с рецептором изменяется пространственная конформация ГАМК-ре- цептора в сторону большего сродства с ГАМК, молекула ГАМК связывается со своим рецептором и открывает хлорный канал.(Рисунок 6)

Перемещение Clво внутрь нейрона ведет к сдвигу мембранного потенциала в сторону большей разности потенциалов, т.е. гиперполяризации, тем самым либо повышается порог возбудимости мембраны, либо увеличивается амплитуда тормозного постсинаптического потенциала (ТПСП).

Высокая плотность БДЗ-рецепторов выявлена:

В лимбической системе: в гиппокампе, миндалине, прозрачной перегородке, что возможно, обеспечивает их анксиолитическую активность;

В соматосенсорной в коре – противосудорожная активность;

в таламусе и восходящей РФседативные свойства;

в спинном мозге - миорелаксирующие свойства.

Анксиолитическое действие, несомненно, связано с влиянием и на серотонинергические процессы. Так например буспирон относится к частичным агонистам пре- и постсинаптических серотониновых рецепторов подтипа 5-НТ1А. Кроме того, буспирон обладает небольшим дофаминомиметическим действием.

Выраженным анксиолитическим действием обладают антидепрессанты групп СИОЗ-С и -Н!

3.5. Показания к применению анксиолитиков (транквилизаторов)

Состояния патологической тревоги и генерализованные тревожные расстройства;

Неврастения;

14

Психозы с тревожным компонентом;

Тревожные расстройства при соматических заболевания: сердечно-сосудистой системы, органов дыхания и пищеварения, эндокринные расстройства;

Сексуальные расстройства;

Расстройства адаптации;

Лечение алкоголизма и наркомании (в период вывода из абстинентного синдрома и последующей реабилитации);

Пограничные состояния и спорадические эмоциональные кризы у практически здоровых людей;

Атаралгезия (атаракальгезия) – метод анестезии, при котором возникает состояние атараксии (обездушивания) и аналгезии, вызываемое с помощью препаратов атарактического (мидозалам, седуксен, реланиум, валиум и др.) и сильного анальгетического (дипидолор, фентанил и др.) действия.

3.6.Побочное действие анксиолитиков

Снижение скорости реакции и автоматизированных действий;

Нарушение концентрации внимания;

Мышечная слабость и атаксия;

Ослабление памяти и снижение обучения;

Синдром отмены;

Пристрастие к эффекту препарата и возникновение так называемой "психической зависимости» и, в некоторых случаях и физической зависимости;

Вегетативные нарушения: сухостью полости рта, незначительной отечность, диспепсия, запоры, нарушение мочеиспускания и пр.;

Снижение либидо и нарушения эректильной функции:

3.7.Антагонисты бензодиазепиновых рецепторов (Флумазенил)

Существует проблема острого отравления бензодиазепиновыми транквилизаторами, в том числе и при попытке совершения суицида. Существуют избирательные антагонисты, которые вытесняют бензодиазепины с поверхности БДЗ-рецепторов. К таким веществам относится Флумазенил, который по химическому строению является также производным бензодиазепина.

Применение: Устранение центральных эффектов бензодиазепинов, в том числе при выведении из наркоза, дифференциальной диагностике при потере сознания неизвестной этиологии (постановка или исключение диагноза отравления бензодиазепинами).

Т1/2 составляет 50-60 мин.

15

4.Снотворные средства (Гипнотики)

4.1.Определение:

Кснотворным средствам в настоящее время относят вещества, способные вызывать сон близкий по структуре к физиологическому, облегчающие процесс засыпания и обеспечивающие необходимую продолжительность, и глубину сна.

4.2.Основные требования к снотворным средствам:

должны восстанавливать нормальный (физиологический) или максимально близкий к таковому сон;

метаболизироваться в течение времени сна и, следовательно, не вызывать последующей сонливости и заторможенности (резидуальный эффект);

оказывать быстрый эффект!

обеспечивать оптимальную длительность сна;

быть эффективными и безопасными для разных групп больных;

не должны вызывать развитие зависимости.

4.3.Классификация снотворных средств:

Снотворные средства, производные бензодиазепинов: нитразепам, мидо-

залам, флунитразепам, триазолам

Снотворные средства, производные барбитуровой кислоты: Барбитал,

эстимал, этаминал-натрия

Снотворные средства, Z-группы:

производные пиридинового: золпидем

производные пирролоноввого ряда: зопиклон, залеплон

Прочие снотворные средства: мелатонин, доксиламин (донормин) и пр.

Сравнительная характеристика некоторых снотворных средств

4.4. Показания к приему снотворных средств:

Расстройства засыпания; этой формой страдают чаще легко возбудимые и эмоционально-лабильные субъекты, а так же является признаком некого психического расстройства;

Укороченный сон или преждевременное пробуждение - чаще встречается у лиц пожилого и старческого возраста;

Пробуждение ночью или поверхностный сон - встречается в любом возрасте при различных невротических, пограничных и депрессивных состояниях, а также как синдром при некоторых соматических заболеваниях.

Однако следует понимать, что очень часто нарушение сна является одним из симптомов какого-либо сопутствующего заболевания, соматического или нервно-психического. Соответственно и лечение должно быть направлено, в первую очередь, на устранение причины гипосомнии.

5.Противопаркинсонические средства

5.1.Определение

Ксредствам для лечения паркинсонизма или антипаркинсоническим средствам относятся вещества, обладающие различным механизмом действия и используемые для лечения болезни Паркинсона, а также паркинсонизма иного происхождения, включая и медикаментозные экстрапирамидные расстройства.

Болезнь Паркинсона (дрожательный паралич) описан английским врачом Паркинсоном в 1817 году. Чаще встречается у мужчин в пожилом и старческом возрасте. (Рисунок 11)

5.2. Основные представления о патогенезе паркинсонизма.

Первичным патогенетическим механизмом болезни Паркинсона является гибель нейронов черной субстанции, дающих дофаминергические проекции в полосатое тело, хвостатое ядро и ограду. Так же предполагается, что нейродегенеративные изменения запускаются по механизму глутаматной нейротоксичности. Нейрохимически это расстройство характеризуется значительным снижением содержания дофамина (ДА) и его метаболита гомованилиновой кислоты (ГВК), а также основного фермента тирозиноксидазы (ТО).

17

На этом фоне повышается активность холинергических структур, в следствии снижением тормозного влияния на них со стороны дофаминергических структур стрио-нигрального комплекса.

5.3. Классификация средств для лечения паркинсонизма.

Учитывая изложенные выше представления о патогенезе паркинсонизма, суть которого заключается в нарушении равновесных (реципрокных) отношений, а именно, преобладание активности холинергических нисходящих влияний и функциональную недостаточность дофаминовых структур, классификация противопаркинсонических средств может быть представлена следующим образом:

1.Средства, влияющие на холинергические системы мозга (централь-

ные холиноблокаторы): циклодол, норакин, тропацин, этпенал и др.;

2.Средства, повышающие активность дофаминергических систем мозга:

a.Препараты, содержащие L-ДОФА (предшественник дофа-

мина): леводопа, наком, мадопар;

b.Прямые дофаминомиметики: бромокриптин;

c.Ингибиторы МАО типа Б: депренил;

3.Средства, угнетающие глутаматергические влияния: мидантан;

Средства, влияющие на холинергические системы

Центральные холинолитики в основном купируют такие проявления паркинсонизма как тремор, в меньшей степени влияют на ригидность и брадикинезию.

Циклодол (паркопан, ромпаркин)

Норакин (Акинетон).

Этпенал

Тригексифенидил. и пр.

Эта группа средств используется в качестве корректоров псевдопаркинсонических осложнений при терапии антипсихотическими препаратами.

Средства, влияющие на дофаминовые системы мозга

Леводопа (калдопа, левопа)

Леводопа или диоксифенилаланин (L-ДОФА) - это биогенное вещество, образующиеся в организме из аминокислоты тирозина и являющееся предшественни-

ком дофамина, поскольку сам дофамин через ГЭБ не проникает.

Применение леводопы при паркинсонизме уменьшает в первую очередь гипоки-

незию и ригидность, в меньшей мере и позднее уменьшаются тремор, дисфагия, слюнотечение.

18

При применении леводопы возможны различные побочные эффекты: диспептические явления (тошнота, рвота, потеря аппетита), ортостатическая гипотензия, аритмии, явления хореи, головная боль.

Многие побочные явления (в основном периферического происхождения) связаны с тем, что большая часть L-ДОФА превращается в периферических тканях (печени, почках, кишечнике) в дофамин (более 90%), который не проникает через ГЭБ и не оказывает собственно лечебного эффекта, а только способствует развитию побочных явлений.

Комбинированные препараты.

Это комбинированные препараты, содержащие L-ДОФА и ингибиторы периферической ДОФА-декарбоксидазы. К таким комбинированным препарата отно-

сятся наком и мадопар. (Рисунок 12)

Наком (синемет)

Наком является комбинированным препаратом, содержащим 0.25 г. леводопы и 0.025 г. карбидопы. Последняя и является ингибитором периферического (экстрацеребрального) декарбоксилирования L-ДОФА.

Мадопар

Мадопар содержит комбинацию L-дофа и бенсеразида (серазида), который также является блокатором периферической ДОФА-декарбоксилазы.

Другие средства, влияющие на дофаминовые системы мозга

Депренил (селегилин)

Является специфическим ингибитором МАО типа Б. Он повышает уровень содержания дофамина в структурах нигро-стриатного комплекса. Более эффективен при сочетании с L-ДОФА.

Мидантан (вирегит, амантадин)

Первично механизм действия мидантана связывали с его способностью стимулировать выход эндогенного дофамина из нейрональных депо и повышением чувствительности дофаминовых рецепторов к медиатору.

Однако, в настоящее время, считают, что мидантан блокирует глютаматные NMDA-рецепторы (рецепторы к возбуждающим аминокислотам). В результате снижается стимулирующее действие глютамата на неостриатум.

Применяют мидантан при паркинсонизме разной этиологии, главным образом при ригидных и актинетических формах

19

Бромокриптин (парлодел)

Бромокриптин - полусинтетическое производное алкалоидов спорыньи - эргокриптина. Является специфическим агонистом дофаминовых D2-рецепторов.

Бромокриптин за счет стимуляции дофаминовых D2-рецепторов оказывает рвотное действие, снижает температуру тела, уменьшает нейролептическую акинезию.

5.4. Задание по рецептуре

Выписать рецепты:

1.Галоперидол – таблетки

2.Галоперидол – ампулы

3.Аминазин (хлорпромазин) – драже

4.Диазепам – таблетки

5.Феназепам – таблетки

6.Нитразепам – таблетки

7.Зопиклон – таблетки

8.Наком – таблетки

Выписать:

1.Снотворное средство, применяемое при нарушении процесса засыпания.

2.Снотворное средство, производное бензодиазепина.

3.Снотворное средство Z-группы

4.Препарат для купирования острого психомоторного возбуждения при психических заболеваниях.

5.Препарат для подавления психотических расстройств (бреда, галлюцинаций).

6.Препарат для лечения состояний, сопровождающихся чувством тревоги, страха, эмоционального напряжения.

5.5.Вопросы для самоконтроля усвоения материала

1.Психотропные средства. Определение. Общая характеристика основных классов психотропных средств.

2.Антипсихотические средства (нейролептики). Определение понятия. Классификации антипсихотиков: по химическому строению, по спектру клинической активности.

3.Основные фармакологические эффекты. Антипсихотическая активность. Седативное действие. Противорвотное действие. Потенцирование действия средств для наркоза и анальгетиков.

4.Основные представления о механизм действия. Влияние на дофаминергические процессы в ЦНС. Изменение других нейромедиаторных процессов в ЦНС и периферических тканях.

20