Мочегонные средства (диуретики) или влияющие на всо.

Ингибиторы карбоангидразы (ИКА)

М Д: блокируют обе изоформы (II и IV) → подавляют гидратацию/дегидратацию угольной кислоты. Нарушается образование H₂CO₃ как в просвете, так и в клетке. Снижается доступность H⁺ для Na⁺/H⁺-обменника → ↓ реабсорбция Na⁺. Резко ↓ реабсорбция HCO₃⁻ (выводится с мочой) → ощелачивание мочи, метаболический ацидоз. Дополнительно действуют в собирательных трубочках, где карбоангидраза участвует в секреции титруемых кислот (через H⁺-АТФазу).

В результате действия ингибиторов КА: ↓ Na+, ↓ K+, ↓ НСО₃⁻, ↑рН мочи (≈ до 8), ↓ продукции внутриглазной жидкости, ↓ продукции СМЖ, не влияют на экскрецию Са2+ и Мg2+.

Применение: глаукома, метаболический алкалоз, профилактика острой горной болезни, эпилепсия (при комбинации с противосудорожными препаратами), отеки, внутричерепная гипертензия.

Побочные эффекты: метаболический ацидоз, гиперхлоемический ацидоз, гипокалиемия с нарушением сердечного ритма. Сонливость, нарушение слуха, вкуса, шум в ушах, близорукость, дезориентация, парестезия, судороги. Угнетение кроветворения, интерстициальный нефрит, аллергические реакции, печеночная энцефалопатия, образование камней в почках.

Противопоказания: беременность (тератогенное действие), ацидоз, тяжелые заболевания печени и почек, выраженная гипокалиемия, надпочечниковая недостаточность, тяжелая дыхательная недостаточность.

Представители: Ацетазоламид, Дорзаламид, Бринзоламид

Петлевые диуретики (ПД)

Представители: фуросемид, туросемид.

Основные эффекты (блокада Na⁺ K⁺ 2Cl⁻): Резкое ↑ экскреции Na⁺ и Cl ⁻ (до 25% отфильтровавшегося Na), выраженный натрийурез, хлорурез , калийурез и диурез; вторичное ↓ реабсорбции воды.

Влияние на двухвалентные катионы: устраняют положительный трансэпителиальный потенциал → ↑

экскреции Ca²⁺ и Mg²⁺; влияние на калий и кислотно-щелочное равновесие: ↑ повышают экскрецию К+ и Н+ (титруемых кислот) за счет ↑ поступления Na⁺ в дистальные отделы). При длительном применении в высоких дозах гипохлоремический алкалоз

Дополнительные эффекты (за счет сульфонамидной группы): слабое ингибирование карбоангидразы → незначительное ↑

экскреции HCO₃⁻ и H₂PO₄⁻ Влияние на почечную гемодинамику: подавляют транспорт Na⁺ в клетки → торможение канальцево-клубочковой обратной связи. Не снижают СКФ и почечный кровоток (в отличие от ИКА). Могут улучшать почечную перфузию и перераспределять кровоток. Сохраняют действие при СКФ ниже 20 мл/мин.

Значительно усиливают секрецию ренина.

Вазодилатирующий эффект (особенно фуросемид): прямое расширение сосудов (вены) за счёт ↑ синтеза ПГ. Уменьшается при приёме АСК. Увеличивают емкость венозного русла → снижают преднагрузку на левый желудочек.

Показания: кардиогенный отек легких, отек головного мозга, острая и хроническая сердечная недостаточность, АГ, гипертонический криз, острая и хроническая почечная недостаточность, отечный синдром при печеночной недостаточности, гиперкальциемия, острые отравления ЛС, солями тяжелых металлов, галогенами и др. (форсированный диурез).

Побочные эффекты:

1. Гипонатриемия + гиповолемия → артериальная гипотензия (вплоть до шока), ↓ СКФ, тромбоэмболии, печеночная энцефалопатия.

2. Гипокалиемия → аритмии (на ЭКГ: ↓ ST, инверсия T, расширение QRST).

3. Гипохлоремический алкалоз (↑ экскреции Cl⁻ и H⁺).

4. Дефицит Mg²⁺ → риск аритмий.

5. Гипокальциемия → судороги, кровотечения.

6. Ототоксичность: изменение электролитного состава эндолимфы → шум в ушах, снижение слуха (чаще обратимо), головокружение. Риск выше при быстром в/в введении.

7. Гиперурикемия (↑ реабсорбции мочевой кислоты) → риск подагры, артралгии.

8. Гипергликемия (подавление секреции инсулина).

9. Гиперлипидемия (↑ ЛПНП, ТГ; ↓ ЛПВП).

10. Дегидратация ("высушивающий эффект"): Обезвоживание → риск тромбозов.

11. Другие: Аллергические реакции (сульфонамидная группа). Угнетение кроветворения.т Нефротоксичность. Желудочно-кишечные расстройства.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики (ТД и ТПД)

Представители: гидрохлортиазид, индапамид, хлорталидон.

МД: действуют в дистальных извитых канальцах. Блокируют Na⁺-Cl⁻-котранспортер на апикальной мембране.

Эффекты: Na⁺ и Cl⁻: ↑ экскреции (умеренно, до 5–10% отфильтровавшегося Na⁺), так как 90% Na⁺ реабсорбируется еще до попадания в дистальные извитые канальцы; HCO₃⁻ и H₂PO₄⁻: незначительное ↑ (у некоторых препаратов за счет слабого ингибирования КА); K⁺ и H⁺: ↑ экскреции (за счет ↑ поступления Na⁺ в дистальные канальцы); Ca²⁺: ↓ экскреции (снижение выведения кальция!). Механизм: ↑ чувствительности рецепторов к ПТГ + ↑ абсорбции Ca²⁺.

Гипотензивное действие (важно!): Двойной механизм:

1. Начальный эффект: снижение ОЦК (за счет диуреза).

2. Длительный эффект: прямая вазодилатация

В АЖНО!!! гипотензивный эффект не параллелен натрийуретическому (т.е. давление снижается даже после того, как диурез нормализовался — за счет сосудистого компонента). Неэффективны при СКФ < 30–50 мл/мин в отличие от ПД за исключением индапамида (сохраняют действие).

Дополнительные гипотензивные механизмы (особенно индапамид):

• Снижают чувствительность сосудистой стенки к норадреналину и АТ II (за счет ↓ Na⁺ в цитоплазме гладкомышечных клеток).

• Стимулируют синтез простагландинов (ПГЕ₂) → ↓ ОПСС.

• Индапамид: в отличие от гипотиазида не влияет на секрецию инсулина (не вызывает гипергликемию) и действует дольше.

Рациональные комбинации:

• С препаратами калия и калийсберегающими диуретиками (↓ риск гипокалиемии).

• С антигипертензивными средствами, особенно иАПФ.

Показания:

1. Артериальная гипертензия (монотерапия или в комбинации с другими гипотензивными средствами (особенно иАПФ).

2. Отечный синдром различного генеза: ХСН, ХПН.

3. Нефротический синдром.

4. Печеночная недостаточность.

5. Предменструальный синдром.

3. Нефрогенный несахарный диабет: увеличивают чувствительность рецепторов к АДГ → ↓ диуреза (парадоксальный эффект).

4. Профилактика камнеобразования: уменьшают гиперкальциурию → ↓ риск образования кальциевых камней в мочевыводящих путях.

5. Отравление галогенами (бромидами, йодидами) - форсирование выведения.

6. Глаукома (субкомпенсированные формы) - для снижения внутриглазного давления.

Побочные эффекты: ↓ объема внеклеточной жидкости, гипотония; гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремия; метаболический алкалоз; гиперкальциемия (в отличие от петлевых!); гипергликемия (↓ секреции инсулина, нарушение толерантности к глюкозе) → риск сахарного диабета; гиперлипидемия (↑ ЛПНП, общего холестерина, триглицеридов); гиперурикемия (риск подагры, как у петлевых); головокружение, головная боль, парестезии, ксантопсия, слабость; снижение аппетита, тошнота, рвота, кишечная колика, диарея/запор; холецистит, панкреатит; интерстициальный нефрит; анемия, нейтропения; кожные сыпи, возможны перекрестные реакции (сульфонамидная группа).

Калийсберегающие диуретики

I. Неконкурентные антагонисты альдостерона – триамтерен, амилорид

II. Прямые антагонисты альдостерона: стероидные: спиронолактон, эплеренон; нестероидный: финеренон

Триметрен и амилорид.

Блокада натриевых каналов → ↑ экскреции Na⁺ в конечных отделах дистальных извитых канальцев и начальных отделах собирательных трубочек. Экскретируемая фракция Na⁺: всего 1–2% (так как в этом отделе реабсорбируется мало натрия). Уменьшение поступления Na⁺ в клетку → гиперполяризация апикальной мембраны. ↓ отрицательного трансэпителиального потенциала →↓ секреции K⁺ и H⁺ (калийсберегающий эффект + риск ацидоза).

Влияние на почечную гемодинамику: практически не влияют на почечный кровоток, не изменяют СКФ, не влияют на канальцево-клубочковую обратную связь.

Спиронолактон и эплеренон.

Конкурируют с альдостероном за связывание с минералокортикоидными рецепторами (блокада рецепторов).

Комплекс "антагонист-рецептор" не способен активировать синтез альдостерон-индуцируемых белков.

Результат: блокируются все эффекты альдостерона → ↓ реабсорбции Na⁺, ↓ секреции K⁺ и H⁺.

Ключевое отличие от других диуретиков: для действия не требуется попадание в просвет канальца (действуют со стороны базолатеральной мембраны).

Показания к применению: СН, АГ, отеки почечные и печеночные (нефротический синдром и цирроз печени), отравление литием (транспортируется в нефриты по натриевым каналам апикальной мембраны), первичный гиперальдостеронизм, вторичный гиперальдостеронизм при ХСН, комбинация с салуретиками (предупреждение гипокалиемии).

Побочные эффекты:

1. Цилиндры и кристаллы триамтерена в моче, при длительном применении камни.

2. Гипонатриемия, гиперкалиемия и метаболический ацидоз.

3. Мегалобластомная анемия (антифолиевое действие)

4. Гипергликемия

5. Гиперурикемия – редко

6. Спиронолактон и и эплеренона содержат стероидное ядро, из-за чего могут вызывать гинекомастию, импотенцию, снижение полового влечения у мужчин, гирсутизм, огрубение голоса, нарушения менструального цикла у женщин.

7. ЖКТ (понос, гастрит, желудочное кровотечение, язва желудка) и ЦНС (сонливость, заторможенность, атаксия, спутанность сознания, головная боль), аллергические реакции.

Осмотические диуретики (ОД) (маннитол)

Механизм действия (2 фазы):

1. Гемодинамическая (системная): повышают осмоляльность плазмы → вода переходит из клеток в кровь ("эффект промокашки") - акваретический механизм действия. ↑ ОЦК (гиперволемия) → ↓ вязкость крови. ↑ натрийуретический пептид, ↓ ренина и альдостерона.

2. Почечная (диуретическая): фильтруются в клубочках, не реабсорбируются. Создают осмотический градиент в просвете нефрона (проксимальные канальцы, петля Генле) → удерживают воду. Снижают реабсорбцию Na⁺ (из-за падения его концентрации). Увеличивают кровоток в мозговом слое → вымывают Na⁺ и мочевину из интерстиция → ↓ осмоляльности мозгового слоя → ↓ реабсорбции воды.

Эффект: выведение преимущественно воды (а не Na⁺). Диурез усиливается без значительных потерь электролитов.

В результате действия ОД: ↑ почечная экскреция: Nа+, К+, Са2+, Mg2+, Сl–, НСО3–, Н2РО4– и Н+. Условия к применению, отсутствие выраженных нарушений функции почек.

Показания к применению ОД:

• Отеки жизненно важных органов: отек головного мозга (при сохранном ГЭБ, с осторожностью у новорожденных), отек гортани, токсический отек легких (при отравлении бензином и др.), острый приступ глаукомы.

• Острая почечная недостаточность (в стадии сохраненной фильтрации, для профилактики и лечения). Острая печеночная недостаточность.

• Отравления (форсированный диурез): барбитураты, салицилаты, сульфаниламиды, борная кислота; яды, вызывающие гемолиз (уксусная кислота, антифриз,). Особенность: маннитол ощелачивает мочу → ускоряет выведение кислых ядов и предотвращает закупорку канальцев гемоглобином.

• Отравление НПВС (маннитол эффективен там, где петлевые диуретики бессильны).

• Токсико-инфекционные состояния: шок, ожог, сепсис, перитонит, остеомиелит. Эффект: дезинтоксикация + повышение АД.

• Эпилептический статус

Побочные эффекты:

• Увеличение осмолярности внеклеточной жидкости может вызвать отек легких у пациентов с СН.

• Разведение жидкости может привести к гипонатриемии с симптомами: головная боль, тошнота, рвота, сухость кожи, миастения, судороги, снижение давления, галлюцинации.

• Повышение ОЦК усугубляет СН и АГ.

• При п/к введении возможен некроз тканей.

• Повышение проницаемости ГЭБ, может вызвать энцефалопатию и кровоизлияния.

Противопоказания: анурия при тяжелом поражении почек, отек легких, дегидратация, кровоизлияние в мозг, СН, АГ.

Факультативные диуретики (ФД)

Сердечные гликозиды (дигоксин)

2. Производные метилксантина (эуфиллин, теофиллин)

3. ИАПФ

4. Б-блокаторы

5. БКК

СГ – приводят к увеличению почечного кровотока и величины клубочковой фильтрации особенно при СН.

Метилксантины - расширяют сосуды почек, улучшают почечный кровоток и величину клубочковой фильтрации (при А/Д 100 мм.рт.ст и выше).

Вызывают небольшой диурез из-за реабсорбции натрия и воды, что ограничивает их применение. Монотерапия ксантинами, как диуретиками не применяется. При ишемии в клубочковой части нефрона, они усиливают диуретический эффект в сочетании с другими диуретиками. К ФД гемодинамического действия относят - БКК, ингибиторы АПФ, Б-блокаторы и агонисты допамина.