15.Функциональные дефекты лейкоцитов
Нарушения функциональных свойств лейкоцитов могут быть наследственными и приобретенными. Они связаны, главным об разом, с дефектами нейтрофильных гранулоцитов вследствие нарушения их маргинации, адгезии, миграции и микробицидных свойств (рис. 14-11).
Рис.
14-11. Патогенетические
факторы дисфункции нейтрофилов
Дисфункции лейкоцитов проявляются нарушением их фагоцитарной активности.
Классификация дисфункций лейкоцитов:
Наследственные:
нарушение адгезивной способности лейкоцитов;
нарушение хемотаксиса лейкоцитов;
нарушение киллинговой способности лейкоцитов.
Приобретенные — возникают после приема лекарственных препаратов, при хронической почечной недостаточности, сахарном диабете, острой алкогольной интоксикации.
Нарушение адгезивной способности лейкоцитов характеризуется тем, что нейтрофилы плохо прилипают к поверхности эндотелиоцитов. В данном случае возможны различные моле кулярные дефекты, но чаще обнаруживается количественная или качественная аномалия лейко цитарного комплекса в2 интегрина, которая является редким насл.заболеванием перед.аутосомно-доминант.типу. Этот дефект приводит к невозможности плотной адгезии нейтрофилов к эндотелиоцитам сосудистой стенки и миграции их в очаг воспаления.
Другое нарушение – проявляется дефектом селектинов – невозможностью обратимого прикрепления к сосудистой стенке. Считается, что молекулярной природой дисфункции селектинов является недостаточность белка-переносчика гдф-фукозы, необходимой для осуществления фукозилирования – модификация трансмембранных рецепторов адгезии.
В результате нарушения адгезии лейкоцитов развивается иммунодефицит в основном на первом году жизни, пкоторый проявляется в виде медленного заживления культи пуповины, частых рецидивирующих бактериальных и вирусных инфекций. Из лабор.анализов выделяется лейкоцитоз. Во взрослом возрасте осложнения не так выражены, чаще сохраняется хронический периодонтит.
Нарушение киллинговой способности(методичка)
Лейкозы, определение, классификация, этиология, патогенез, клинические проявления, принципы диагностики.
Классификация лейкозов
Патогенез лейкозов:Согласно мутационно-клоновой теории, в основе происхождения лейкозов лежат мутация и опухолевая трансформация ранних клеток-предшественниц гемопоэза (клеток II и III классов) под влиянием лейкозогенного фактора (ионизирующей радиации, химических веществ, вирусов и др.). В результате происходит выход кроветворных клеток из-под контроля регулирующих систем макроорганизма с активацией их деления на фоне подавления дифференцировки. Формируется клон опухолевых (лейкозных) клеток - потомков одной первоначально мутировавшей клетки (моноклоновая опухоль), которые заселяют (инфильтрируют) костный мозг. В моноклоновой стадии опухолевые клетки чувствительны к химиотерапии. В процессе развития лейкоза (опухолевая прогрессия) происходят качественные изменения составляющих субстрат опухоли клеток, обусловленные нестабильностью их генетического аппарата, что проявляется нарушениями структуры хромосом, анэуплоидией, переходом части ранее неактивных в клетке генов в активное состояние (феномен дерепрессирования генов). Эти изменения ведут к появлению новых клонов опухолевых клеток, среди которых в процессе жизнедеятельности организма, а также под воздействием лечебных средств, применяемых в химиотерапии заболевания, «отбираются» наиболее автономные клоны. В результате моноклоновая опухоль превращается в поликлоновую злокачественную опухоль. На этой стадии развития лейкоза лейкозные клетки становятся устойчивыми к цитостатической терапии, метастазируют в органы и ткани, в норме не участвующие в гемопоэзе, образуя очаги экстрамедуллярного кроветворения.
|
Основные стадии патогенеза лейкозов:
|
Стадия Характеристика |
|
Инициация |
Лейкозогенный фактор (радиация, вирусы и др.) действует на стволовые кроветворные клетки II-III классов, вызывая их опухолевую трансформацию в результате мутационного превращения протоонкогенов в онкогены и инактивацииантионкогенов
|
Промоция |
Активация и гиперпролиферация лейкозных клеток при действии промотора с формированием клона лейкозных клеток, идентичных по фенотипу и генотипу (моноклоновая стадия)
|
Инфильтрация |
«Расселение» лейкозных клеток в костном мозгу с угнетением нормального гемопоэза
|
Прогрессия |
Формирование множества клонов лейкозных клеток, различающихся по фенотипу и генотипу (поликлоновая стадия), и естественный отбор наиболее автономных из них, что ведет к «озлокачествлению» заболевания
|
Метастазирование |
Образование очагов патологического кроветворения вне костного мозга за счет способности лейкозных клеток к инвазии, интра- и экстравазации, миграции по сосудистой системе, имплантации и пролиферации в различных тканях и органах |
О клоновой природе лейкозов свидетельствуют возможность перевивки лейкоза мышам путем введения одной лейкозной клетки; продукция гомогенного иммуноглобулина при парапротеинемических гемобластозах (миеломная болезнь, макроглобулинемияВальденстрема и др.); однотипность лейкозных клеток (несущих на поверхности иммуноглобулины одного класса и подкласса) при хроническом лимфолейкозе; наличие специфических хромосомных изменений в опухолевых клетках (транслокации, делеции). Частным подтверждением клонового происхождения лейкозов является обнаружение в 80-90% случаев хронического миелолейкоза аномальной филадельфийской (Ph') хромосомы (рис. 14-12) в миелоидных клетках, включая гранулоцитарный, эритроидный и мегакариоцитарный ростки. Этот факт служит неоспоримым доказательством происхождения хронического миелолейкоза из одного патологического клона, родоначальницей которого является плюрипотентная стволовая клетка-предшественница миелопоэза (КОЕ-ГЭММ).
Общие нарушения в организме при лейкозах проявляются следующими клиническими синдромами: анемическим (головокружение, слабость, повышенная утомляемость, одышка и т.д.), геморрагическим (кровотечения из десен, носа, кишечника, кровоизлияния в жизненно важные органы), инфекционным (рецидивирующие инфекции вследствие угнетения фагоцитоза, микробицидной функции лейкоцитов, синтеза антител и т.д.), интоксикационным (тошнота, рвота, снижение аппетита, уменьшение массы тела и т.д.) и гиперпластическим (увеличение размеров и нарушение функции различных органов) (табл. 14-12).
Таблица 14-12. Патогенез основных клинических синдромов лейкозов
Причинами смерти при лейкозах являются резкое малокровие и тяжелая общая интоксикация, поражение жизненно важных органов (лейкозная инфильтрация, обширные кровоизлияния). Непосредственной причиной смерти больных могут стать инфекционные осложнения (пневмонии, сепсис, перитонит)