При лечении используют заместительную терапию левотироксином (L-тироксин).

Гиперфункция

Причина . Большинство случаев выраженного гипертиреоза вызвано наличием активирующих антиантител к рецепторам . В этом случае заболевание носит название болезнь фон Базедова (в отечественной и европейской литературе)или болезнь Грейвса (в американской литературе).

Клиническая картина .

Симптомами субклинического гипертиреоза являются

●трудность засыпания, эмоциональная лабильность и нервозность (плаксивость),

●выпадение волос, сухие ногти,

●неизменность веса на фоне повышения аппетита,

●тахикардия, мышечная слабость, потливость, влажные ладони.

При более выраженной форме отмечается субфебрильная температура (до 37,5°С), особенно к вечеру, нервное возбуждение, экзофтальм, тремор, диарея, похудание, у женщин бесплодие и скудость месячных.

При лечении используют тиреостатические препараты, которые ингибируют тиреопероксидазу (мерказолил, пропилтиоурацил), радиойодтерапию и хирургическое иссечение участка железы.

Вопрос 28

Гормональная регуляция абсорбтивного и постабсорбтивного периодов. Глюкагон, адреналин, инсулин: биологическое значение, регуляция синтеза и секреции, механизм действия, органы-мишени, влияние на обмен веществ – регулируемые ферменты и процессы.

1. Гормональная регуляция абсорбтивного и постабсорбтивного периодов.

Главная роль в регуляции метаболизма при смене абсорбтивного и постабсортивного периодов отводится инсулину и глюкагону. Но также переключение метаболизма при смене периодов обеспечиваются адреналином, кортизолом, йодтиронинами и СТГ.

Отношение концентрации инсулина в крови к концентрации глюкагона-инсулин-глюкагоновый индекс.

Впериод пищеварения влияние гормонов направлено на запасание веществэнергоносителей для использования их в последующем. После всасывания из кишечника концентрация глюкозы в крови увеличивается, и это является стимулом для секреции инсулина. Последний стимулирует процессы депонирования всех мономеров, образовавшихся в результате переваривания. Так, инсулин ускоряет синтез гликогена в печени и мышцах, синтез липидов и белков.

Впостабсорбтивный период концентрация глюкозы снижается. В результате этого снижается секреция инсулина и уменьшается поглощение глюкозы всеми тканями, кроме нервной. Низкая концентрация глюкозы в крови является сигналом для секреции глюкагона — контринсулярного

гормона.В органзиме начинается расщепление запасных веществ-гликогена,жирова,белков,и начинается синтез богатых энергией веществ в печени.

2.Глюкагон: биологическое значение, регуляция синтеза и секреции, механизм действия, органы-мишени, влияние на обмен веществ – регулируемые ферменты и процессы.

Глюкагон секретируется на снижение концентрации глюкозы в крови. По химической природепептид. Стимулирует распад гликогена в клетках печени и поступление запасенной глюкозы в кровь.

Синтез осуществляется в клетках поджелудочной железы и в клетках тонкого кишечника. регуляция синтеза и секреции:

Активируют: гипогликемия, адреналин. Уменьшают: глюкоза, жирные кислоты.

механизм действия:аденилатциклазный активирующий. Мишени и эффекты:

Конечным эффектом является повышение концентрации глюкозы и жирных кислот в крови. Жировая ткань:

●повышает активность внутриклеточной гормон-чувствительной липазы и, соответственно, стимулирует липолиз

Печень:

●активация глюконеогенеза и гликогенолиза

●за счет повышенного поступления жирных кислот из жировой ткани усиливает кетогенез

3.Адреналин: биологическое значение, химическая структура, регуляция синтеза и секреции, реакции синтеза, адренергические рецепторы, органы-мишени, влияние на обмен веществ в зависимости от рецептора – регулируемые ферменты и процессы, гипо- и гиперфункция – метаболические нарушения, связь функции гормона с характерными клиническими проявлениями. Основы лечения.

Адреналин синтезируется из аминокислоты тирозина и выделяется из клеток мозгового вещества надпочечников в ответ на сигналы нервной системы, идущие из мозга при возникновении экстремальных ситуации (например, бегство или борьба), требующих срочной мышечной деятельности. Адреналин является сигналом «тревоги». Он должен мгновенно обеспечить мышцы и мозг источником энергии.

Основными органами-мишенями для адреналина являются печень, мышцы и жировая ткань. Под влиянием гормона происходит мобилизация энергоресурсов организма: мобилизация гликогена в печени и мышцах, гидролиз жиров в жировой ткани. Расщепление гликогена ускоряется за счет фосфорилирования и активации гликогенфосфорилазы с одновременным снижением активности гликогенсинтазы

поджелудочной железы лишь после того, как ее содержание в крови будет выше нормального уровня (более 5,5 ммоль/л).

Синтез: Инсулин синтезируется в β-клетках поджелудочной железы в виде препроинсулина, на N- конце которого находится концевая сигнальная последовательность из 23 аминокислот, служащая проводником всей молекулы в полость эндоплазматической сети. Здесь концевая последовательность сразу отщепляется и проинсулин транспортируется в аппарат Гольджи.

На данном этапе в молекуле проинсулина присутствуют А-цепь, В-цепь и С-пептид (англ. connecting – связующий). В аппарате Гольджи проинсулин упаковывается в секреторные гранулы вместе с ферментами, необходимыми для "созревания" гормона. По мере перемещения гранул к плазматической мембране образуются дисульфидные мостики, вырезается связующий С-пептид (31 аминокислота) и формируется готовая молекула инсулина. В готовых гранулах инсулин находится в кристаллическом состоянии в виде гексамера, образуемого с участием двух ионов Zn2

Регуляция синтеза и секреции Секреция инсулина из β-клеток происходит постоянно, и высвобождение около 50% инсулина

никак не связано с приемом пищи или иными влияниями. В течение суток поджелудочная железа выделяет примерно 1/5 от запасов имеющегося в ней инсулина.

Главным стимулятором секреции инсулина является повышение концентрации глюкозы в крови выше 5,5 ммоль/л, максимума секреция достигает при 17-28 ммоль/л. Особенностью этой стимуляции является двухфазное усиление секреции инсулина:

●первая фаза длится 5-10 минут и концентрация гормона может 10-кратно возрастать, после чего его количество понижается,

●вторая фаза начинается примерно через 15 минут от начала гипергликемии и продолжается на протяжении всего ее периода, приводя к увеличению уровня гормона в 15-25 раз.

Чем дольше в крови сохраняется высокая концентрация глюкозы, тем большее число β-клеток подключается к секреции инсулина.

Индукция синтеза инсулина происходит от момента проникновения глюкозы в клетку до трансляции инсулиновой мРНК. Она регулируется повышением транскрипции гена инсулина, повышением стабильности инсулиновой мРНК и увеличением трансляции инсулиновой мРНК.

Активация секреции инсулина

1.После проникновения глюкозы в β-клетки (через ГлюТ-1 и ГлюТ-2) она фосфорилируется гексокиназой IV (глюкокиназа, обладает низким сродством к глюкозе),

2.Далее глюкоза аэробно окисляется, при этом скорость окисления глюкозы линейно зависит от ее количества,

3.В результате нарабатывается АТФ, количество которого также прямо зависит от концентрации глюкозы в крови,

4.Накопление АТФ стимулирует закрытие ионных K+-каналов, что приводит к деполяризации мембраны,

5.Деполяризация мембраны приводит к открытию потенциал-зависимых Ca2+-каналов и притоку ионов Ca2+ в клетку,

6.Поступающие ионы Ca2+ активируют фосфолипазу C и запускают кальций-фосфолипидный механизм проведения сигнала с образованием ДАГ и инозитол-трифосфата (ИФ3),

7.Появление ИФ3 в цитозоле открывает Ca2+-каналы в эндоплазматической сети, что ускоряет накопление ионов Ca2+ в цитозоле,

8.Резкое увеличение концентрации в клетке ионов Ca2+ приводит к перемещению секреторных гранул к плазматической мембране, их слиянию с ней и экзоцитозу кристаллов зрелого инсулина наружу,

9.Далее происходит распад кристаллов, отделение ионов Zn2+ и выход молекул активного инсулина в кровоток.

Описанный ведущий механизм может корректироваться в ту или иную сторону под действием ряда других факторов, таких как:

●аминокислоты

●жирные кислоты

●гормоны ЖКТ и другие гормоны

●нервная регуляция.

Метаболический путь

Инсулин вызывает дефосфорилирование ферментов:

Фосфофруктокиназа-2 (активируется киназная активность)

Пируваткиназа (активируется)

Гликогенсинтаза (активируется)

Киназа фосфорилазы (инактивируется)

Гликогенфосфорилаза (инактивируется)

Пируватдегидрогеназа (активируется)

Ацетил-кофермент А-карбоксилаза (активируется)

Активируются метаболические пути:

Гликолиз

Синтез жирных кислот

Синтез гликогена

Всё об инсулине и СД.

Эффекты инсулина на метаболические процессы можно разделить на три группы:

●Эффекты, проявляющиеся в течение секунд,— влияние на транспорт глюкозы в клетки мышечной и жировой ткани, на транспорт натрия, кальция, жирных кислот.

Очень быстрые эффекты инсулина обусловлены влиянием на локализацию и конформацию белков.

●Эффекты, проявляющиеся в течение минут, — изменение активности ферментов путем фосфорилирования и дефосфорилирования.

●Медленные эффекты, проявляющиеся от минут до часов, — индукция и репрессия синтеза ферментов.

●Очень медленные эффекты- реализуют митогенез и размножение клеток

Очень быстрые эффекты

Эти эффекты связаны с изменением трансмембранных транспортеров

1.Активации Na+/K+-АТФазы,что вызываетвыходионов Na+ивход вклеткуионовK+,что ведет к гиперполяризации мембран чувствительных к инсулину клеток (кроме гепатоцитов).

2.Активация Na+/H+-обменника на цитоплазматической мембране многих клеток и выход из клетки ионов H+ в обмен на ионы Na+. Такое влияние имеет значение в патогенезе артериальной гипертензии при сахарном диабете 2 типа.

3.Угнетение мембранной Ca2+-АТФазы приводит к задержке ионов Ca2+ в цитозоле клетки.

4.Выход на мембрану миоцитов и адипоцитов переносчиков глюкозы ГлюТ-4 и увеличение в 20-

50раз объема транспорта глюкозы в клетку.

Быстрые эффекты

Печень

●торможение эффектов адреналина и глюкагона (активация фосфодиэстеразы),

●ускорение гликогеногенеза (гликогенсинтаза),

●активация гликолиза (фосфофруктокиназа, пируваткиназа),

●увеличение превращения пирувата в ацетил-SКоА (ПВК-дегидрогеназа),

●усиление синтеза жирных кислот (ацетил-SКоА-карбоксилаза),

●формирование ЛПОНП,

●повышение синтеза холестерина (ГМГ-SКоА-редуктаза),

Мышцы

●торможение эффектов адреналина (активация фосфодиэстеразы),

●стимулирует транспорт глюкозы в клетки (активация ГлюТ-4),

●стимуляция гликогеногенеза (гликогенсинтаза),

●активация гликолиза (фосфофруктокиназа, пируваткиназа),

●увеличение превращения пирувата в ацетил-SКоА (ПВК-дегидрогеназа),

●усиливает транспорт нейтральных аминокислот в мышцы,

●стимулирует трансляцию (рибосомальный синтез белков).

Жировая ткань

●стимулирует транспорт глюкозы в клетки (активация Глют-4),

●активирует запасание жирных кислот в тканях (липопротеинлипаза),

●активация гликолиза (фосфофруктокиназа, пируваткиназа),

●усиление синтеза жирных кислот (активация ацетил-SКоА-карбоксилазы),

●создание возможности для запасания ТАГ (инактивация гормон-чувствительной-липазы).

Медленные эффекты Медленныеэффектызаключаются визменении скорости транскрипции генов белков, отвечающих за обмен веществ, за рост и деление клеток, например:

1.Индукция синтеза ферментов в печени

●глюкокиназы и пируваткиназы (гликолиз),

●АТФ-цитрат-лиазы, ацетил-SКоА-карбоксилазы, синтазы жирных кислот, цитозольной малатдегидрогеназы (синтез жирных кислот),

●глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (пентозофосфатный путь),

2.Индукция в адипоцитах синтеза глицеральдегидфосфат-дегидрогеназы и синтазы жирных кислот.

3.Репрессия синтеза мРНК, например, для ФЕП-карбоксикиназы (глюконеогенез).

4.Обеспечивает процессы трансляции, повышая фосфорилирование по серину рибосомального белка S6.

Очень медленные эффекты (часы-сутки)

Митогенный или ростовой эффект инсулина (способность в целом оказывать стимулирующее действие на синтез белков в клетках) осуществляется благодаря повышению уровня трансляции широкого спектра структурных белков. Под действием инсулина происходит фосфорилирование субъединиц белков, связывающих и ингибирующих эукариотические факторы инициации синтеза

(eukaryotic protein synthesis initiation factors, eIFs). После фосфорилирования ингибирующие белки отсоединяются от eIFs, что позволяет начать трансляцию иРНК. Зачастую сложно отличить эффекты инсулина на рост клеток от эффектов семейства белков, известного как соматомедины или инсулиноподобные факторы роста 1 и 2 (insulinlike growth factors, IGF-1 и IGF-2).

1.Повышение в печени синтеза соматомедина, зависимого от гормона роста.

2.Увеличение роста и пролиферации клеток в синергизме с соматомединами.

3.Переход клетки из G1-фазы в S-фазу клеточного цикла.

Передача сигнала через инсулиновые рецепторы

Реакции, связанные с активностью фосфатидилинозитол-3-киназы

1.После активации IRS-белок и целый ряд вспомогательных белков способствуют закреплению на мембране гетеродимерного фермента фосфатидилинозитол-3-киназы, содержащего регуляторную p85 и каталитическую p110 субъединицы.

2.Эта киназа фосфорилирует мембранный фосфатидилинозитол-4,5-дифосфат по 3-му положению до фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфата (PIP3). Считается, что PIP3 может выступать в качестве мембранного якоря для других элементов при действии инсулина

3.После образования фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфата (PIP3) происходит активация протеинкиназы PDK-1, которая вместе с ДНК-протеинкиназой (DNA-PK) дважды фосфорилирует протеинкиназу B (AKT1), которая прикрепляется к мембране также благодаря

PIP3.

4.Фосфорилирование активирует эту протеинкиназу В (АКТ1), она покидает мембрану и перемещается в цитоплазму и ядро клетки, где фосфорилирует многочисленные белкимишени (более 100 штук), которые обеспечивают дальнейший клеточный ответ:

•в частности, именно действие протеинкиназы В (АКТ1) приводит к перемещению глюкозных транспортеров ГлюТ-4 на клеточную мембрану и к поглощению глюкозы миоцитами и адипоцитами,

•также, например, активная протеинкиназа В (АКТ1) фосфорилирует и активирует фосфодиэстеразу (ФДЭ), гидролизующую цАМФ до АМФ, в результате чего концентрация цАМФ в клетках-мишенях снижается. Поскольку при участии цАМФ активируется протеинкиназа А, стимулирующая гормон-чувствительную липазу и фосфорилазу гликогена, то в результате действия инсулина в адипоцитах происходит подавление липолиза, а в печени – остановка гликогенолиза.

5.Еще одним примером является действие протеинкиназы В (AKT) на киназу гликогенсинтазы. Фосфорилирование этой киназы инактивирует ее и в результате она не в состоянии действовать на гликогенсинтазу, фосфорилировать и инактивировать ее. Таким образом, влияние инсулина приводит к удержанию гликогенсинтазы в активной форме и к синтезу гликогена.

Реакции, связанные с активацией MAP-киназного пути

1.В самом начале развертывания этого пути в действие вступает еще один субстрат инсулинового рецептора – белок Shc, связывающийся с активированным (аутофосфорилированным) инсулиновым рецептором. Далее Shc-белок взаимодействует с Grb-белком и вынуждает его присоединиться к рецептору.

2.Также в мембране постоянно присутствует белок Ras, который в спокойном состоянии связан с ГДФ. Поблизости от Ras-белка находятся «вспомогательные» белки – GEF, SOS и белок GAP.

3.Формирование комплекса белков Shc-Grb активирует группу GEF-SOS-GAP и приводит к замене ГДФ на ГТФ в составе Ras-белка, что вызывает его активацию. Активный комплекс RasГТФ передает активирующий сигнал на протеинкиназу Raf-1.

4.При активации протеинкиназы Raf-1 происходит ее присоединение к плазматической мембране, фосфорилирование дополнительными киназами по остаткам тирозина, серина и треонина, а также одновременное взаимодействие с рецептором инсулина.

5.Далее активированная Raf-1 фосфорилирует и активирует киназу MAPK-K (MEK), которая в свою очередь фосфорилирует следующую киназу МАPК (ERK).

В скелетных мышцах, миокарде и

ГлюТ-5 жировой ткани, в зрелых сперматозоидах и в Облегченная диффузия фруктозы яичках.

Сахарный диабет 1 и 2 типов.

Причины сахарного диабета:

●Недостаточный синтез инсулина

●Развитие ИЗСД (СД 1 типа) обусловлено недостаточным синтезом инсулина в β-клетках островков Лангерганса поджелудочной железы. Среди причин этого в настоящее время на первый план выдвигаются аутоиммунные поражения и инфицирование β-тропными вирусами (вирусы Коксаки, Эпштейна-Бар, эпидемического паротита).

●Нечувствительность клеток к инсулину

Для ИНЗСД (СД 2 типа) ведущей причиной является инсулинорезистентность из-за снижения чувствительности клеток-мишеней к гормону. Здесь выделяют две глобальные причины:

●снижение активности рецепторов (рецепторные механизмы),

●нарушение проведения сигнала от рецептора к внутриклеточным ферментам (пострецепторные механизмы).

Рецепторные механизмы Функциональные нарушения рецепторов - замедляют связывание инсулина и ответ на него:

●увеличение диаметра и площади поверхности жировых клеток (ожирение) - снижение скорости образования рецепторных микроагрегатов,

●повышенная вязкость мембран (снижение доли ненасыщенных жирных кислот в фосфолипидах, увеличение содержания холестерина),

●блокирование инсулиновых рецепторов антителами,

●нарушение мембран в результате активации процесов ПОЛ.

Структурные нарушения рецепторов не позволяют связываться с гормоном или отвечать на его сигнал.

● изменение конформации рецепторов инсулина при воздействии свободных радикалов (продуктов окислительного стресса).

Пострецепторные механизмы

Пострецепторные механизмы сопровождаются ослаблением проведения сигнала через фосфатидилинозитол-4,5-дифосфат-3-киназный путь (ФИ-3-киназный). В настоящее время ослабление проведения сигнала через IRS-ФИ-3-киназный путь считают главной причиной инсулинорезистентности.

В результате развиваются снижение активации белков этого сигнального пути, отсутствие быстрых эффектов инсулина: активации трансмембранных переносчиков глюкозы (ГлюТ4) и метаболических ферментов утилизации глюкозы.

Предложено два механизма нарушения ФИ-3-киназного пути:

• Фосфорилирование серина (но не тирозина) в составе IRS (↓ его способ-ть связываться с ФИ-3-киназой→ослабляет ее активирование). Данный процесс катализируется множеством серин-треониновых киназ,

активность которых ↑ при воспалении, стрессе, гиперлипидемиях,

ожирении, переедании, дисфункции митохондрий.

• Нарушение баланса между количеством субъединиц ФИ-3-киназы (p85 и p110), т.к. эти субъединицы могут конкурировать за одни и те же участки связывания с белком IRS. Этот дисбаланс меняет активность фермента и снижает передачу сигнала. Причиной патологического повышения отношения p85/p110 предполагают высококалорийное питание.

Причины абсолютной инсулиновой недостаточности:

●генетические нарушения

●аутоимунное повреждение β-клеток

●вирусные инфекции

●токсические влияния на β-клетки Причины относительной инсулиновой недостаточности:

●снижения числа рецепторов к инсулину

●снижение их чувствительности

●преобладания эффектов гормональных и негормональных антагонистов инсулина

Последствия и осложнения сахарного диабета

Быстрые последствия

Как правило, характерны для ИЗСД. 1 типа

1.Высокая гипергликемия – так как практически отсутствует влияние эндогенного инсулина и превалирует влияние глюкагона, адреналина, кортизола, гормона роста.

2.Глюкозурия – в результате превышения почечного порога для глюкозы, т.е. концентрации глюкозы в крови, при которой она появляется в моче (около 10,0 ммоль/л). В норме в моче уровень глюкозы до 0,8 ммоль/л идо 2,78ммоль/сут (около 0,5 г/сут), при СД количество теряемой глюкозы составляет до 100 г/сут и более.

3.Преобладание катаболизма белков над анаболизмом ведет к накоплению продуктов азотистого обмена, в первую очередь, мочевины и ее повышенному выведению. Углеродный скелет аминокислот уходит в глюконеогенез.

4.Глюкоза и мочевина осмотически удерживают воду в просвете почечного канальца и возникает полиурия, объем мочивозрастает в 2-3 раза. Активируется центр жажды и начинается полидипсия.

5.Повышенный распад ТАГ в жировой ткани и печени обусловливает увеличение концентрации в крови жирных кислот и аномально высокое окисление их в печени. В результате усиливается синтез кетоновых тел и их накопление в крови, что приводит к кетонемии, кетонурии и кетоацидозу. При декомпенсации сахарного диабета 1 типа концентрация кетоновых тел возрастает в 100-200 раз и достигает 350 мг% (норма 2 мг% или 0,1-0,6 ммоль/л).

6.При полиурии с мочой теряются ионы натрия и калия, и ионы бикарбоната, что усугубляет ацидоз.

7.В результате полиурии возникает дегидратация организма (в тяжелых случаях до 5 л), которая завершается падением объема крови, приводит к обезвоживанию клеток и их сморщиванию

(дряблая кожа, запавшие глаза, мягкие глазные яблоки, сухость слизистых), уменьшению артериального давления.

8. Дегидратация неминуемо приводит к недостаточности кровообращения в тканях – активируется анаэробный гликолиз, накапливается лактат и в дополнение к кетоацидозу возникает лактоацидоз.

10.Закисление среды ухудшает взаимодействие инсулина с рецепторами, клетки становятся нечувствительными к инсулину – развивается инсулинорезистентность.

11.Ацидоз крови уменьшает концентрацию 2,3-дифосфоглицерата в эритроцитах. Это, повышая сродство гемоглобина к кислороду, создает тканевую гипоксию и усугубляет лактоацидоз.

Отдаленные последствия

Характерны для обоих типов СД.

Гипергликемия резко повышает потребление глюкозы инсулиннезависимыми тканями (в частности, клетки артериальных стенок, эндотелий, клетки Шванна, эритроциты, хрусталик и сетчатка глаза, семенники и гломерулярные клетки почек), в них вынужденно активируются особые пути метаболизма глюкозы – образование сорбитола и гликозилирование белков. Интенсивность этих процессов определяется только доступностью глюкозы.

1. Превращение глюкозы в сорбитол.

Сорбитол плохо проникает через клеточные мембраны, его накопление в цитозоле приводит к осмотическому набуханию клеток и нарушению их функций. Примером является возникновение катаракты хрусталика, развитие нейропатий (нарушение осязания) из-за нарушений в клетках Шванна.

2. Неферментативное гликозилирование различных белков, изменение их свойств и активация их синтеза:

●увеличивается синтез гликопротеинов базальной мембраны почечных клубочков, что приводит к окклюзии капилляров и нарушению фильтрации,

●увеличивается синтез гликопротеинов в стекловидном теле и сетчатке глаза, что вызывает отек сетчатки и кровоизлияния (ретинопатии), гликозилированные белки хрусталика объединяются в крупные агрегаты, рассеивающие свет, что вызывает помутнение хрусталика и катаракту,

●гликозилирование коллагена базальных мембран, повреждение эндотелия мелких сосудов, усиление синтеза гликопротеинов и гликозаминогликанов приводит к возникновению микроангиопатий и потенциирует развитие нефро-, ретино- , нейропатий,

●гликозилирование гемоглобина в эритроцитах, образование гликозилированного гемоглобина

HbA1C,

●гликозилирование белков свертывающей системы, что увеличивает вязкость крови и ухудшает ее текучесть,

●гликозилирование белков ЛПВП, что усиливает их сродство к рецепторам и быструю элиминацию из кровотока,

●гликозилирование белков ЛПНП уменьшает их связывание с рецепторами и повышает концентрацию ХС в крови, что приводит к развитию атеросклероза и вызывает макроангиопатии мозга, сердца, почек, конечностей. Характерно в основном для ИНЗСД.

Биохимическая диагностика сахарного диабета: тест толерантности к глюкозе, концентрация гликозилированного гемоглобина (HbA1c) и С-пептида.

Лабораторная диагностика сахарного диабета:

●глюкоза в крови и в моче

●кетоновые тела в моче

●гликозилированный гемоглобин цельной крови

●инсулин(проинсулин,С-пептид) ИФА

●антитела к инсулину ИФА

●антитела к β-клеткам поджелудочной железы ИФА

●антитела к глутаматдекарбоксилазе ИФА

Диагноз сахарного диабета ставится если:

1.Имеются классические симптомы – полиурия, полидипсия, для ИЗСД – снижение массы тела.

2.Концентрация глюкозы натощак в нескольких повторных анализах капиллярной крови более 6,1 ммоль/л.

3.Обнаруживается глюкозурия

4.Концентрация проинсулина, инсулина и С-пептида. Для диабета 1-го типа характерно снижение или полное отсутствие этих показателей, при диабете 2-го типа они в норме или повышены.

5.Не для диагностики, но для мониторинга длительной гипергликемии используется определение

HbA1c

Содержание гликозилированного гемоглобина исследуют следующими методами:

●Хроматографические — наиболее точны, но трудоемки и требуют специальной посуды и реактивов.

●Электрофоретические — используются различные носители.

●Химические методы, использующие гидролиз связи между белком и моносахаридным остатком).

6.В сомнительных (и только!) случаях, т.е. при отсутствии симптомов в сочетании неоднозначностью результатов анализов – рекомендуются глюкозотолерантный тест (ТТГ, нагрузочные пробы с глюкозой):

●самая распространенная проба заключается в приеме испытуемым глюкозы per os из расчета 1,5-2,0 г на кг массы тела. Пробы крови отбирают непосредственно перед приемом глюкозы (нулевая минута, "тощаковый" уровень) и далее через 30, 60, 90 и 120 минут, при необходимости на 150 и 180 минутах.

●в норме в относительных единицах повышение концентрации глюкозы составляет 50-75% к 60 минуте исследования и снижается до исходных величин к 90-120 минутам. В абсолютных единицах по рекомендации ВОЗ подъем уровня глюкозы должен быть не более 7,5 ммоль/л при исходном 4,0-5,5 ммоль/л.

●по результатам теста толерантности к глюкозе определятся тип "сахарной кривой". При сахарном диабете наблюдается гипергликемическая кривая, т.е. толерантность к глюкозе понижена.

Типы гликемических кривых

Гипогликемические кривые – повышение концентрации глюкозы не более, чем на 25% с быстрым возвращением к исходным значениям. Наблюдаются при аденоме островков Лангерганса, гипотиреозе, гипофункции коры надпочечников, заболеваниях кишечника и дисбактериозе, гельминтозе.

Гипергликемические кривые проявляются повышенным в 2-3 раза уровнем глюкозы крови после нагрузки, что свидетельствует о нарушении гормональных взаимодействий. Здесь нормализация показателей происходит крайне медленно и завершается не ранее 150-180 минут. Наиболее частой причиной таких кривых является скрытый сахарный диабет 2 типа или повреждение паренхимы печени.

Избыток катехоламинов при феохромоцитоме и трийодтиронина при гиперфункции щитовидной железы, гиперкортицизм, заболевания гипоталамуса и гипофиза также проявляются в виде гипергликемической кривой

Процессы обмена углеводов и липидов, изменяющиеся при голодании и стрессе. Стадии голодания.

Печень перекрещивает метаболизм углеводов, липидов и белков. Печень, являясь центральным органом метаболизма, участвует в поддержании метаболического гомеостаза и способна осуществлять взаимодействие реакций обмена белков, жиров и углеводов. Местами "соединения" обмена углеводов и белков являются пировиноградная кислота, щавелевоуксусная и α-кетоглутаровая кислоты из цикла трикарбоновых кислот, способных в реакциях трансаминирования превращаться, соответственно, в аланин, аспартат и глутамат. Аналогично протекает процесс превращения аминокислот в кетокислоты.

С обменом липидов углеводы связаны еще более тесно:

● образуемые в пентозофосфатном пути молекулы НАДФН используются для синтеза жирных кислот и холестерола, ● глицеральдегидфосфат, также образуемый в пентозофосфатном пути, включается в гликолиз и превращается в диоксиацетонфосфат, ● глицерол-3-фосфат, образуемый из диоксиацетонфосфата гликолиза, направляется для синтеза триацилглицеролов. Также для этой цели может быть использован глицеральдегид- 3- фосфат, синтезированный в этапе структурных перестроек пентозофосфатного пути, ● "глюкозный" и "аминокислотный" ацетил-SКоА способен участвовать в синтезе жирных кислот и холестерола.

Углеводный обмен

В гепатоцитах активно протекают процессы углеводного обмена. Благодаря синтезу и распаду гликогена печень поддерживает концентрацию глюкозы в крови. Активный синтез гликогена происходит после приема пищи, когда концентрация глюкозы в крови воротной вены достигает 20 ммоль/л. Запасы гликогена в печени составляют от 30 до 100 г. При кратковременном голодании происходит гликогенолиз, в случае длительного голодания основным источником глюкозы крови является глюконеогенез из аминокислот и глицерина.

Печень осуществляет взаимопревращение сахаров, т.е. превращение гексоз (фруктозы, галактозы) в глюкозу.

Активные реакции пентозофосфатного пути обеспечивают наработку НАДФН, необходимого для микросомального окисления и синтеза жирных кислот, холестерола и желчных кислот.

Липидный обмен

Если во время приема пищи в печень поступает избыток глюкозы, который не используется для синтеза гликогена и других синтезов, то она превращается в липиды – холестерол и триацилглицеролы. Поскольку запасать ТАГ печень не может, то их удаление происходит при помощи липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Холестерол используется, в первую очередь, для синтеза желчных кислот, также он включается в состав липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и ЛПОНП. Пищевые липиды поступают в печень в составе ремнантных (остаточных) хиломикронов и после разрушения последних включаются в состав ЛПОНП и ЛПНП. При определенных условиях – голодание, длительная мышечная нагрузка, сахарный диабет I типа, богатая жирами диета – в печени активируется синтез кетоновых тел, используемых большинством тканей как альтернативный источник энергии

Вопрос 29

Вопрос 30