3 курс / Патологическая физиология / Учебник Атаман Патфиз

личению проницаемости эритроцитарных мембран и поступлению в

клетки ионов натрия и воды. Развивается набухание и отек эритроци­ тов, а в дальнейшем их внутрисосудистый гемолиз.

Одной из клинических форм глюкозо-6-фосфатдегидрогеназоде­ фицитной анемии является фавизм, возникающий при употреблении бобов Vicia fava, содержащих токсические продукты с выраженными окислительными свойствами.

26. 1.38. Чем может быть обусловлено развитие наследст­ венных гемоглобинопатий?

В основе развития наследственных гемоглобинопатий могут ле­

жать две группы нарушений: качественные и количественные. Поэтому и различают качественные и количественные гемоглобинопатии.

Сущность качественных гемоглобинопатий составляют нарушения

первичной структуры цепей гемоглобина, например, замена аминокис­ лот, удлинение или укорочение цепей молекул гемоглобина. Наиболее

распространенной клинической формой рассматриваемой группы ге­

обусловленной гемолитической анемией, эндоэритроцитарной (гемо­

глобинопатия), с внутриклеточным гемолизом. Тип наследования -

неполное доминирование.

Сущность дефекта состоит в том, что в В-цепи молекулы гемо­

глобина в 6-ом положении от N-конца глутаминщ1ая кислота замещена

297

на валин. Это приводит к появлению патологической формы гемо­ глобина, которую обозначают HbS. Основное функциональное отличие

HbS от обычных форм гемоглобина состоит в том, что в восстанов­

ленном состоянии растворимость HbS уменьшается почти в 100 раз. Это приводит к тому, что HbS выпадает в осадок - образуются кри­ сталлы, которые деформируют эритроциты. Как следствие, клетки красной крови приобретают серповидную форму, с трудом проходят через узкие капилляры и межэндотелиальные пространства венозных синусов селезенки. Этим объясняется интенсивный фагоцитоз серпо­ видных эритроцитов макрофагами (внутриклеточный гемолиз) и выра­ женные трофические изменения в тканях, вплоть до микротромбозов и некрозов.

Серповидность эритроцитов значительно возрастает при прохож­ дении их через ткани, которые характеризуются низкими значениями р02 (жировая ткань, селезенка), а также в условиях гипоксии.

26.1. 40. В чем сущность талассемий?

Та л а с с е м и и являются наследственно обусловленными гемоли­ тическими анемиями, эндоэритроцитарными, с внутриклеточным ге­ молизом. Они относятся к количественным гемоглобинопатиям, по­ скольку нарушается синтез цепей молекул гемоглобина.

Учеловека в норме гемоглобин представлен следующими форма­

ми: НЬА1 (а.а ) - 95-96%, НЬА2 (ааЛЛ), у новорожденных - HbF (аауу).

Если нарушается синтез а-цепей, то развивается а-талассемия. При этом не образуется НЬА1, НЬА2 и HbF. Вместо а-цепей клетки красной

крови синтезируют - и у-цепи. Поэтому при а-талассемии в эритроци­ тах появляются патологические формы гемоглобина: у взрослых - НЬН ( ), а у новорожденных HbBart (уууу). НЬН и HbBart нестабильны, поэтому легко выпадают в осадок, вследствие чего эритроциты приобре­ тают форму мишеней (отсюда еще одно название а-талассемии - мише­ неклеточная анемия). Измененные эритроциты фагоцитируются макро­ фагами - развивается внутриклеточный гемолиз.

При -талассемии (болезнь Кули) нарушен синтез -цепей моле­

кул гемоглобина. Поэтому НЬА1 отсутствует, компенсаторно увеличи­ вается образование НЬА2• У новорожденных синтез HbF не нарушен.

26. 1. 41. Какими клиническими синдромами могут проявляться гемолитические анемии?

Кроме гематологических признаков (изменений периферической крови и красного костного мозга) для гемолитических анемий харак­ терны следующие клинические признаки и синдромы.

298

Гемоглобин, который освобождается из разрушенных эритроцитов,

связывается с белком плазмы крови гаптоглобином. 100 мл плазмы

крови содержит столько гаптоглобина, что он может связать 125 мг

гемоглобина. Если же концентрация гемоглобина в плазме крови пре­

вьrшает 125 мг%, то несвязанный гемоглобин проходит через почечный фильтр и появляется в моче.

5. Спленомегалия - увеличение селезенки. Характерно для внут­ риклеточного механизма гемолиза эритроцитов. В основе этого явле­ ния лежит повышение функциональной активности макрофагов, что вызывает интенсивную их пролиферацию. Спленомегалия часто со­ провождается увеличением печени (пролиферация печеночных макро­ фагов).

6.Гемосидероз - отложение гемосидерина в макрофагах. Гемоси­ дерин - это частично денатурированный и депротеинизированный ферритин, т.е. белок, содержащий много железа в негемовой форме (содержание Fe в гемосидерине - 25-30%).

7.Нарушения мик:роциркуляции. Часто возникают при интенсив­

ном внутрисосудистом гемолизе и обусловлены развитием ДВС-син­

дрома (см. разд. 26.3).

8. Лихорадка. Развивается в результате резкой активации фагоци­

тарной функции макрофагов, вследствие чего они выделяют интерлей­

кин - 1 (см. разд.1 5).

26. 1.42. Как классифицируют группу анемий, связанных с на­

рушениями эритропоэза?

1. По происхождению анемии, связанные с нарушениями эритро­

поэза, могут быть приобретенными и наследственно обусловленными.

11. По причинам возникновения выделяют следующие группы

анемий:

а) миелотоксическ:ие. Развиваются вследствие повреждения крове­

творных клеток под действием экзогенных (радиация, химические агенты, вирусы) и эндогенных (иммунные факторы, токсические про­

дукты обмена веществ) факторов;

б) дефицитные. Причиной их возникновения является дефицит

299

факторов, необходимых для кроветворени , - недостаточность железа,

фолиевой кислоты, белков, витаминов В6 и В12;

в) дисреzуляторные. Возникают как следствие расстройств регу­ ляции эритропоэза (нарушение соотношения между эритропоэтинами и ингибиторами эритропоэза при недостаточности почек, повреждение

элементов стромы, составляющих микроокружение для кроветворных клеток);

г) связанные с уменьшением плацдарма эритропоэза. Являются следствием замещения кроветворной ткани лейкозными клетками, со­ единительной тканью (фиброз), метастазами опухолей.

111. В зависимости от сущности процессов, лежащих в основе развития анемий, выделяют:

а) нарушение образования эритроцитов: дефицит кроветворных клеток вследствие их повреждения или замещения, нарушение раз­ множения клеток кроветворения (нарушение ресинтеза ДНК), дефек­ ты созревания эритроцитов и выхода их в кровоток (неэффективный

эритропоэз);

б) нарушения синтеза zемоzлобина: дефицит железа, нарушения

синтеза порфиринов (наследственные нарушения ферментов, отравле­ ния свинцом, дефицит витамина В6, расстройства синтеза белковых цепей молекул гемоглобина).

26. 1. 43. Что такое гипопластическая анемия? Каковы ее этиология и патогенез?

Г и п о п л а с т и ч е с к а я ( а п л а с т и ч е с к а я ) а н е м и я - это заболевание системы крови, которое характеризуется угнетением кро­ ветворной функции красного костного мозга и проявляется недоста­ точным образованием эритроцитов, гранулоцитов и тромбоцитов (пан­

цитопенией) или одних только эритроцитов (парциальная гипопласти­ ческая анемия, эритробластофтиз).

Различают приобретенные и наследственно обусловленные формы гипопластической анемии.

Приобретенные формы могут быть обусловлены следующими причинами:

1 ) физическими факторами (ионизирующая радиация); 2) химическими агентами (бензол, свинец, пары ртути, лекарст­

венные препараты: цитостатические средства, левомицетин, сульфани­

ламиды); 3) биологическими факторами (вирус гепатита).

Кроме того, к приобретенным относят так называемую идиопати­ ческую форму, причину которой установить не удается. На эту форму приходится 50-75% всех случаев гипопластической анемии.

300

стической анемии, с одной стороны, и дозой, а также длительностью применения лекарственных препаратов, с другой. Развитие гипопла­ стической анемии может быть связано с приемом некоторых антибио­ тиков (левомицетин), противосудорожных, антитиреоидных, антигис­ таминных средств, транквилизаторов.

Примером наследственно обусловленной формы гипопластической анемии является анемия Фанкони - заболевание с аутосомно-рецес­

сивным типом наследования. Сущность дефекта состоит в нарушениях систем репарации ДНК. Вследствие этого легко возникают невосста­

навливаемые повреждения ДНК под влиянием ультрафиолетового из­ лучения и химических агентов. Нарушается кроветворение, часто раз­ виваются острые лейкозы.

В патогенезе гипопластической анемии ведущее место занимают

два механизма.

1 . Повреждение стволовых клеток. Доказательством этого является

панцитопения, т.е. нарушение образования всех форменных элементов крови, имеющих общего предшественника (эритроцитов, гранулоцитов,

тромбоцитов).

2. Повреждение клеток микроокружения - нарушения стромальных клеток, которые оказывают существенное влияние на процессы раз­ множения и созревания клеток крови. Возможность реализации данного

патогенетического механизма доказывается существованием чистых ли­ ний мышей ("стальные" мыши) с первичными наследственно обуслов­ ленными дефектами стромальных клеток. Для всех представителей

"стальных" мышей характерно развитие гипопластической анемии.

26. 1.44. Дайте характеристику картины периферической кро­

ви и красного костного мозга при гипопластической анемии.

Для картины периферической крови характерны уменьшение со­ держания эритроцитов и концентрации гемоглобина при цветовом по-

30 1

казателе в пределах нормы. В мазке крови, как правило, не обнаружи­ ваются регенераторные формы эритроцитов (ретикулоциты, полихро­ матофилы). Уменьшается содержание гранулоцитов (особенно ней­ трофилов) и тромбоцитов. Количество лимфоцитов может оставаться без изменений.

В красном костном мозге уменьшается количество кроветворных клеток с увеличением содержания жировой ткани ( картина опустоше­

ния красного костного мозга). В связи с тем, что железо не использу­ ется для целей кроветворения, увеличивается его содержание в эрит­ робластах и внеклеточно.

26. 1. 45. Определите место гипопластической анемии в раз­

ных классификациях анемий.

26. 1. 46. Какими синдромами проявляется гипопластическая

анемия?

Проявления zипопластическ:ой анемии связаны с уменьшением об­ разования трех видов форменных элементов крови: эритроцитов, гра­ нулоцитов и тромбоцитов. Это nриводит к развитию следующих кли­ нических синдромов.

I. Анемия и связанный с ней zипок:сuческ:ий си,Ю1юм.

П. Геморраzическ:ий синдром (см. разд. 26.3).

III. Воспалительные процессы, обусловленные инфекционными агентами (пневмония, отит, пиелит и др.).

26. 1. 47. Что такое мегалобластические анемии? Приведите примеры.

М е г а л о б л а с т и ч е с к и е а н е м и и - это группа анемий, ос­ нову которых составляют нарушения синтеза нуклеиновых кислот в клетках и, как следствие, нарушения размножения последних.

К мегалобластическим относятся:

1 ) анемия, обусловленная дефицитом витамина В12 кислоты, -

302

печении кроветворения?

Витамин В12 (цианокобаламин) поступает в организм в составе

пищевых продуктов (мясо, яйца, творог, печень) в связанном: с белка­ ми виде. В результате гидролиза белков витамин В12 освобождается в

желудке, где образуется комплекс витамина В12 с rастромукопротеи­ ном (внутренним фактором Кастла). 1 мг гастромукопротеина связы­ 25 мг витамина В12. Образовавшийся комплекс всасывается в

среднем и нижнем отделах подвздошной кишки.

Транспорт витамина В12 кровью осуществляется с помощью спе­

цифических транспортных белков - транскобаламинов. Печень явля­

ется важным депо витамина В12• Запасы его здесь настолько велики,

что потребуется 3-6 лет, чтобы при нарушениях поступления витами­

на В12 в организм появились признаки его дефицита.

В клетках из витамина В12 образуется две его коферментные фор­

мы: метилкобаламин и 5-дезоксиаденозилкобаламин.

Метилкобаламин необходим для синтеза ДНК в клетках, поэтому

он существенно влияет на кроветворение (рис. 105). Этот кофермент

ДНК

Рис.1 05. Влияние цианокобаламина на кроветворение

303

входит в состав ферментного комплекса, превращающего фолиевую ки­

слоту в ее коферментную форму - тетрагидрофолиевую кислоту"

Тетрагидрофолиевая кислота, в свою очередь, является коферментом ферментного комплекса, катализирующего реакцию превращения урн- , динмонофосфата в тимидинмонофосфат, который идет на построение, цепей ДНК.

Вторая коферментная форма витамина В12 - 5-дезоксиаденозилко , . баламин необходима для нормального обмена жирных кислот. Она. принимает участие в реакциях превращения токсического продукта обмена - метилмалоновой кислоты в янтарную, которая затем посту­ пает в цикл Кребса.

26. 1. 49. Назовите основные причины недостаточности в14 тамина 812 в организме.

1. ·экзогенная (алиментарная) недостаточность - недостаточное

поступление витамина В12 в организм с продуктами питания. Может

развиваться у маленьких детей при кормлении козьим молоком или сухими молочными смесями.

2. Нарушение всасывания витамина В12:

а) нарушение образования и секреции гастромукопротеина (вну­

треннего фшстора Кастла). Бывает при наследственно обусловленных

нарушениях, атрофии слизистой оболочки желудка, аутоиммунных по- · вреждениях париетальных клеток слизистой желудка, после гастрэк­ томии или удаления более 2/3 желудка;

б) нарушение функции тонкой кишки: хронические поносы (це- .; лиакия, спру), резекция больших участков кишки;

в) конкурентное использование витамина В12 гельминтами и мик­ рофлорой кишок (дифиллоботриоз, синдром "слепой петли").

3.Нарушение образования транскобаламииов в печени.

4.Нарушение депонирования витамина В12 в печени (например,

при циррозе).

5.Усиленное использование витамина В12 (например, при бере­

менности).

26.1.50. Каков патогенез нарушений, развивающихся в орга­ низме при дефиците витамина 812?

Дефицит витамина В12 приводит к развитию расстройств, связан­

ных с нарушением образования двух коферментных форм этого вита­ мина: метилкобаламина и 5-дезоксиаденозилкобаламина.

Недостаточное образование метилкобаламина, как и дефицит фолиевой кислоты, вызывает нарушение образования тетрагидро­ фолиевой кислоты, в результате чего не происходит превращение

304

уридинмонофосфата в тимидинмонофосфат. Вследствие дефицита

пуриновых оснований нарушаются синтез ДНК и размножение

клеток, в первую очередь кроветворных и эпителия пищеваритель­

ного канала. В красном костном мозге эритробластический тип кроветворения сменяется мегалобластическим, возрастает неэффективный эритропоэз,

укорачивается продолжительность жизни эритроцитов. Развивается анемия, при которой клетки патологической регенерации и эритроци­

ты с выраженными дегенеративными сдвигами появляются не только в костном мозге, но и в крови. Изменения в клетках миелоидного и мегакариоцитарного ряда

проявляются уменьшением количества лейкоцитов и тромбоцитов, вы­ раженной атипией клеток (гигантские нейтрофилы, мегакариоциты с

дегенеративными изменениями в ядре).

Возникновение при дефиците витамина В12 и фолиевой кислоты атипичного митоза и гигантских клеток эпителия пищеварительного канала приводит к развитию воспалительно-атрофических процессов в слизистой оболочке его отделов (глоссит, стоматит, эзофагит, ахиличе­ ский гастрит, энтерит). Это усугубляет первичное нарушение секреции

· или всасывания rастромукопротеина и, следовательно, усиливает де- - фицит витамина В12 ("порочный круг").

В результате недостаточности второй коферментной формы вита­ мина В12 - 5-дезоксиаденоЗWtкобаламина в организме накапливаются

пропионовая и метилмалоновая кислоты, токсичные для нервных кле­

ток. Кроме того, в нервных волокнах синтезируются жирные кислоты с измененной структурой, что приводит к нарушению образования

миелина и повреждению аксонов. Развивается дегенерация задних и

боковых столбов спинного мозга (фуникулярный миелоз), поражаются черепные и периферические нервы.

26. 1.51. Дайте хqрактеристику картины периферической

крови и красного костного мозга при 812-фолиеводефицит­

ной анемии.

Наиболее характерной чертой этой анемии является появление в крови и красном костном мозге клеток патологической регенерации - мегалобластов и их безъядерных форм - мегалоцитов. На фоне существенного уменьшения содержания эритроцитов и концентрации гемоглобина цветовой показатель увеличен, что объяс­ няется большим диаметром эритроцитов. Характерно явление дегене­

рации эритроцитов: анизоцитоз (макроцитоз), пойкилоцитоз (появле­

ние клеток овальной формы), патологические включения (тельца Жолли, тельца Кебота).

305

В крови уменьшено содержание гранулоцитов (особенно нейтро­ филов) и тромбоцитов. Обнаруживаются гигантские нейтрофилы с ги­ персегментированными ядрами.

26. 1.52. Определите место 812-фолиеводефицитной анемии в разных классификациях анемий.

26. 1. 53. Какими синдромами проявляется 812-фолиеводефи­ цитная анемия?

При В12-фолиеводефицитной анемии наблюдаются:

1 . Гема.тологичеС1СиЙ синдром:

а) анемия и связанная с ней гипоксия; б) лейкопения (нейтропения), приводящая к снижению резистент­

ности организма к инфекциям; в) тромбоцитопения, вызывающая развитие геморрагического

синдрома. _ 2. Поражения пищеварительного канала, проявляющиеся развити­

ем воспалительно-атрофических изменений в слизистой оболочке:

глоссит, стоматит, эзофагит, ахилический гастрит, энтерит.

3. Поражения центральной и периферической нервной системы:

фуникулярный миелоз, дегенерация периферических нервов.

26.1.54. В чем состоит физиологическое значение железа?

Ворганизме взрослого человека массой 70 кг содержится 4,5 г

железа. Оно в гемовой и негемовой формах входит в состав целого ряда белков.

I. Белки, которые содержат железо в гемовой форме: а) гемогло­

бин; б) миоглобин; в) цитохромы; г) каталазы; д) лактоферрин.

11.Белки, которые содержат железо в негемовой форме: а) ферри­

тин; б) гемосидерин; в) трансферрин; г) ферменты: аконитаза, ксанти­ ноксидаза, НАДН-дегидрогеназа.

306