3 курс / Патологическая физиология / Учебник Атаман Патфиз

разрушения мембран эритроцитов, например, при раздавливании эрит­ роцитов в сосудах стопы (маршевый гемолиз).

эритроцит, объем его возрастает, и в конечном итоге происходит раз­

мембраны. Причиной осмотического гемолиза может быть либ

уменьшение осмотического давления среды, в которой находятся эритроциты (гипотонические растворы), либо увеличение осмотиче­ ского давления в самих эритроцитах. Последнее, как правило, связано с увеличением концентрации ионов натрия внутри эритроцитов в ре­

зультате повышения проницаемости их мембраны или вследствие на­ рушения работы Na-К-насосов.

111. Окислительный гемолиз. Развивается вследствие свободнора­ дикального окисления липидов и белков плазматической мембраньr

эритроцитов. Результатом этого является увеличение проницаемост:и

эритроцитарной мембраны, что в дальнейшем ведет к реализации ос­ мотического механизма гемолиза.

IV. Детергентный гемолиз. Связан с растворением липидных

компонентов мембраны эритроцитов веществами-детергентами. Этот

вид гемолиза вызывают желчные кислоты (холемический синдром),

жирорастворимые химические агенты, некоторые токсины бактерий

(лецитиназы).

V. Комплементзависимый гемолиз. Обусловлен разрушением

(перфорацией) мембраны эритроцитов активным комплементом. Этот

механизм лежит в основе иммунного гемолиза.

26. 1.20. Какие факторы могут обусловливать окислитель­ ный гемолиз эритроцитов?

Основу окислителыюго гемолиза составляют реакции свободнора­ дикального окисления и, в частности, процессы пероксидного окисления липидов эритроцитарной мембраны (см. разд.1 1 ).

Существует два механизма активации окислительного гемолиза эритроцитов.

287

1. Усиленное образование свободных радикалов. Это бывает при: а) действии экзогенных веществ-окислителей (некоторые лекар­

ственные препараты, гемолитические яды, токсические дозы витамина D; продукты, содержащиеся в бобах (Vicia fava)); б) действии ионизи­ рующей радиации; в) гипероксии.

11. Нарушение деятельности антиоксидантных систем эритроци­ тов. Это может быть обусловлено: а) наследственными или приобре­ тенными нарушениями активности ферментов глутатионовой антиок:­

сидантной системы (глутатионпероксидазы и глутатионредуктазы);

б) дефицитом. селена - микроэлемента, необходимого для функциони­ рования глутатионпероксидазы; в) угнетением реакций пентозноzо

цикла (например, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы).

26. 1.21. Какие нарушения развиваются в организме в резуль­ тате внутрисосудистого гемолиза эритроцитов?

Внутрисосудистый гемолиз сопровождается выходом гемоглобина из клеток в плазму крови, где он частично соединяется с белком zап­ тоzлобином (рис. 1 03). При этом происходят следующие процессы.

288

zемолитическ:ая желтуха (см. разд. 31).

3.Часть не связанного с гаптоглобином гемоглобина фильтруется

впочках. Это приводит, с одной стороны, к появлению гемоглобина в

моче (zемоглобинурии), с другой, - к "засорению" пор почечного

фильтра, что может быть причиной появления признаков острой по­ чечной недостаточности.

26. 1.22. Что такое внутриклеточный гемолиз эритроцитов? Чем он может быть обусловлен?

В н у т р и к л е т о ч н ы й г е м о л и з развивается вследствие по­ глощения и переваривания эритроцитов макрофагами (рис. 1 04).

Дефектные

эритроциты

Неп р ямой би11мрубн

!

Рис. 1 04. Схема патогенеза нарушений при внутрикле­

точном гемолизе

289

живаются в красной пульпе, контактируя с макрофагами. Последнее обстоятельство и вызывает поглощение дефектных эритроцитов мак­ рофагами;

б) появление на поверхности . эритроцитов химических zpynn, спо­ собных специфически взаимодействовать с рецепторами макрофагов. Такие группы обнаруживаются при старении эритроцитов (обнажают­ ся структуры сиаловых кислот эритроцитарной мембраны), а также при фиксации на их поверхности антител (появляются Fс-фрагменты

иммуноглобулинов). В последнем случае активируется антителозави­ симый фагоцитоз эритроцитов;

в) zиперспленизм - увеличение фагоцитарной активности макро­ фагов селезенки.

26. 1.23. Какие нарушения развиваются в организме в резуль­ тате внутриклеточного гемолиза эритроцитов?

Усиленный фагоцитоз эритроцитов вызывает следующие изме­ нения:

а) образование и выделение макрофагами эритропоэтинов, в ре­ зультате чего усиливается эритропоэз в красном костном мозге и по­ является большое количество регенераторных форм эритроцитов в пе­ риферической крови;

б) образование большого количества билирубина, что обусловли­ вает развитие желтухи;

в) пролиферацию макрофагов, которая приводит к увеличению селезенки (спленомеzалии).

26. 1.24. Какие причины могут обусловливать развитие при­ обретенной гемолитической анемии?

В зависимости от причин развития выделяют следующие виды приобретенной гемолитической анемии.

I. Анемии, обусловленные механическим повреждением эритро-

цитовП..

Иммунные гемолитические анемии. III. Токсические гемолитические анемии.

IV. Инфекционные гемолитические анемии.

V.Приобретенные мембранопатии.

26.1.25. Приведите примеры анемий, обусловленных механи­ ческим повреждением эритроцитов.

1 . Механический гемолиз при протезировании сосудов или клапа­

нов сердца.

2. "Маршевая" гемоглобинурия - травматизация эритроцитов в

капиллярах стоп во время длительного марша.

290

центы. Наиболее вероятной является иммуниза ;ия во время родов, поэтому резус-конфликт возникает чаще всего в условиях повторной беременности Rh+-плодом.

В ответ на поступление Rh+-эритроцитов в организме матери син­ тезируются антитела против D-антигена. Эти ант11тела (IgG) способны проникать через плаценту в организм плода и вызывать гемолиз его

эритроцитов.

АВО-Конфликт. Чаще всего возникает в с11туациях, когда мать имеет группу крови O(I), а плод - А(П) или B(III). Нормальные изо­

агглютинины в системе АВО принадлежат к классу IgM. Эти антитела не проникают через плаценту и поэтому не могут быть причиной

АВО-конфликта. Однако у 10% здоровых людей, нмеющих группу кро­

ви O(I), есть антитела против агглютиногенов А и В, представленные IgG. Наличие этих антител не зависит от предварительной иммуниза­ ции. Агглютинины IgG проникают через плаценту и могут вызывать гемолиз эритроцитов плода с группами крови А(П), B(III). Среди де­ тей-первенцев гемолитическая анемия как результат АВО-конфликта бывает с такой же частотой, как и у детей, рожденных после вторых,

третьих и последующих родов, в отличие от резус-конфлJ-!КТа, где час­ тота гемолитической анемии увеличивается с увеличением количества родов.

26. 1.28. Какие типы антител могут вызывать гемолиз эрит­ роцитов? Каков его механизм?

Иммунный гемолиз эритроцитов может быть вызван следующими видами антител.

1 . Гемагглютинины. Принадлежат к иммуноглобулинам классов IgM и IgG. Вызывают агглютинацию (склеиванне) эритроцитов. Из­ вестны тепловые и холодовые гемагглютинины с оптимумом реак­ ции связывания антигенов при обычной температуре тела или при снижении температуры до 32°С (например, в J{онечностях при хо­ лоднойв погоде).

этих условиях механизм гемолиза эритроцитов - внутрикле­

точный: агрегаты эритроцитов при прохождении через селезенку под­ вергаются фагоцитозу макрофагами.

2. Гемолизины. Являются антителами преимущественно клас­ са IgG. Способны фиксировать комплемент. Известны гемолизины с оптимумом реакции связывания антигенов nри обычной темпе­

ратуре тела (тепловые) и при снижении температуры крови (холо­ довые).

Гемолиз эритроцитов под действием гемолизинов имеет два меха­ низма:

292

а) внутрисосудистый - комплементзависимый гемолиз. В резую,­ тате фиксации, а затем и активации комплемента происходит разру­ шение мембраны эритроцитов;

б) внутриклеточный - антителоопосредованный фагоцитоз. МаI{­ рофаги (Fс-рецепторы) взаимодействуют с Fс-фрагментами гемолизн­ нов, фиксированных на эритроцитах. При этом либо происходит пол­ ное поглощение эритроцитов макрофагами, либо макрофаг "откусьJ-­ вает" часть эритроцита, превращая его в микросфероцит.

26. 1.29. Что может быть причиной развития токсической

гемолитической анемии?

Токсическую zемолитическую анемию могут вызывать:

а) экзогенные химические агенты: мышьяковистый водород, свн­ нец, соли меди, фенилгидразин, резорцин и др.;

б) эндогенные химические факторы: желчные кислоты, продукты, образующиеся при ожоговой болезни, уремии;

в) яды биологического происхождения: змеиный, пчелиный, яд некоторых видов пауков.

26. 1.30. Назовите возможные причины развития инфекцион­ ных гемолитических анемий.

Причиной гемолиза при инфекционных заболеваниях могут быть

либо размножение возбудителей в эритроцитах (малярийный плазмо­

дий), либо действие токсинов-rемолизинов (гемолитический стрепто­

кокк).

26. 1.З1. Что такое приобретенные мембранопатии? Приве­

дите примеры.

П р и о б р е т е н н ы е м е м б р а н о п ат и и - это гемолитические анемии, которые возникают вследствие приобретенных в процессе ин­ дивидуального развития дефектов мембран эритроцитов.

Примером может быть пароксизмальная ночная zемоzлобинурuя

(болезнь Маркиафавы-Микели). Это заболевание возникает в резуль­

тате соматической мутации кроветворных клеток, вследствие чего по­

являются аномальные популяции эритроцитов, лейкоцитов, тромбоци­

тов с дефектами мембраны. Полагают, что нарушения мембран ука­

занных клеток связаны с изменением соотношения жирных кислоr,

входящих в состав их фосфолипидов (уменьшается содержание нена­

сыщенных и увеличивается - насыщенных жирных кислот). Эритро-

293

1

циты аномальной популяции приобретают способность фиксировать комплемент, что является предпосылкой комплементзависимого гемо­ л"itза. Уменьшение рН среды является фактором, провоцирующим внутрисосудистый гемолиз. Этим объясняется тот факт, что разруше­

ние эритроцитов развивается чаще всего ночью (в ночное время рН крови несколько уменьшается).

Таким образом, пароксизмальная ночная гемоглобинурия являет­

ся приобретенной эндоэритроцитарной гемолитической анемией с

/

внутрисосудистым гемолизом эритроцитов.

26. 1.32. Какие изменения характерны для картины перифе­

.рической крови и красного костного мозга при приобретен­ ной гемолитической анемии?

Периферическая кровь. Уменьшается количество эритроцитов и концентрация гемоглобина, хотя при внутрисосудистом гемолизе его содержание может не уменьшаться за счет гемоглобина, находящегося в плазме крови. Цветовой показатель, как правило, в норме, однако может быть и больше единицы, что связано с внеэритроцитарным ге­ моглобином. В мазке крови обнаруживается значительное количество регенераторных форм эритроцитов: ретикулоцитов, полихроматофи­ лов, нормобластов, что свидетельствует о регенеративном, а иногда и гиперрегенеративном характере анемии.

Красный костный мозг. Лейкоэритроцитарный индекс составляет не 3:1, как в норме, а 2:1, 1:1, 1:2. Такие изменения являются призна­

ком усиленной регенерации клеток красного ростка крови. Показано, что здоровый красный костный мозг может компенсировать 6- 8-кратное увеличение темпов разрушения эритроцитов без развития заметной анемии.

26. 1.33. Что может лежать в основе развития наследст­

венных гемолитических анемий?

В зависимости от механизмов развития все наследственно обу­ словленные гемолитические анемии подразделяют на три группы.

I. Мембранопатии. Основу этой группы анемий составляют де­ фекты мембран эритроцитов.

П. Ферментопатии (энзимопатии). Анемии этой группы обуслов­ лены наследственными нарушениями ферментов эритроцитов.

III. Гемоглобинопатии - анемии, возникающие вследствие качест­ венных изменений гемоглобина.

26. 1.34. Чем может быть обусловлено развитие наследст­ венных мембранопатий?

Наследственные мембранопатии могут быть обусловлены двумя

294

26. 1.35. Дайте характеристику микросфероцитарной ане­

мии МинкоВского-Шоффара.

А н е м и я М и н к о в с к о г о - Ш о фф а р а является наследствен­ ной, эндоэритроцитарной (мембранопатия) гемолитической анемией с внутриклеточным гемолизом. Тип наследования - аутосомно-доми­ нантный.

Наследственный дефект затрагивает мембранные белки эритроци­ тов, в частности спектрин. Вследствие этого значительно увеличивает­ ся проницаемость эритроцитарной мембраны для ионов натрия. На­ трий и вода переходят из плазмы внутрь эритроцитов. Это вызывает

активацию Na-К-насосов и гликолиза, благодаря чему эритроциты поддерживают в этих условиях свой объем. Если же указанные меха­ низмы оказываются функционально недостаточными, то объем эрит­

роцитов увеличивается и они приобретают сферическую форму, т.е.

превращаются в сфероциты (шарики).

Сфероциты теряют свою пластичность, а следовательно, и спо-.

собность к деформации. В силу этого они не могут проходить через

узкие межэндотелиальные щели венозных синусов селезенки и на

длительное время задерживаются в ней. Макрофаги селезенки "отку­

сывают" часть мембраны эритроцитов и превращают их в микросфе­

роциты.

При последующих прохождениях микросфероцитов через селе­ зенку макрофаги полностью фагоцитируют измененные эритроциты -

происходит внутриклеточный гемолиз. Таким образом, продолжитель­ ность жизни эритроцитов уменьшается до 8- 12 сут вместо 120.

С учетом патогенеза указанной анемии неплохой лечебный эф­

фект имеет удаление селезенки - спле1lЭктомия.

295

ненной ферментопатией является zлюкозо-6-фосфатдеzидроzеназодефи­

2. Дефицит ферментов гликолиза. Описаны наследственные де­

фекты 1 1 из 13 существующих ферментов гликолиза. Наиболее рас­

пространенным является дефицит пируваткиназы.

Основой патогенеза анемий, возникающих в результате наруше­ ний реакций гликолиза, является дефицит АТФ, закономерно приво­

дящий к нарушению энергообеспечения Na-К-насосов плазматических

мембран. Следствием этого является увеличение концентрации ионов натрия и, как результат, осмотического давления внутри эритроцитов, что, в свою очередь, вызывает поступление воды в клетки. При этом эритроциты набухают и превращаются в сфероциты, которые подвер­ гаются фагоцитозу макрофагами.

3. Дефицит ферментов цикла глутатиона (глутатионсинтетазы,

глутатионредуктазы, глутатионпероксидазы).

Нарушения цикла глутатиона приводят к угнетению работы zлу­

татионпероксидазной антиоксидантной системы, следствием чего яв­ ляется активация процессов пероксидного окисления липидов в эрит­ роцитах. Реакции свободнорадикального окисления липидов мембран нарушают их барьерные свойства и значительно увеличивают прони­

цаемость эритроцитарной мембраны к ионам, в частности, к ионам на­ трия. Последние за градиентом концентрации поступают в клетки, увеличивая осмотическое давление внутри эритроцитов. Дальнейшие процессы аналогичны тем, которые развиваются при других описан­ ных здесь ферментопатиях.

4. Дефицит ферментов утилизации АТФ. Примером этой группы ферментопатий является дефицит белковых компонентов Nа-К-АТФ­ азы эритроцитарной мембраны. Первичные нарушения работы Na-К­ насосов эритроцитов приводят к увеличению концентрации ионов на­ трия в клетках со всеми вытекающими из этого последствиями.

26. 1.31. Дайте характеристику глюкозо-6-фосфатдегидро­

геназодефицитной анемии.

Г л ю к о з о - 6 - ф о с ф а т д е г и д р о г е н а з о д е ф и ц и т н а я а н е -

м и я является наследственно обусловленной гемолитической анемией,

296