4 курс / Урология / Клинические рекомендации - Урология -

Глава 1. Симптомы нижних мочевыводящих путей и доброкачественная гиперплазия предстательной железы

можно рекомендовать поведенческую терапию, динамическое наблю­ дение или медикаментозную терапию. При выраженной симптоматике показано хирургическое вмешательство. Больным с выраженной сим­ птоматикой ДГПЖ и абсолютными противопоказаниями к оперативно­ му лечению также назначают лекарственную терапию.

ПОКАЗАНИЯ К ГОСПИТАЛИЗАЦИИ

Пациентов экстренно госпитализируют:

•при острой задержке мочиD;

•развитии острой почечной недостаточности (ОПН)D;

•гематурии и тампонаде мочевого пузыря.

После разрешения острой задержки мочи необходимо проводить

мониторинг объема циркулирующей жидкости, АД, концентрации­ электролитов в связи с возможным развитием угрожающих жизни­ нарушений водно-электролитного баланса [4]. Дренирование мочевого­ пузыря (катетеризация, установка троакарной цистостомы) может спровоцировать развитие макрогематурии.

Плановую госпитализацию пациентов осуществляют для оперативно­ го лечения или при необходимости обследования, которое невозможно выполнить в амбулаторных условиях.

НЕМЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ — ПОВЕДЕНЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

Поведенческая терапия показана пациентам с незначительной сим­ птоматикой.

Тактика выжидательного наблюдения при ДГПЖ заключается в об­ разовании пациента, динамическом наблюдении и рекомендациях по изменению образа жизни (поведенческая терапия).

Больному рекомендуются следующие мероприятия:

•уменьшить потребление жидкости, за 3 ч до отхода ко сну;

•обязательно опорожнять мочевой пузырь перед сном;

•за 3 ч до сна отказаться от потребления продуктов, обладающих мо­ чегонным действием (чай, кофе, фрукты, ягоды, алкоголь, молоч­ные продукты);

•стараться избегать применения диуретиков, антихолинэстеразных лекарственных средств в вечернее время.

21

Российские клинические рекомендации по урологии

Пациентам, имеющим СНМП с расстройствами фазы «наполнения», при наличии гиперактивного мочевого пузыря (ГМП), можно реко­ мендовать упражнения по тренировке мышц мочеполовой диафрагмы (упражнения Кегеля, лечебную гимнастику).

Контрольные обследования у уролога каждые 6–12 мес.

МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Учитывая прогрессирующий характер данного заболевания, меди­ каментозную терапию СНМП следует проводить длительно (иногда в течение всей жизни пациента). В зависимости от превалирования симптомов­ фазы опорожнения или наполнения, медикаментозная терапия может существенно различаться.

•Пациентам с симптомами ДГПЖ фазы опорожнения при отсут­ ствии задержки мочи лекарственную терапию следует начинать с α-адреноблокаторов [26, 27]. Эта группа препаратов долгие годы считается «терапией первой линии» в лечении больных ДГПЖ и представлена 5 медикаментами, эффективность которых при назначении в приведенных ниже дозах одинакова. Препараты различаются профилем безопасности — вероятностью развития побочных эффектов, наиболее частым из которых является снижение­ артериального давления. Международные данные свидетельствуют­ о высокой эффективности этих препаратов, заключающейся­ в 30–40% уменьшении балла IPSS и увеличении максимальной скорости потока мочи приблизительно на 20–25%. Эти препараты могут уменьшать выраженность как симптомов фазы наполнения, так и опорожнения.

Тамсулозин в дозе 0,4 мг/сут. Препараты на основе тамсулозина самые популярныевРоссииивовсеммире,средидругихα-адреноблокаторов обладают благоприятным профилем безопасности и удобством при-

ема (не требуют подбора дозы, принимаются 1 раз в сутки).

Помимо тамсулозина в виде капсул с модифицированным высвобождением в клинической практике широко применяется тамсулозин ОКАС в виде таблеток с контролируемым высвобождением. Эта форма является особой системой, позволяющей лекарственному веществу выделяться равномерно и длительно на протяжении всего желудочно-кишечного тракта, вне зависимости от приемов пищи и содержания воды в пищеварительном тракте. Более равномерное выделение действующего вещества из лекарственной формы тамсулозина ОКАС позволяет создать плавную концентрацию тамсулозина

вплазме крови, что находит отражение в лучшем профиле безопасности.

Альфузозин назначается в дозе 10 мг/сут и также обладает высо­ ким уровнем безопасности.

Силодозин применяется в дозе 8 мг 1 раз в сутки [46]. Это α-адреноблокатор, который обладает наибольшей избира­

22

Глава 1. Симптомы нижних мочевыводящих путей и доброкачественная гиперплазия предстательной железы

тельностью в отношении α1А -адренорецепторов предстательной железы по сравнению с α1В-адренорецепторами гладких мышц сосудов и селективностью к рецепторам а А-подтипа по сравне­ нию с подтипами α1В и α1D. При его назначении следует учи­ тывать тот факт, что на фоне лечения силодозином более 20% пациентов отмечают расстройства эякуляции. Эффект является преходящим, исчезает вскоре после отмены препарата и очень редко бывает причиной отказа от лечения у пациентов с СНМП, развившимися на фоне ДГПЖ.

Теразозин — α-адреноблокатор, на фоне которого может реги­ стрироваться некоторое снижение артериального давления. Дозу препарата повышают постепенно с 1 до 10 мг/сут и принимают преимущественно перед сном.

Доксазозин также относится к препаратам, нуждающимся в ти­ тровании дозы. Его назначают начиная с 1 мг/сут, постепенно увеличивая дозу до 8 мг/сут. При его назначении также следует контролировать уровень артериального давления.

•Больным с объемом предстательной железы 40 см3 и более или повышенным­ значением ПСА (> 1,4–1,6 нг/мл) [47] оправдано на­ значение ингибиторов 5а-редуктазы, которые при нормальной переносимости необходимо принимать длительно или пожизненно [20]. Ингибиторы 5α-редуктазы — единственная группа препаратов, уменьшающая объем предстательной железы в среднем на 25–30%, предотвращающая дальнейший ее рост и развитие ДГПЖ. При этом происходит уменьшение балла IPSS на 15–30%. При постоянном длительном приеме ингибиторы 5а-редуктазы снижают риск оперативного­ вмешательства и острой задержки мочи.

Финастерид назначается в дозе 5 мг/сут [44].

Дутастерид — в дозе 0,5 мг/сут.

Эффект действия препаратов отсрочен во времени и проявляется не ранее чем через 6 мес (дутастерид) и 12 мес (финастерид). Применение коротких курсов ингибиторов 5α-редуктазы не оправдано.

Наиболее часто встречающийся побочный эффект препаратов этой группы — ухудшение сексуальной функции. В недавних исследованиях­ было показано, что выраженность этого эффекта уменьшается после года непрерывного приема препаратов. Важно помнить, что ингибиторы 5α-редуктазы снижают концентрацию ПСА сыворотки крови в 2 раза, что имеет большое значение для диагностики рака простаты. На фоне терапии­ препаратами этой фармакологической группы следует для получения истинного значения ПСА увеличивать лабораторные показатели в 2 раза.

23

Российские клинические рекомендации по урологии

Антагонисты мускариновых рецепторов. Эти препараты также назы­ ваются медикаментозными средствами с антихолинергической актив­ ностью. Они могут назначаться как терапия первой линии у больных с выраженными расстройствами мочеиспускания фазы наполнения при отсутствии или минимальной выраженности расстройств фазы опорожнения­. Еще одним официальным показанием для их назначения являются сохраняющиеся СНМП после месяца непрерывной терапии α-адреноблокаторами в активной терапевтической дозировке. При их

назначении отмечается положительная динамика в отношении ноктурии, частоты дневных мочеиспусканий и выраженности ургентносги.

Отмечено также некоторое уменьшение балла IPSS. Основной принцип их действия — блокирование проводимости по волокнам парасимпа­ тической нервной системы. Блокаторы мускариновых рецепторов уже более 20 лет являются препаратами «выбора» в лечении гиперактивного мочевого пузыря. Опыт лечения пациентов с ДГПЖ этими препаратами пока небольшой. Назначение антимускариновых препаратов у пациентов­ с выраженной инфравезикальной обструкцией и большим количеством­ остаточной мочи не показано. При соблюдении этих принципов вероятность развития ОЗМ на фоне терапии антимускариновыми препаратами­ не превышает 1 случай на 10 000 назначений.

Пациентам с СНМП на фоне ДГПЖ могут назначаться солифенацин, толтеродин в стандартных терапевтических дозировках. Эффективность применения этих препаратов доказана в немногочисленных­ международных клинических исследованиях. Применение антимускариновых­ препаратов требует ультразвукового мониторинга количества­ остаточной мочи [47].

24

Глава 1. Симптомы нижних мочевыводящих путей и доброкачественная гиперплазия предстательной железы

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (иФДЭ5). Препараты этой фармакологической группы за счет увеличения внутриклеточной кон­ центрации циклического гуанозинмонофосфата снижают тонус гладких мышц детрузора, предстательной железы и уретры [51]. Другим доказанным­ механизмом их воздействия на органы малого таза является улучшение­ кровотока в этой области [52]. Они также способствуют уменьшению­ активности хронических воспалительных процессов в простате и мочевом пузыре [53].

Единственным препаратом из этой группы, официально разрешенным­ к применению для лечения СНМП у больных ДГПЖ, является тадалафил, назначаемый ежедневно в дозировке 5 мг/сут. Он вызывает­ снижение балла IPSS на 22–37% за счет уменьшения выраженности обеих групп симптомов — фазы опорожнения и наполнения. При этом существенного изменения максимальной скорости потока мочи в большинстве­ проведенных исследований не зарегистрировано.

Тадалафил может назначаться в режиме монотерапии и в комбинации с α-адреноблокаторами. Безопасным сочетанием является его одновременное­ назначение с тамсулозином и силодозином. Стандартное противопоказание к назначению ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа из-за высокого риска гипотонии — их сочетание с нитратами.

Информация о влиянии иФДЭ5 на объем простаты и риск прогрессии заболевания отсутствует.

Органотропные препараты на основе экстракта простаты.

Механизм действия до конца не изучен (имеются отдельные российские исследования, подтверждающие положительный эффект препаратов). Международные исследования, позволяющие рассматривать возможность назначения органотропных препаратов с позиций "доказательной медицины", не проводились, в связи с чем сформулировать показания к их применению не представляется возможным.

Препараты из растительного сырья. Несмотря на отсутствие доказанной­ эффективности лекарственных препаратов растительного происхождения­ в международных клинических исследованиях, фитотерапия ДГПЖ остается популярной в России и еще в нескольких странах мира. Сложный механизм действия фитопрепаратов труден для детального­ изучения, поскольку последние состоят

25

Российские клинические рекомендации по урологии

из различных растительных компонентов. Учитывая тот факт, что большинство этих препаратов во всем мире относятся к классу «биологически активных добавок», их сравнительного изучения не проводилось. В России распространены фитопрепараты на основе экстракта Serenoa repens, Pigeum Africanum, Hypoxisrooperi, Urticadioica и еще нескольких растений.

Рекомендации [47]

Ввиду выраженной гетерогенности препаратов и методологической сложности выполнения метаанализов в настоящее время отсутствуют достаточные основания для формулировки рекомендаций по применению растительных препаратов у пациентов с СНМП на фоне ДГПЖ

Аналоги вазопрессина. Десмопрессин — синтетический аналог антидиуретического гормона, позволяющий значительно увеличить реабсорбцию­ в канальцах почек и снизить объем выделяемой мочи. Препарат­ является эффективным методом борьбы с никтурией, если ее причиной является ночная полиурия. Десмопрессин не оказывает влияния на все прочие СНМП. Применять следует с осторожностью, контролируя уровень натрия в сыворотке крови через 3 дня, неделю, месяц после начала­ использования и далее каждые 3–6 мес при постоянном приеме. Назначать этот препарат лучше после консультации и под контролем терапевта [47].

Комбинированная медикаментозная терапия

Комбинированное применение ингибиторов 5α-редуктазы и α-адреноблокаторов

Работы последних лет доказали сложный патогенез расстройств моче­ испускания у больных ДГПЖ. Причины нарушения мочеиспускания — инфравезикальная обструкция и ослабление функции детрузора.

Известно, что действие ингибиторов 5α-редуктазы основывается на снижении активности тканевых факторов роста и активации апоптоза, что при длительном применении способствует уменьшению размеров предстательной железы и снижению выраженности механического ком­ понента инфравезикальной обструкции. Выше приводилась информа­ ция о способности ингибиторов 5α-редуктазы снижать риск прогрес­ сирования ДГПЖ. В основе механизма действия α-адреноблокаторов лежит расслабление гладкой мускулатуры шейки мочевого пузыря и уретры вследствие блокады α1-адренорецепторов и устранения

26

Глава 1. Симптомы нижних мочевыводящих путей и доброкачественная гиперплазия предстательной железы

динамического­ компонента инфравезикальной обструкции. При этом действие α-адреноблокаторов сказывается вскоре после начала лечения. Очевидно,­ комбинированное назначение препаратов двух различных фармакологических­ групп позволяет оказывать воздействие на сложные механизмы­ патогенеза СНМП и вызывать существенное улучшение качества жизни больных ДГПЖ.

В последние годы все больше урологов уделяют особое внимание ком­ бинированному лечению ДГПЖ. Наиболее значительные результаты в этой области достигнуты благодаря исследованиям MTOPS и CombAT. В первом риск прогрессии ДГПЖ на фоне комбинированной терапии финастеридом и доксазозином оказался на 64% ниже, чем в группе плацебо. А вероятность оперативного вмешательства была ниже на 67%. Резуль­ таты 4-летнего комбинированного назначения ингибитора обоих типов 5α-редуктазы — дутастерида и суперселективного α-адреноблокатора тамсулозина (исследование CombAT) показали, что общий риск про­ грессии ДГПЖ снизился на 41%, вероятность развития острой задержки мочи — на 68%, а необходимость оперативного вмешательства — на 71%. Следует отметить, что CombAT — единственное в своем роде исследова­ ние, включавшее пациентов высокого риска прогрессии ДГПЖ. В MTOPS и CombAT было доказано однозначное преимущество длительной ком­ бинированной терапии над монотерапией ингибитором 5α-редуктазы или α-адреноблокатором по всем исследуемым параметрам — динамике симптомов нижних мочевыводящих путей, показателю качества жизни и риску прогрессирования заболевания. Причем эффективность комбинированной­ терапии была доказана для всех пациентов, включенных в исследование,­ независимо от исходных данных (первоначальной степени тяжести симптомов, исходного объема простаты, предыдущей терапии, возраста пациента, исходного значения ПСА и других факторов).

Это оптимальная медикаментозная терапия для пациентов высокого риска прогрессии заболевания: пациенты со среднетяжелыми и тяжелы­ ми симптомами ДГПЖ. До начала лечения необходимо оговорить с па­ циентом длительный характер такого лечения — более 12 мес. У больных с умеренно выраженными симптомами нижних мочевыводящих путей может обсуждаться возможность последующей (по прошествии 6 мес) отмены α-адреноблокатора [47].

27

Российские клинические рекомендации по урологии

Комбинированное применение α-адреноблокаторов и антагонистов мускариновых рецепторов

Для понимания патогенеза симптомов нижних мочевыводящих путей­ определенный интерес представляет теория, объясняющая значение мышцы мочевого пузыря (детрузора) в процессе формирования симптомов­ расстройства мочеиспускания. Доказано, что спонтанные сокращения­ детрузора приводят к возникновению частых, а иногда и ургентных позывов к мочеиспусканию. Такая совокупность симптомов расстройства фазы наполнения объединяется понятием «гиперактивный­ мочевой пузырь». Современные эпидемиологические исследования указывают на широкую распространенность симптомов гиперактивного мочевого пузыря у взрослого населения Европы. До сих пор предметом обсуждения остается первичность или вторичность гиперактивности мочевого пузыря у пациентов с инфравезикальной обструкцией, но никто­ из специалистов не отрицает наличие причинно-следственной связи между этими двумя состояниями.

Одним из перспективных направлений медикаментозного лечения симптомов нижних мочевыводящих путей является комбинированное назначение α-адреноблокатора и средств с антимускариновой актив­ ностью. Первый класс препаратов эффективно устраняет симптомы инфравезикальной обструкции, в то время как второй способен значи­ тельно снизить выраженность расстройств фазы наполнения мочевого пузыря. Такое лечение может быть рекомендовано пациентам со средней и тяжелой симптоматикой при отсутствии эффекта от монотерапии этими препаратами. Больным, у которых имеется выраженная инфравезикальная обструкция, это лечение­ следует назначать с осторожностью, под контролем количества остаточной мочи [47].

Комбинированная терапия является более эффективной в устранении ургентности, ургентного недержания мочи, учащенного мочеиспускания, ноктурии, снижении IPSS и улучшении качества жизни по сравнению с монотерапией α-адреноблокатором или плацебо. Проведен ряд исследований эффективности и безопасности комбинированного лечения α-адреноблокаторов и антимускариновых препаратов (солифенацин, толтеродин,) у мужчин с СНМП. В 2015 г. Mancheng Gong с соавторами был представлен мета-анализ 7 крупных исследований по данной проблеме. Работа включала данные 3063 пациентов, а именно 1985 (64,81%), получавших комбинированную терапию, и 1078 (35,19%) – монотерапию. Авторами было показано, что комбинированная терапия тамсулозином с солифенацином в сравнении с монотерапией имеет преимущество по показателям подшкалы симптомов наполнения IPSS, уменьшению частоты

28

Глава 1. Симптомы нижних мочевыводящих путей и доброкачественная гиперплазия предстательной железы

мочеиспусканий и ургентных эпизодов в течение 24 часов и улучшению качества жизни. Частота побочных эффектов в группе комбинированной терапии тамсулозином и солифенацином (30,82%) была сопоставимой с группой монотерапии тамсулозином (25,75%). Частота острой задержки мочи была низкой в исследованиях и по данным мета-анализа не было выявлено клинически значимого изменения Qmax. Применение комбинированной терапии в виде фиксированной дозы FDC, содержащей солифенацин 6 мг и тамсулозин ОКАС 0,4 мг у мужчин с СНМП на фоне ДГПЖ продемонстрировало ее потенциальное превосходство в сравнении с монотерапией в отношении уменьшения выраженности симптомов наполнения, частоты мочеиспусканий и эпизодов ургентности, улучшения качества жизни. Кроме того, комбинированная терапия может улучшить приверженность пациентов к лечению и уменьшить стоимость терапии.

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Суть любого оперативного вмешательства при ДГПЖ — устранение механической обструкции на уровне простатического отдела мочеиспу­ скательного канала. Операции по поводу ДГПЖ—одни из наиболее рас­ пространенных хирургических вмешательств у пожилых мужчин [25]. В среднем 30% мужчин в течение жизни переносят ту или иную операцию по поводу этого заболевания [10,43]. Из всех пациентов, у которых первым­ проявлением заболевания стала острая задержка мочи, 60% переносят оперативное лечение в течение 1 года и 80% — в течение 7 лет [14].

Существуют общепринятые показания к оперативному лечению ДГПЖ. К ним относятся выраженная инфравезикальная обструкция, неэффективность предшествующей медикаментозной терапии, выраженная­ симптоматика, наличие осложнений ДГПЖ (ХПН, камни

29

Российские клинические рекомендации по урологии

мочевого­ пузыря), интермиттирующая макрогематурия, большое количество остаточной мочи (хроническая задержка мочи), рецидиви­ рующая задержка мочи [1,3]. Относительным показанием к операции является наличие «средней доли», присутствие которой, как известно, существенно снижает вероятность успеха медикаментозной терапии. Увеличение простаты, даже весьма выраженное, не сопровождаемое­ тяжелой симптоматикой, показанием к выполнению оперативного­ вмешательства не является, но в то же время это один из факторов прогрессии заболевания.

Наиболее популярные виды оперативного вмешательства у больных ДГПЖ: монополярная или биполярная трансуретральная резекция простаты­ (ТУРП), монополярная трансуретральная вапоризация простаты (ТУВП), лазерная энуклеация простаты гольмиевым лазером (HoLEP), позадилонная и чреспузырная аденомэктомия (простатэктомия).

Необходимо отметить, что в особенно тяжелых случаях декомпенсированной ДГПЖ при выраженной хронической задержке мочи, тяжелой ХПН и других состояниях возможно выполнение «двухэтапного­ лечения». При этом первым этапом является суправезикальная деривация мочи (цистостомия), позволяющая в последующем назначить пациенту специфическую терапию по восстановлению сократительной способности мочевого пузыря и устранению клинических проявлений ХПН. Позднее выполняется «отсроченная операция» по удалению аденоматозных узлов одним из перечисленных выше способов. Система скрининга заболеваний предстательной железы, приведенная нами в начале данной главы, существенно сократила количество пациентов,

нуждающихся в «двухэтапном лечении».

ТУР предстательной железы — золотой стандарт оперативного лечения ДГПЖ. Применяется при объеме простаты от 30 до 80 см3. В отдельных клиниках, располагающих большим опытом выполнения ТУРП, верхняя граница объема простаты, подлежащей ТУРП, может повышаться до 120 см3. Метод эффективен у 80% пациентов. Результатом этой операции­ является увеличение максимальной скорости потока мочи на 163%, снижение балла IPSS на 70% и балла QoL на 69%. Количество остаточной­ мочи уменьшается на 77% [54]. Имеются данные исследований эффективности­ ТУРП с продолжительностью наблюдения за пациентами более 20 лет. Ни один другой метод не имеет столь убедительной доказательной­ базы.

В зависимости от объема удаленной ткани простаты следует разли­ чать следующие виды ТУРП:

•«псевдо-ТУР» (удаляется лишь небольшая часть гиперплазирован­ ной ткани — 10—20% объема, не более 10—15 г) преимущественно

30