Ингибиторы цитохрома р-450
Ингибиторы цитохрома Р-450 делятся на: обратимые прямого действия и непрямого действия, т. е. через влияние промежуточных продуктов своего метаболизма, которые образуют комплексы с цитохромом Р-450; необратимые ингибиторы (аллопуринол, аминазин, ПАСК, прогестерон, стероидные контрацептивы, тетурам, фторурацил, циклосерин и т. д.).
Влияние микронутриентов на метаболизм ксенобиотиков (минеральные компоненты)
|
Микронутриенты Статус |
Метаболизм ксенобиотиков и активность ферментов |
|
Кальций (дефицит) |
снижение активности монооксигеназ |
|
Магний (дефицит) |
снижение активности монооксигеназ |
|
Железо дефицит
избыток |
снижение метаболизма гексабарбитала, аминопирина, анилина
увеличение НАДФН-зависимого ПОЛ и белков |
|
Медь дефицит |
снижение метаболизма анилина, гексабарбитала, повышение метаболизма бензапирена |
|
Цинк Дефицит |
снижение метаболизма пентабарбитала, аминопирина |
|
Селен
Дефицит |
снижение индукции цитохрома Р-450 фенобарбиталом, снижение активности Se-зависимой глутатионпероксидазы |
|
Кадмий, кобальт и другие тяжелые металлы высокие дозы |
снижение активности глутатион-S-трансферазы, снижение активности цитохрома Р-450 |
|
Алюминий высокие дозы |
снижение активности цитохрома Р-450 печени, снижение метаболизма нитрофенола, этилморфина |
Метаболизм половых гормонов
холестерин
Р-450
прегненолон
прогестерон
…
…
17λ-гидроксипрогестерон
…
Р-450
дигидроэпиандростендион Р-450
андростендион
ароматаза
эстрон …
Р-450
андростендиол
Р-450
тестостерон ароматаза
эстрадиол
5α-редуктаза
…
дигидрокси-
тестостерон
2-гидрокси- 4-гидрокси- 16-гидрокси-
эстрадиол эстрадиол эстрадиол
16-гидроксиэстрадиол и 4-гидроксиэстрадиол, особенно при избыточном образовании, обладают, в отличие от 2-гидроксиэстрадиола, способностью провоцировать канцерогенез.
Метаболизм фенацетина и ацетаминофена (парацетамола)
ф
енацетин
Р-450 1А2
ацетаминофен УДФ-глюкуронозил-
глюкуронид-
(анальгезирующее
трансфераза
ацетаминофен
действие)
деацилаза
сульфотрансфераза
Р-450 3А
+
_ Р-450
1А
сульфат-
кофеин
ацетаминофен
парафенетидин N-ацетил-р-бензохинонимин
(метгемоглобинообра- (гепатотоксичное соединение)
зователь, гепатотокси-
чное соединение)
Метаболизм морфина:
Р-450
морфин
норморфин
глюкуронидная
(в 6 раз токсичнее конъюгация
чем морфин)
↑ Р-450
кодеин
Метаболизм этанола:
Превращение этанола в печени осуществляется тремя путями с образованием токсического метаболита – ацетальдегида.
1
)
этанол + НАД+
ацетальдегид
+ НАДН+Н+
алькогольдегидрогеназа
Алькогольдегидрогеназа является Zn-зависимым ферментом. Локализуется в цитоплазме и в митохондриях. Не индуцируется. Имеет три изоформы.
2)
этанол + НАДФН+Н+
ацетальдегид +
НАДФ+
Р-450 2Е1
Этот путь протекает в ЭПР. Индуцируется. Имеет значение при злоупотреблении алкоголем. Может сопровождаться образованием активных форм кислорода.
3)
этанол + Н2О2
ацетальдегид + Н2О
каталаза
Этот путь протекает в пероксисомах и митохондриях.
Метаболизм ацетальдегида:
1) ацетальдегид + О2 + Н2О уксусная кислота + Н2О2
ФАД-зависимая
альдегидоксидаза
2) ацетальдегид + Н2О + НАД+ уксусная кислота + НАДН+Н+
НАД-зависимая
ацетальдегиддегидрогеназа
Алкогольдегидрогеназа и ацетальдегиддегидрогеназа по разному распределены в клетке: в цитозоле – 80% / 20%; в митохондриях – 20% / 80%.