книги из ГПНТБ / Махкамов С.М. Основы таблеточного производства

заводе, показал, что несмотря на гранулирование

—3,0 мм составляет примерно до 10% и это наблю­

и обусловливает мрамориость в таблетках. Следо­ вательно, уменьшение диаметра отверстия сит до 2 мм плп 1,5 мм может изменить фракционный со­ став в положительную сторону, что небезразлично для качества таблеток.

НЕКОТОРЫЕ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ

II ОБЪЕМНЫЕ СВОЙСТВА ПОРОШКОВ

Форма частиц оказывает большое влияние на процесс прессования, опа определяет важные тех­ нологические свойства прессуемых веществ. От пес зависит нреосуемость, прочность и пористость полу­ чаемых таблеток. В зависимости от формы частиц указанные технологические свойства могут быть различными. Так, частицы удлиненной формы пред­ ставляют собой объемистые порошки, которые име­ ют большой насыпной объем, а следовательно, и большую уплотпяемоеть. Частицы пластинчатой формы дают значительно более плотную укладку и имеют меньший насыпной объем.

Исходя пз этих свойств, Е. Е. Борзунов (1963) делит изученные им лекарственные препараты на три группы:

I группа — порошки, имеющие удлиненную фор­ му частиц в виде палочек. Обычно эта группа ха­ рактеризуется мелкодпсперспостыо, хорошей уплотпяемостыо и достаточной пористостью.

II группа — порошки пластинчатой формы час­ тиц— крупподпсперсные, с большим насыпным весом, малой уплотиясмостыо и соответственнома­ лой пористостью.

60

Ill группа — порошки с равноосной формой ча­ стит, круинодпснерспые, имеющие большой насып­ ной вес, малую степень уплотнения и, соответствен­ но, малую пористость. Чем сложнее поверхность частиц порошка, тем больше сцеплясмость и мень­ ше сыпучесть, и наоборот. Поэтому кристалличе­ ские порошки с правильной сферической формой частиц (так же, как и кубической) из-за хорошей сыпучести и прессусмостп могут быть спрессованы без грануляции.

Насыпной вес характеризуется отношением ко­ личества свободно насыпанного порошка к опреде­ ленной единице объема и зависит в основном от раз­ мера, формы, разнородности частиц, коэффициента трения между самими частицами и стенками загру­ зочной воронки. Величина, обратная насыпному несу, называется насыпным объемом. Для установ­ ления постоянного насыпного веса необходима хо­ рошая текучесть порошка.

Текучесть, пли сыпучесть,— это способность по­ рошка вытекать из отверстия с определенной скоростью. Свойства сыпучести порошка являются очень важным фактором для получения равномер­ ного заполнения матричного отверстия, то есть для получения постоянного веса таблеток.

Текучесть порошка зависит от ряда факторов: формы и размера гранул, состояния поверхности, коэффициента трения и др. При одинаковых прочих условиях текучесть зависит от диаметра и состоя­ ния поверхности частиц порошка и содержания в нем пылевидных мелких частиц.

Хорошая текучесть отмечается у гранулята, по­ лученного и псевдоожиженном слое, и и случае, ког­ да величина зерен гранулята находится в пределах 0,25—0,5 мм. Наличие 5—10% мелких зерен грану­ лята благоприятно влияет на текучесть, ухудшая в дальнейшем увеличение этого количества (70% и выше).

Прессусмость характеризуется способностью по­ рошка приобретать заданную форму под влиянием давления. Каждое вещество, в зависимости от тех­ нологических свойств, имеет различную степень

61

(микрометра) с ценой деления 100 мкм и рабочей пресс-формы (рис. 8). Тензометр неподшіжно уста­ новлен па стержне пресса. Подвижная ножка'тен­ зометра опирается па пластинку, которая жестко укреплена на плите поршня большого цилиндра.

Работа па этом приборе заключается в следу­ ющем: па ручных весах отвешивают необходимое количество препарата, помешают в матрицу, под­ ложив верхний пуансон, ставят на середину плиты,

Рис. ö. Прибор для определении упругого последействия в ра­ бочем положении.

затем производят прессование до достижения необ­ ходимого удельного давления, отмечаемого по ма~ нометру. При этом стрелку тензометра наводят па нулевое положение, затем, придерживая левой ру­ кой за пресс-форму, медленно открывают сливной кран до ощущения заметного ослабления прессформы. Этот момент фиксируется по шкале тензо-

63

метра. Разница показания тензометра с препаратом п без пего дает упругое последействие исследуемо­ го препарата.

Устранение упругой деформации возможно об­ работкой связывающими веществами, длительной выдержкой давления на поверхности таблеток и из­ менением формы матричного отверстия.

На развитие упругой деформации в значительной степени влияет воздух, находящийся в порах прес­ суемых веществ. Даже при сближении частиц сила сцепления может не преодолеть давления воздуха и при снятии давления может оказывать разруша­ ющее действие па таблетку. Для предотвращения указанных нежелательных явлений необходимо со­ блюдать выдержку давления. На машинах ударного типа из-за ограниченности времени выдержки вышеотмечениыс явления наблюдаются в большей сте­ пени, чем у ротационных таблеточных машин. Для подтверждения можно привести результаты наших наблюдений за процессами прессования амидопири­ на, фенацетина и барбитала па гидравлическом прессе и па таблеточной машине типа «Технолог*. На гидропрессе таблетки получались без заметных трещин, а па машине «Технолог» сразу раскалыва­ лись на две части.

Видимо, такие препараты целесообразно прессо­ вать на ротационных таблеточных машинах, в кото­ рых давление прессования н снятие его ступенча­ тое. На удаление воздуха оказывает влияние и фор­ ма сечения матрицы. В матрицах прямоугольного сечения выход воздуха будет более значительным, чем в матрицах круглого сечения.

Определению упругого последействия подверга­ ли барбитал, амидопирин, фенацетин, терппнгндрат и сахар. Прессование производили при удельном давлении 840 н 3360 кг/см2 п разном времени вы­ держки. Было установлено примерно одинаковое упругое последействие в первых четырех препара­ тах п несколько иное в сахаре. С увеличением уси­ лий прессования повышалось упругое последей­ ствие, которое было в пределах от 30—50 до 150— 210 мкм. Выдержка таблеток под нагрузкой в пресс-

64

форме (от 30 до 90 секунды) не дала ощутимых результатов. Видимо, происходящие изменения были незначительной величины и не улавливались погрешностью нашего метода определения.

При приготовлении таблеток должны учитывать­ ся физико-химические п физико-механические свой­ ства прессуемых веществ (форма, величина, проч­ ность и растворимость частиц, их текучесть и прессуемость), на основании которых следует строить рациональные технологические параметры процес­ са прессования, обеспечивающие получение добро­ качественных таблеток.

ТЕОРИИ ТАБЛЕТИРОВЛНИЯ

В технологии таблеток, основанной на процессе прессования, все более настойчиво выдвигается требование об учете изменений, происходящих с применением давления. Физика высоких давлений ■открывает новые перспективы изучения свойств ма­ терин и получения новых деталей. При высоких давлениях происходит резкое уменьшение объема веществ, сопровождающееся изменением их свойств. Так, увеличивается электропроводность, и даже ди­ электрики при высоком давлении начинают прояв­ лять металлические свойства.

Теоретические вопросы, связанные с процессами прессования твердых тел, мало изучены. За послед­ нее десятилетне, благодаря развитию физико-хими­ ческой механики, значительно улучшены весьма важные разделы технологии металлов, пластиче­ ских масс, силикатов. Достижения этой пауки начи­ нают давать своп плоды в пищевой промышленно­ сти. Можно надеяться, что они будут использованы и в фармацевтической промышленности.

Мы предприняли попытку рассмотреть табле­ точную форму, а следовательно, п технологию изго­ товления таблеток с точки зрения некоторых поло­ жений, выдвинутых физико-химической механикой, а также известных законов физики и механики, ис­ пользуемых при исследовании технологических про­ цессов в других отраслях промышленности.

В конечной стадии прессования происходит бо­ лее тесное сближение частиц с увеличением контак­ та между ними. При этом проявляются силы сцеп­ ления значительной величины, превосходящие силу тяжести самих частиц и способствующие созданию прочных изделий.

Для объяснения образования прочных изделий посредством прессования И. Пахолок и В. А. Бол­ дырев (1952), Maly (1961) приводят несколько тео­ рий, из которых более приемлемыми являются ка­ пиллярная, коллоидная, спекания веществ и меха­ нического вклинивания частиц.

Капиллярная теория. Прессуемые порошки рас­ сматриваются как слабоструктурная система с мно­ гочисленными капиллярами, заполненными водой. В процессе прессования капилляры значительно де­ формируются и при этом часть жидкости, выжима­ ясь из капилляров, смачивает топкой пленкой по­ верхность капилляров. Тонкая водная прослойка способствует взаимному скольжению частиц и при­ водит к наиболее плотной их упаковке. После сня­ тия давления, за счет упругости частицы выпрямля­ ются, при этом, по закону капиллярных явлений, часть выжатой воды снова всасывается в эту систе­ му. Таким образом, происходит значительное утон­ чение водяных пленок, в результате чего увеличи­ вается контактирующая поверхность частиц и бла­ годаря проявлениям молекулярных сил взаимного сцепления получается прочное изделие.

Поскольку сцепление частиц происходит благо­ даря тончайшим водяным пленкам, прочность струк­ туры во многом зависит от количества воды и ее расположения. Эта теория характерна для объясне­ ния образования изделий из органических, неорга­ нических и аморфных веществ.

Коллоидная теория. Эта теория также рассмат­ ривает образование прочных изделий на основе мо­ лекулярных сил сцепления. Но в отличие от капил­ лярной теории в данном случае частицы прессуемых веществ покрыты тончайшим слоем коллоидных растворов. Фактически процесс сцепления частиц происходит за счет активных функциональных

67

групп, обладающих определенными силами взаим­ ного сцепления в виде молекулярного притяжения и электростатических сил, то есть адгезией двух со­ прикасающихся поверхностей. По современным представлениям молекулярной физики, процесс при­ липания объясняется молекулярными силами сцеп­ ления — ориентационной (электрической), индук­ ционной и дисперсионной.

Теория спекания веществ. Эта теория характер­ на для препаратов с низкой температурой плавле­ ния. В зависимости от состояния поверхности прессинструмента, режима прессования, наличия смазок и природы прессуемых веществ происходит разогре­ вание частиц в результате трения. При этом темпе­ ратура может превышать 50°С, в этих условиях зна­ чительно понижается прочность частиц, ускоряется развитие пластической их деформации. Вещества с низкой температурой плавления в вышеописанных условиях легко расплавляются.

Теория механического вклинивания частиц. Со­ гласно этой теории, образование прочных изделий объясняют переплетением, зацеплением частиц при прессовании. Большое значение приобретает при этом состояние поверхности частиц. Частицы сложной дендритовой, волокнистой и другой подоб­ ной формы поверхности легче сцепляются взаим­ ным вклиниванием, чем частицы порошков с пра­ вильной формой.

Вообще поверхность прессуемых гранул на­ столько разнородна, что при их прессовании взаим­ ное механическое вклинивание неизбежно. Досто­ верность этой теории была доказана микрофотоеннмками на примере прессования фенацетина с сахаром.

Видимо, более приемлемой следует считать тео­ рию, основанную на молекулярных силах сцепления частиц в сочетании с механическим вклиниванием и спеканием веществ.

Нам кажется, что такое толкование процесса таблетировапия дает розможность объяснить зна­ чение давления при лрессоранни разных лекарст-

G8

венных веществ, а также уточнить роль применя­ емых вспомогательных веществ.

При прессовании большинства препаратов для проявления достаточных сил сцепления требу­ ется высокое давление, обеспечивающее прочность таблеток. Это облегчается в случае прессования гидрофильных лекарственных препаратов, благо­ даря наличию в них определенного количества воды, обеспечивающей сцепляемость частиц. Вода выпол­ няет роль своеобразного мостика, заполняющего пространство между частицами, и этим самым уско­ ряет контакт между ними. Из этого не следует, что частицы лнофобиых препаратов не обладают сила­ ми сцепления между собой. Частицы любого пре­ парата, независимо от других свойств, обладают определенной способностью к сцеплению, в зависи­ мости от степени этой способности и требуется при­ менение разных усилий при их прессовании. Но применение высокого давления в условиях табле­ точного производства часто является нецелесооб­ разным, ибо высокое давление отрицательно влияет па работу таблеточной машины и может привести к резкому уменьшению пористости, а следовательно, и распадаемости.

Обычно для получения брикетов и таблеток уси­ лие прессования находится в пределах 800—2000 кг на 1 см2. Для обеспечения нормальной работы таб­ леточных машин и хорошей дезинтегрнруемостн таблеток к прессуемым веществам прибавляют раз­ личные вспомогательные вещества, которые при сравнительно небольшом давлении способствуют сцеплению частиц. Эти вспомогательные вещества, заполняя расстояние между частицами, увеличива­ ют их контакт. Для растворимых веществ в качест­ ве таковых может служить вода. Для связывания частиц трудно растворимых и нерастворимых пре­ паратов, ввиду недостаточной смачиваемости их контактнруемой поверхности, вода не может выпол­ нять роль мостика между частицами и может даже препятствовать проявлению сил сцепления. В таких случаях требуется применение веществ, облада­ ющих более высокой силон сцепления в данных

69