книги из ГПНТБ / Махкамов С.М. Основы таблеточного производства

таблетки были описаны в отдельной статье «Таб­ летки». Однако до настоящего времени в учебниках и другой литературе таблетками называют различ­ ные микротаблеткп: глазные таблетки, так называ­

liones, хотя они отличаются но технологическому процессу II не готовятся прессованием. Такие сме­ шанные понятия о таблеточной форме возникли в результате того, что не было должного их разгра­ ничения в зависимости от способа приготовления. Таблетки получают прессованием, другие же подоб­ ные формы (по внешнему виду) — путем формовки из тестообразной массы, вырезыванием или проти­ ранием через определенные отверстия, либо после застывания различных концентрированных раство­ ров сахара, желатина и других веществ, содержа­ щих лекарственные препараты (блестки, ламели).

Отдельные недостатки вышеуказанных лекарст­ венных форм необоснованно приписывались таб­ леткам, а это послужило в свое время некоторым тормозом в развитии их производства. Кроме того, в литературе стали появляться различные высказы­ вания об отрицательных свойствах таблеток. Стали отмечать трудную распадаемость некоторых свеже­ приготовленных таблеток. Утверждали, что уже по­ сле непродолжительного хранения распадаемость таблеток резко ухудшается, и они напоминают «вечные пилюли». Причем некоторые авторы тут же отмечали преимущества пилюль перед таблет­ ками, а именно Лучшее усвоение желудком тесто­ образной пилюльной массы. Таблетки, применяемые после предварительного измельчения, по мнению критиков этой формы, уступают порошкам и т. д. Видимо, недостаточно совершенная технология про­ изводства послужила одной из причин появления отдельных нераспадающихся таблеток.

По мнению ряда исследователей, некоторые таб­ летки не распадаются при прибавлении веществ, способствующих распаду, а «залежалые» таблетки вообще не распадаются. Что касается способа упот-

10

реблення, то таблетки ие имеют преимущества перед порошками, так как при сомнительной распадаемостп пациент никогда не должен их прогла­ тывать, не измельчив предварительно. Далее отме­ чается нецелесообразность таблеточной лекарст­ венной формы из-за дезинтеграции перед приемом.

В 1928 г. была напечатана статья в «Non in labuІеШ.ч, secl in pulvere», в которой, кроме трудной распадаемостп таблеток, отмечалось, что таблеточная форма способствует разложению ингредиентов (при­ водятся в пример таблетки ацетилсалициловой кислоты и кофеина с салицнлатом натрия). В лите­ ратуре также отмечалось,' что хорошо распадающи­ еся таблетки фепплсалнцнлата и кальциевых солей после храпения трудно распадаются и проходят через желудочно-кишечный тракт без изменения, таблетки основной азотновисмутовой соли со вре­ менем становятся желтыми, таблетки ацетилсали­ циловой кислоты с кофеии-салпцнлатнатрпевой со­ лью разлагаются с выделением салициловой кисло­ ты, а в составе некоторых.таблеток содержится до 50% талька и т. д. Скорее всего в вышеуказанных случаях не было подобрано рациональное вспомога­ тельное вещество, а для таблеток ацетилсалицило­ вой кислоты с кофенн-салицилатом натрия были использованы недостаточно доброкачественные ме­ дикаменты, ибо случаи разложения доброкачествен­ ной ацетилсалициловой кислоты исключаются, что находит подтверждение в литературе последних лет. Видимо, малая осведомленность врачей того времени о способах таблетирования явилась причи­ ной отрицательного отношения к таблеткам.

Ксожалению, неправйлы-ю сложившееся мнение

влитературе о том, что таблетки не всегда распа­

даются в желудочно-кишечном тракте, что малень­ кие дети и тяжелобольные не умеют глотать их, и при приеме отдельных таблеток из бромидов, йодидов и других веществ без предварительного разрушения наступает раздражение слизистых, до настоящего времени приводятся в учебнике Ю. К. Сандера (1956), в руководстве П. Э. Розепцвейг, ІО. К. Сан­ дера (1967).

11

Эти указания нельзя считать обоснованными. При помощи данной формы осуществляется массо­ вое производство готовых дозированных лекарств. Перед приемом таблетки следует поместить в воду и после растворения принимать так же, как и мик­ стуру.

Таблетки, которые не распадаются или не растворяются в воде, нужно перед приемом измель­ чать, за исключением покрытых таблеток, а также содержащих лекарственные препараты, облада­ ющие неприятным вкусом, либо предназначенных для рассасывания (сублингвальные таблетки, не­ которые половые гормоны и др.).

Таким образом, уже в начале XX века появилась необходимость дифференциации способа приема таблеток в зависимости от их свойства и назначе­ ния. Впервые это было сделано Masson в 1901 г. Он разделил все таблетки по способу употребления на 4 категории:

—для рассасывания или растворения в полости рта, где они медленно растворяются, действуя ана­ логично пастилкам, заменяя полоскания (хлорид натрия, бура и др.);

—для приема в цельном виде. Эти таблетки должны легко растворяться или распадаться в же­ лудке, заменяя таким образом пилюли, облатки или жидкие лекарства (хлористоводородный хинин, ан­ типирин, опий, основной нитрат висмута, ипекакуа­ на, ревень и т. д.);

—применяемые после предварительного раство­ рения (йодиды, бромиды, хлоралгидрат, салицилат натрия и др.);

—из антисептических препаратов. Эти таблетки служат для приготовления растворов, применяемых наружно (сулема, фенол, борная кислота и др.).

Такая классификация таблеток, принятая и в фармацевтическом Мануэле Клинге 1915 г., заслу­ живает внимания, хотя здесь отсутствует указание об измельчении перед приемом нераспадающихся или нерастворяющихся таблеток. Если учесть ука­ занное предложение о соблюдении разных форм

применения, то приведенные недостатки в отноше-

12

йий таблеток в известной мере потеряли бы Свое значение при оценке их качества.

С точки зрения биофармации терапевтическая активность лекарств зависит от их физического со­ стояния и технологии изготовления лекарственной формы. В настоящее время уже доказано, что таб­ летки или другая лекарственная форма из одного и того же вещества, отвечающие требованиям сущест­ вующих стандартов, но изготовленные на разных производствах, оказывают различный эффект. При­ чиной такого действия лекарств в таблетках являет­ ся неодинаковая технология изготовления, физико­ химические свойства и количества разбавителей, вспомогательных веществ, прочность и распадаемость. Следовательно, скорость освобождения ле­ карств играет важную роль в обеспечении терапев­ тической эффективности.

В связи с вышеизложенным, мы считаем целесо­ образным делить таблетки на следующие три основ­ ные группы:

— применяемые в цельном виде. Сюда следует отнести все покрытые таблетки и непокрытые, обла­ дающие неприятным вкусом и запахом, а также таблетки, оказывающие терапевтические воздейст­ вия в результате всасывания в полости рта;

— применяемые после их дезинтеграции путем растворения или разрушения в воде;

— применяемые после предварительного измель­ чения.

ЗНАЧЕНИЕ ТАБЛЕТОК В СОВРЕМЕННОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ПРАКТИКЕ

Таблеткам принадлежит одно из первых мест в современном арсенале лекарственных форм вви­ ду их огромного значения в оказании населению лекарственной помощи.

Таблетки получили весьма широкое распростра­ нение благодаря своим преимуществам перед дру­ гими лекарственными формами: большой произ­ водительности, экономической эффективности, точ­

13

ности колебания в весе, портативности, гигиенично­ сти, меньшей чувствительности к внешним факто­ рам и т. д.

Таблетки сыграли большую роль в деле замены широко применяемых жидких лекарств сухими (таблетки по Бехтереву, адонис-бром, ацидолпепснн, желудочные, ментоловые, валпдоловые и др.), лекарственных форм для парентерального примене­ ния (таблетки хлорида натрия, Рингера—Локка, сарколизин, бензатеф и др.)> лекарственных форм для наружного применения (свинцовая примочка, жидкость Бурова, перекись водорода, сухой йод, глазные капли и др.). Находят применение в виде таблеток разные мази (стрептоцидовая, сульфпдиновая, серная), вагинальные таблетки (терарсоль, никоцептпп, аскорбиновая кислота, лактат железа, бптартрат калия, лютенурин и др.).

Таблетки имеют широкое применение в произ­ водстве некоторых пищевых концентратов (бульон­ ные, суповые кубики, чай), кондитерских изделий (шоколадные таблетки), в химической промышлен­ ности (нафталиновые, ультрамариновые таблетки, различные краски, чернила и др.) н в топливной промышленности (брикеты угля, торфа, синтетиче­ ского горючего и др.).

Необходимо отметить экономическую рентабель­ ность получения таблеток по сравнению с приготов­ лением других лекарственных форм. Так, если один аптечный работник может, по нашим расчетам, за смену приготовить до 1000 сложных порошков (по одной прописи), то одна ротационная машина с 40 матрицами вырабатывает около 576 000 табле­ ток за смену, заменяя таким образом работу 576 фармацевтов.

Сравнение стоимости отпуска лекарств, заменя­ ющих настои, отвары и капли, в виде таблеток со стоимостью приготовления этих лекарственных форм в аптеке, произведенное еще в 1931 г., пока­ зало, что приготовление 12 таблеток обходилось всего 1,23 коп., тогда как приготовление 200 мл ана­ логичной микстуры— 13,9 коп., а капель — 6,96 коп. (по масштабу цен 1931 г.). Нетрудно представить

14

себе, какая будет разнйца в стоимости при нынеш­ нем уровне развития производства таблеток.

Таблетки, вследствие машинного производства и механизации процессов подготовки материала, от­ личаются гигиеничностью и чистотой. Они являются более портативными, что представляет большой ин­ терес при хранении и перевозке, отличаются луч­ шей сохранностью ввиду меньшей чувствительности к влиянию внешних факторов благодаря уменьше­ нию площади соприкосновения с внешней средой. При проглатывании таблеток мало ощущается вкус их и запах. Кроме того, покрытие таблеток защит­ ными оболочками дает возможность вводить лекар­ ственные препараты в кишечник, не подвергая их влиянию содержимого желудка.

Последнее время все чаще поступают предложе­ ния по возможности полной замены порошков таб­ летками путем расширения ассортимента выпуска­ емых таблеток и выпуска соответствующих табле­ ток с надписью, а также насечками для удобства обращения и выбора необходимой для каждого слу­ чая дозировки.

РАЗВИТИЕ СПОСОБОВ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ТАБЛЕТОК

Первое время способы таблетировання были в значительной части эмпирическими и с их помо­ щью можно было превратить в таблетки весьма ограниченный ассортимент медикаментов. Таблетированне производили на ручных прессах.

Таблетки, будучи красиво оформленными, часто содержали недоброкачественные медикаменты. От­ дельные фирмы в погоне за прибылью настолько увлекались отпуском лекарств в таблетках, что не­ редко становились на путь обмана. Так, таблетки некоторых фирм даже не соответствовали по коли­ чественному содержанию и перечню ингредиентов указаниям па этикетках (Paterson, 1911). Конечно, псе это в определенной степени заставляло больных принимать все новые порции таких таблеток, отчего иногда появлялась резкая боль в области

15

желудочно-кишечного тракта. Поэтому некоторый лечащие врачи часто не одобряли применение ле­ карств в виде таблеток. Это послужило сигналом для улучшения производства таблеток с учетом ускорения их распадаемости. Кроме того, в процес­ се развития этой лекарственной формы владельцы аптек сталкивались еще с другими трудностями — плохой прессуемостыо некоторых лекарственных веществ и прилипаемостыо их к пресс-форме.

В результате этого стали применяться различ­ ные вспомогательные вещества. Однако отсутствие регламентов и должного контроля привело к тому, что при изготовлении таблеток использовали до­ вольно значительные количества разнообразных вспомогательных веществ, что нередко приводило к получению нераспадающихся таблеток, хотя они и имели привлекательный внешний вид.

Прессование производилось на ручных прессах (Геннига, Лубау, Килиани, Лентца), каждую дозу порошков отвешивали отдельно и высыпали в мат­ рицу, откуда после прессования таблетки выталки­ вались. Такой примитивный метод таблетнрования отнимал много времени. В дальнейшем в отдельных аптеках начали применять более совершенные прес­ сы. Тогда большая часть аптек стала приобретать готовые таблетки из таких, часто соседних, аптек, которые стали все в больших количествах таблетировать лекарственные вещества. Постепенно на базе последних создавались специальные фармацевтиче­ ские лаборатории. Впоследствии спрос на таблетки стал настолько высоким, что эти лаборатории не могли удовлетворить растущие потребности при по­ мощи примитивных прессов. Жизнь настойчиво тре-- бовала повысить производительность таблеточных машин, то есть перейти к созданию высокопроизво­ дительных прессующих автоматов.

Если при применении ручных таблеточных прес­ сов грануляция материала не имела большого зна­ чения, то для автоматически дозирующих машин этот процесс являлся часто необходимым. Точная и без­ отказная работа таблеточных машин зависит от со­ ответствующей подготовки прессуемого материала.

16

* * *

В общем плане развития медицинской промыш­ ленности СССР и здравоохранения определенное внимание обращается на своевременное и беспере­ бойное обеспечение населения лекарственной помо­ щью. В этом огромную роль играют готовые лекарственные средства (ГЛС), доля последних в настоящее время составляет более 85%, из них больше 40% — таблеточная форма лекарств.

По пятилетнему плану развития медицинской промышленности на 1971—1975 гг. предусмотрено значительное расширение и реконструкция сущест­ вующих фармацевтических заводов, строительство современных новых химико-фармацевтических заво­ дов. Так, намечено строительство образцового заво­ да в Москве общей мощностью 200 млн. ГЛС и ампул в год. К концу 1975 г. количество ГЛС наме­ чено увеличить на 350 млн. упаковок (В. П. Лабзин, 1970). Наряду с этим значительно расширится но­ менклатура таблеток. Если в 1960 г. фармацевтиче­ ские предприятия страны выпустили всего 267 наименований ГЛС, то в 1972 г. намечено выпус­ тить 400 наименований.

Существенно изменится структура таблеток. К 1975 г. количество таблеток, не покрытых оболоч­ кой, составит 80—82% (все виды таблеток приняты за 100%). таблетки драже— 10—12%, таблетки с пленочным покрытием — 6—8% и с сухим покры­ тием — 2—3%. Особое внимание будет уделено рас­ ширению наименований таблеток, предназначенных для детской практики.

Дальнейший рост производства таблеток настой­ чиво диктует необходимость всемерного использова­ ния и внедрения всего передового опыта, известно­ го как в нашей стране, так и за рубежом, система­ тического обновления оборудования, внедрения более прогрессивного способа прессования, совер­ шенствования технологии таблетировання, создания автоматических поточных линий и строго согласо­ ванной стандартизации типоразмеров таблеток и упаковочных тара-материалов.

БСПОМОГАТЕЛЬИЫЕ ВЕЩЕСТВА В ПРОИЗВОДСТВЕ ТАБЛЕТОК

ПРИМЕНЕНИЕ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ

Как известно, в производстве таблеток только в отдельных случаях удается обойтись без примене­ ния вспомогательных веществ. К. ним относятся лег­ ко растворимые вещества преимущественно с куби­ ческой формой кристаллов. Большинство же лекар­ ственных препаратов и смесей нуждается при таблетировании в различных вспомогательных ве­ ществах, а также в специальной подготовке к прес­ сованию — гранулированию.

По ГФ X общее количество вспомогательных ве­ ществ не должно превышать 20%, за исключением отдельных случаев. Однако отсутствие единых рег­ ламентов для всех фармацевтических заводов не­ редко приводит к выпуску одних и тех же таблеток с разным содержанием вспомогательных веществ. Видимо, это трудно осуществимо из-за неодинако­ вой оснащенности и специфических особенностей за ­ водов.

Вспомогательные вещества в таблетках по сво­ ему назначению бывают наполнителями (разба­ вителями); связывающими; разрыхляющими или улучшающими растворимость, антифрикционными (скользящими или противоприлипающими — смаз­ ками) .

Кроме того, в отдельных случаях применяются еще вещества для покрытия таблеток и различные пищевые красители.

Часто одни и те же вспомогательные вещества служат и связующими, и скользящими, и разрыхля­ ющими, а также придают должный вес таблеткам. Например, сахар в виде порошка может применять­ ся в качестве типичного разбавителя, придающего таблеткам необходимый вес, улучшающего раство­ римость таблеток и их вкусовые свойства. Сахар в виде сиропа служит связующим средством и одно­ временно может применяться для покрытия табле­

18

ток оболочкой. Крахмал в порошке является раз­ рыхлителем и скользящим, а в растворе — связы­ вающим средством и т. д.

Как сообщают М. Т. Алюшин и М. М. Астраханова (1968), в зарубежной фармацевтической прак­ тике находит применение двуокись кремния «аэро­ сил» с определенным размером частиц (4—40 ммк), представляющий собой белый аморфный порошок, химически индифферентный, образующий с водой прозрачный гель. Он является хорошим адсорбен­ том; 5—8% растворы его применяются для улучше­ ния распадаемости таблеток и снижения гигроско­ пичности прессуемых веществ, в сочетании с дру­ гими связывающими веществами — в качестве связывающего средства, а в сухом виде— 1—2% — для улучшения прочности таблеток и т. д.

В качестве разбавителей при получении табле­ ток с малыми дозами лекарственных веществ при­ бавляют различные индифферентные для организ­ ма и не реагирующие с лекарственными препарата­ ми вещества: сахар, глюкозу, молочный сахар или их смеси и другие различные разбавители, такие, как глицин, кальция карбонат, двуводный сульфат кальция, кальция фосфат, кальция гидрофосфат, лактомин, маннит, магния карбонат основной, гид­ рат окиси алюминия, магния оксид, разные сорта бентонитов и др.

По мнению некоторых исследователей, считается менее удачным применение кальция карбоната из-за плохой прессуемости (Iaffe, Foss, 1959) и его способности к окислению некоторых лекарственных препаратов (Gold, Campbell, 1964), а применение же бентонитов ухудшает распадаемость таблеток.

Действительно, для всех случаев таблетирования вышеперечисленные разбавители не могут быть универсальными, так же как сахар и глюкоза. Но для отдельных групп препаратов в зависимости от их совместимости применение минеральных солей

вкачестве разбавителя является целесообразным.

Внастоящее время более 70% наименований таблеток с ядовитыми н сильнодействующими веществами выпускаются на основе сахара и глю-

1Ö