книги из ГПНТБ / Махкамов С.М. Основы таблеточного производства

Л е г к о р а с т в о р и м ы е в е щ е с т в а . І\ ним относятся сахар, глюкоза, молочный сахар, натрия хлорид и т. д. Механизм действия их основан на легкой растворимости при смачивании жидкостью и ослаблении межчастнчной связи на контактных участках в результате вклинивающего действия воды. При этом остается как бы каркас таблеток, который в дальнейшем легко разрушается.

Необходимым условием для этого является на­ личие достаточной капиллярности в таблетках, в большей степени зависящей от усилия прессова­ ния.

Поэтому сахар и другие вышеперечисленные вещества могут ускорить в какой-то степени раство­

твины (оксиэтильные производные жирных кислот и сорбита).

Действие поверхностно-активных веществ осно­ вано на улучшении смачиваемости благодаря сни­ жению поверхностного натяжения на границе таб­ леток и жидкости и проникновении жидкости по ка­ пиллярной системе. Эффективность действия этих веществ зависит от толщины адсорбционных слоев на поверхности частиц препарата и усилия прессо­ вания (при наличии капиллярности).

Вбольшинстве случаев применение только одних поверхностно активных веществ полностью не обес­ печивает быстрой распадаемости таблеток в срок времени, требуемый ГФ X. Особенно это заметно должно сказываться в случаях прессования многих гидрофобных препаратов. Поэтому для достижения удовлетворительной распадаемости таблеток необ­ ходимо сочетание разрыхлителей разных групп при­ менительно к конкретным условиям.

Влитературе появились сообщения о возможно­ сти применения различных анионо- и катионообмеиных смол для улучшения распадаемости таблеток. Пока эти исследования единичные и носят частный

характер. Поэтому делать определенные выводы преждевременно.

Суммируя вышеизложенные свойства разрыхли­ телей разных групп, можно отметить, что в настоя­ щее время нет универсального разрыхлителя, спо­ собного обеспечить регламентированную распадаемость таблеток. Вопрос подбора разрыхлителя — довольно сложный II зависит от физико-химических и технологических свойств прессуемых веществ. Изучение этих свойств значительно облегчит подбор необходимого разрыхлителя и его весового количе­ ства или сочетание действия разных групп: капиллярообразующих групп с гидрофплизирующей, группы, выделяющей газ, с набухающей или капил­ лярообразующими группами и т. д. Действительно, подобные сочетания разрыхлителей широко приме­ няются в практике таблетирования и достаточно описаны в литературе, но их теоретически обосно­ ванное применение нашло отражение только в ра­ ботах Е. Е. Борзунова с соавторами (1965, 1967, 1969, 1972).

Обычно разрыхляющие вещества прибавляют к готовым гранулам, но иногда их вводят в таблетируемую массу до овлажнения или сочетают пер­ вое со вторым. С точки зрения равномерного рас­ пределения разрыхлителя более целесообразным является введение их до грануляции. Однако при таком способе возможно частичное уменьшение эф­ фективности разрыхлителя, зависящее от свойств прессуемых препаратов. Поэтому в зависимости от конкретных условий выбирают те или иные спосо­ бы введения.

Наши исследования показали, что при изготов­ лении таблеток гидрокарбоната натрия, гидрокар­ боната натрия с кодеином или с дионином, кодеина с терпингидратом, кодтерпнна, стрептоцида, бекарбона, гексаметилентетрамина с экстрактом красав­ ки, антипирина, барбитала и других можно вводить крахмал до грануляции. Для таблеток амидопирина и глицирретовой кислоты целесообразным является прибавление разрыхлителя (крахмала) к готовым гранулам, в противном случае наблюдается обра-

31

анноны этих солен располагаются в следующий ряд: I—> Вг—> бензоат- >СІ~.

Исследованиями М. В. Штеіігерта с соавторами (1970) установлено, что таблетки солей этих ионов с крахмалом при одинаковых условиях имели от 2 до 75 раз худшую распадаемость по сравнению с таблетками без крахмала. Далее ими показано отсутствие разрыхляющего эффекта крахмала в таб­ летках из растворимых лекарственных препаратов, таких, как анальгии, кофеин-бензоат натрия, димед­ рол. Это действие крахмала объясняется уменьше­ нием его сорбционной способности вследствие зна­ чительно меньшего осмотического давления в зер­ нах крахмала, чем в растворе из легкорастворимых веществ.

Для оценки разрыхляющей эффективности крах­ мала проводилось сравнительное изучение его с другими разрыхляющими веществами. Так, значи­ тельная работа была проведена по применению крахмала и газообразующеіі смеси—• гндрокарбоиата натрия с винной кислотой (С. М. Махкамов и

к таблеткам бензонафтола, барбитала, гидрокарбопата натрия, дуотала, амидопирина, стрептоцида белого в терппнгидрата до 25% газообразующей смеси пс приводило к получению распадающихся таблеток. Такие же результаты были и при введе­ нии одного из компонентов этой смеси до грануля­ ции II опудриваппя готовых гранул вторым компо­ нентом. Во всех случаях прессования отмечалось прилипание массы к пуансонам. В то же время вы­ шеуказанные препараты со значительно меньшим количеством крахмала показали хорошие резуль­ таты, поэтому для этих таблеток применение газообразующей смеси нецелесообразно. В то же время для приготовления таблеток панкреатина и смеси сухих экстрактов более эффективной оказалась газообразующая смесь, чем крахмал (С. М. Мини­ на с соавт., 1964).

ЛНТI I'!>Р 11КЦ 110Н 11ЫЕ (СКОЛЬЗЯ ЩI IЕ И СМАЗЫВАЮ Щ ИЕ) ВЕЩЕСТВА

Вещества, входящие в эту группу, обладают различными действиями. Один из них применяются для улучшения текучести гранул, обеспечивая по­ лучение равномерных по весу таблеток, а другие — для препятствия прилипанию прессуемых веществ па контактных участках в пресс-форме.

Исходя из этого, их можно разделить па две группы. К первой группе относятся вещества, сгла­ живающие шероховатые поверхности гранул и уменьшающие тем самым их взаимное сцепление. В качестве таковых применяются крахмал, тальк, обезжиренный молочный порошок, ликоподий, као­ лин, талькумпн (силикат алюминия), бентонит, борная кислота и др. Из них наиболее широкую из­ вестность имеют тальк и крахмал. Оказывая поло­ жительное влияние на текучесть веществ, некоторые из них отрицательно влияют на организм больного. Так, тальк, каолин, бентонит и другие подобные вещества раздражают слизистую оболочку желу­ дочно-кишечного тракта и могут привести к образо­ ванию гранулем п задержке распадаемости табле­ ток. Поэтому их заменяют обезжиренным молочным порошком, крахмальной пудрой (получают па виб­ рационной шаровой мельнице измельчением крах­

мала, высушенного при 40° в течение 7 часов; В. Л. Фурпна, 1972), аэросплом, нолиэтнлепоксидом

(ПЭО) в др.

Вторая группа скользящих, называемых протнвопрплппающимп или смазками, объединяет раз­ личные природные п синтетические вещества. К пей относятся стеарин, стеараты кальция п магния, па­ рафин, масла, полпвннплппрролндон (ПВП), полиэтилепокенд (ПЭО), синтетические воскн, силико­ новая жидкость и др.

.Эти вещества, будучи па контактных участках, снижают трепне с пресс-формой, облегчают дефор­ мацию частиц в результате адсорбционного пони­ жения их прочности. Механизм такого действия объясняется проникновением смазок в микрощели

3-1

частиц, что благоприятно отражается па развитии процесса деформации. Все это, обеспечивая равно­ мерное распределение давления, значительно сни­ жает расход энергии, и износ таблеточных машин. Вместе с тем эти вещества отрицательно влияют на скорость распадаемости и ухудшают товарный вид таблеток (при храпении могут появиться пятна и прогоркнуть жировые вещества). Поэтому их количество должно быть по возможности мини­

мальным.

ГФ X регламентирует применение стеариновой кислоты и ее кальциевой и магниевой солей до 1 % от веса таблеток. В отдельных случаях по фармако­ пее разрешается изначительное количество выше­ указанных веществ. Так, для таблеток метплтестостерона допускается 5% стеарата кальция, для днэтплстилбестрола— 10% и т. д. Конечно, это временное явление, ибо дальнейшее изучение новых вспомогательных веществ и технологии таблеток может положительно решить этот вопрос в сторону уменьшения стеаратов до минимума или вообще от­ каза от них.

Способы введения. Скользящие вещества обыч­ но прибавляют к готовым гранулам, но иногда их вводят и до грануляции. По указанию И. Вейхгерца и Ю. Шредера (1935), скользящие, относящиеся к жирам и жироподобным веществам, можно вво­ дить и до грануляции. В этом случае часть сколь­ зящих веществ, оставаясь внутри гранул, может не оказывать в достаточной мере своего действия, по­ этому более целесообразно прибавлять их к гото­ вым гранулам. Конечно, все это зависит от физи­ ко-химических свойств прессуемых веществ и режи­ ма прессования.

Если в целом оценить различные скользящие вещества с точки зрения их экономичности и прак­ тической целесообразности, то применение жидких масел, парафина, масла какао связано с некоторы­ ми затруднениями. Такие скользящие вещества прибавлялись в виде огнеопасных эфирных или спирто-эфирных растворов, что требовало создания особых условий работы. Кроме того, приготовлен­

35

ные таблетки менее стойки к пнешннм воздействиям. Видимо, вышеуказанные недостатки жиров явились причиной ограниченного их применения и даже отказа от них.

Эффективность действия скользящих веществ зависит, при других одинаковых условиях, от физи­ ко-химического свойства прессуемых препаратов. Так, для сахаров и препаратов, обладающих кис­ лотным свойством, более целесообразно использо­ вание стеариновой кислоты плп ее соли, что под­ тверждается и в пашей работе. Считается, что нерастворимые скользящие вещества являются бо­ лее эффективными, чем растворимые. Все это но­ сит частный характер, а обоснованно разработан­ ная дифференциация скользящих веществ отсут­ ствует, что значительно затрудняет рациональный подбор их в практике таблеточного производства.

Оценка эффективности. В литературе имеется ряд работ, посвященных исследованию эффективно­ сти скользящих веществ.

В основном оценка скользящих веществ произ­ водилась следующими двумя методами: измерением текучести гранул через спецворопку и соотношения силы давления верхнего и ппжпего пуансонов.

Текучесть гранул имеет большое значение для автоматического и равномерного заполнения мат­ ричного отверстия. От текучести гранул во многом зависит получение таблеток постоянного веса.

Текучесть зависит от фракционного состава гра­ нул. влажности, состояния поверхности, обусловли­ вающих величину внутреннего трепня.

Эффективность (Г) применяемых скользящих веществ определяется путем деления времени про­

36

Исследованием Н. 1г. Борзунова установлено, Что порошки, входящие в первую группу, характери­ зующиеся высокой пористостью и мелкоднсперсностыо, обладают худшей текучестью, чем порош­ ки второй группы, которые обладают крупподпеперспостыо и малой пористостью. Добавление скользящих веществ до определенного содержании активизирует текучесть. Так, текучесть гранул мо­ лочного сахара (сі= 0,25 мм) наиболее эффективна при содержании талька, стеарата кальция, стеари­ на, полпэтилепглпколя, Ру0, талькумпиа до 3%, а для некоторых других — до 5% и т. д. Д а л ь н е й ш е е увеличение этого количества почти не оказывает влияния па скорость текучести гранулята, что и подтверждено в нашей работе (С. М. Махкамов, 1962).

Melicher, Maly (1959) из 22 исследованных ими различных скользящих веществ установили, что наиболее активным является глайтол, а наименее — воск. По эффективности они располагаются в такой

свойства самих веществ, но п от размера частиц порошка.

Оценка эффективности скользящих веществ по текучести гранул не всегда является объективной, ибо хорошая прессусмость и легкая выталкнваемость таблеток, то есть уменьшение внешнего тре­ ния, не зависят строго от текучести гранулята.

а прессуемость и легкая выталкнваемость таблеток из матрицы — это преодоление внешнего трения II достигается значительно труднее. Поэтому сле­ дует различать скользящие вещества в зависимости от назначения.

37

Второй метод оценки эффективности скользящих веществ (смазок) основан на измерении соотноше­ ния силы давления верхнего и нижнего пуансонов. Для определения применяется специальная машина с устройством для регистрации давления. При этом эффективность (R) вычисляется делением силы вы­ талкивания нижнего пуансона (Р) па силу прессо­ вания верхнего пуансона.

___ Ринжн.

Рверх.

Чем эффективнее применяемые скользящие ве­ щества тем, соответственно, меньше значение R, следовательно, п меньшая сила требуется для вы­ талкивания таблеток из пресс-формы.

ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЙ ПРОЦЕСС ПРОИЗВОДСТВА ТАБЛЕТОК

ГРАНУЛИРОВАНИЕ ТАБЛЕТИРУЕМОЙ МАССЫ

Грануляция — процесс получения гранул — про­ исходит от латинского слова granul — зернышко.

Высокодисперспые порошки обладают высокой сцепляемостыо между частицами, а также со стен­ ками загрузочной воронки и других детален маши­ ны, что затрудняет равномерное заполнение матри­

является необходимым фактором для достижения однородности сложных по составу таблеток. Для уплотнения порошка, увеличения текучести—умень­ шения сцспляемостн частиц п получения таблеток одинакового состава н веса прессуемые лекарствен­ ные препараты подвергают гранулированию.;

В последнее время гранула как готовая лекарст­ венная форма настойчиво внедряется в медицин­ скую практику. Широкое применение она находит в гомеопатической медицине, и вполне реальным является ее применение в качестве «забытых» глаз­ ных и подобных микротаблеток.

Следует отметить, что во французской фармако­ пее гранулам как самостоятельной форме посвяще-

38

і-іы Две статьи. В одной статье описаны маленькие пилюли весом от 0,05 до 0,06 г, для изготовления которых используют аравийскую камедь, молочный сахар и сахарный сироп. Различают две основные группы: гранулы, содержащие 1 мг лекарственного вещества белого цвета, и гранулы, содержащие 0,1 мг лекарственного вещества розового цвета. Гранулы, содержащие 0*5 и 0,25 мг лекарственного вещества, окрашивают соответственно в зеленый, желтый цвета. В другой статье («Сахарные грану­ лы») описаны гранулы, получаемые путем проти­ рания готовой массы через сито.

Гранулирование осуществляется разными спо­ собами. По классификации Reis (цпт. по Н. И. Гельперину с соавт., 1965), грануляция делится на сле­ дующие 4 группы: структурная,' продавлмванис че­ рез отверстия, измельчение п брикетирование.

Вскоре эта классификация была расширена. Появился новый способ — гранулирование плавле­ нием.

Структурное гранулирование. Этот способ гра­ нулирования сравнительно недавно стал применять­ ся в фармацевтической практике. Механизм обра­ зования гранул заключается в связывании частиц порошков в псевдоожиженном слое, благодаря равномерному покрытию их поверхности связыва­ ющими веществами, способствующими установле­ нию межчастичной связи. Впервые этот метод был применен в 1958 г. в США Wurster, который по­ лучил патент иа предложенную нм методику и аппа­ ратуру, а в 1959 г. он же впервые обратил внимание па возможность получения гранул в псевдоожижен­ ном слое. Через короткое время такой способ гра­ нулирования приобрел значительную известность и привлек широкие круги исследователей.

Аппарат состоит из рабочей части, форсунки.для разбрызгивания гранулирующего раствора и.отвер­ стия для подачи нагретого воздуха (рис. 1).

Гранулят получают двумя способами: нанесе­ нием па ядро гранулирующего раствора, нанесени­ ем па ядро лекарственных веществ гранулирующего материала.

39