книги из ГПНТБ / Махкамов С.М. Основы таблеточного производства

М п том, it в другом случаях частйЦЫ, ita Кото­ рые наносится гранулирующая, смесь, попадают в рабочую часть аппарата, где потоком воздуха под­ держиваются во взвешенном состоянии, н на них наносится гранулирующий раствор из специальной

/S

форсунки. Эта операция может повторяться до по­ лучения гранул определенной величины. Фактиче­ ски получают гранулы диаметром 1—5 мм. Ско­ рость воздушного потока вычисляется по формуле:

Ѵ = І\ѴМ/ (A/К),

где К — 4,005 фунт/см/мпн2, М — вес частиц, А — поперечное сечение аппарата, см2, к — 2,54 г.

Н. И. Гельперин с соавторами (1965) предложи­ ли непрерывный метод получения гранул в миогокопусном противоточпом аппарате (рис.2). Предло­ женный ими способ позволяет, в отличие от преды­ дущего, получать гранулы более однородной величины. Ценность его заключается в том, что в

40

I

предложенном многоконуеном аппарате гранулы, приобретая определенную величину, проваливают­ ся в следующую камеру после достижения опреде­ ленного размера и т. д.

Аппарат'соетопт пз зон гранулирования, подсуш­ ки и обкатки полученных гранул.

Получение гранул в псевдоожиженном слое обеспечивает возможность кратковременного кон­ тактирования действующих веществ с гранулиру­ ющей жидкостью и режимом температурного воз­ действия. Все это является очень важным для не­ стойких препаратов. Гранулы, полученные этим спо­ собом, обладают рядом положительных качеств: прочностью, шарообразной формой и значительно гладкой поверхностью, следовательно, хорошей те­ кучестью.

Производительность созданного аппарата не превышает 1 кг/час. По этой причине получение гранул в условиях производства пока не является экономически целесообразным и создает значитель­ ные затруднения в случаях применения вязких свя­ зывающих веществ; при этом также затруднено гра­ нулирование сложных составов.

Имеется сообщение о возможности получения гранул непосредственно в дражировочном котле производительностью до 50 кг/час. По этому методу

41

Смесь ингредиентов іі вспомогательный веіцеёгй обрызгивается гранулирующей жидкостью через пульверизатор непосредственно у отверстия котла. Сушка и обработка скользящими веществами про­ изводится также в этом же котле.

Нет сомнения, что дальнейшее развитие и усо­ вершенствование данного метода даст возможность использовать его для получения лекарственной фор­ мы дюрятиой и избирательной распадаемостн. Поэтому исследовательская работа, направленная на решение вышеуказанных вопросов, является весьма перспективной.

Гранулирование продавливанием или протира­ нием через сито. Этот способ широко применяется в производстве таблеток. Получение гранул этим способом основано на укрупнении частиц порошка посредством их связывания связывающими веще­ ствами с последующей сушкой п протиранием через гранулятор.

Гранулирование осуществляется из предвари­ тельно увлажненной массы прессуемых веществ и называется влажным. Влажное гранулирование производят в два этапа. Па первом этапе (первичная грануляция) таблетпруемые препараты тщательно смешивают, увлажняют соответствующим связыва­ ющим веществом до получения влажной массы. Смешение и увлажнение производят в смесителях разных систем и мощностей. Смесители бывают одно- и двухлопастные, изготовленные из нержаве­ ющей стали и опрокидывающиеся. Полученную влажную массу протирают (гранулируют) через сито вручную пли пропускают через гранулятор, где имеется съемная сетка с отверстиями различных диаметров. Обычно для первичного гранулирования применяются сита с большим диаметром отверстий, который колеблется в пределах 3—6 мм. Получен­ ные влажные гранулы раскладывают тонким слоем на кюветах (покрытых пергаментной бумагой) из нержавеющей стали или из дюралюминия и сушат в сушильных шкафах разных систем.

Процесс увлажнения связывающим веществом является одним из решающих для получения добро­

42

качественных таблеток. Недостаточно увлажненная масса дает менее прочные гранулы, п таблетки по­ лучаются с крошащимися краями. Кроме того) малоувлажненная масса трудно прессуется и тре­ бует большого давления. Слишком влажная масса затрудняет процесс гранулирования, заклеивая от­ верстия епт, а полученные гранулы имеют форму длинных палочек, которые, легко слипаясь между собой, после сушки образуют крепкие комки, за­ трудняющие процесс повторной (вторичной) грану­ ляции. Вследствие длительной сушки влажного гра­ нулята может наступить физико-химическое измене­ ние веществ. Следует отметить, что применение про­ волочных епт для грануляции и кювет, покрытых эмалью, для сушки является недопустимым, так как в процессе работы куски проволоки пли эмали мо­ гут попасть в гранулят.

Важным II определяющим размер гранул явля­ ется вторичное гранулирование, осуществляемое протиранием высушенной массы через сито с таким же или меньшим диаметром отверстий. Обычно на производстве для вторичного гранулирования при­ меняют сита с диаметром отверстий 3 мм.

Значение первичного гранулирования состоит в том, чтобы сушка влажной массы происходила более равномерно и не образовывались большие крепщіе комки, затрудняющие процесс сушки. Поэтому при оптимальной увлажненности порош­ ка и равномерной сушке (тонким слоем) первич­ ное гранулирование становится совершенно лишним (С. М. Махкамов, 1962), что подтверждено произ­ водственным опытом.

Гранулирование измельчением встречается в про­ изводстве таблеток довольно редко и для получения гранул специально не применяется. Этот метод может быть использован в случае получения табле­ ток из кристаллов, превышающих величину гранул.

Гранулирование брикетированием. Метод влаж­ ного гранулирования можно применять только в том случае, когда таблетпруемая масса не изменяется в процессе увлажнения п сушки. Если же таблетируемые вещества не выдерживают такой обработки

43

либо требуют дЛя увлажнения значительного коли­ чества дорогостоящего спирта, то н таких случаях прибегают к гранулированию методом брикетиро­ вания. При этом таблетпруемый препарат тщатель­ но смешивают п прессуют вначале в крупные плит­ ки (брикеты) диаметром больше 25 мм без опреде­ ленного веса при помощи брикетной машины под большим давлением. Получаемые таким образом брикеты гранулируют (измельчают) в механиче­ ских грануляторах и дальше поступают точно так же, как и при влажной грануляции.

При сухой грануляции не требуется применения связывающих веществ, исключается процесе'сушкн.

Методом брикетирования трудно получить таб­ летки из влажных II гигроскопических веществ, не­ возможно получить таблетки с жидкостями.

В литературе почти отсутствуют исследования, посвященные вопросу гранулирования предвари­ тельным брикетированием. Способ получения таб­ леток аскофепа, амидопирина, доверова порош­ ка, гпдрокарбоиата натрия путем брикетирова­ ния с последующим гранулированием, предложен­ ный Л. И. Гинзбургом с соавторами (1942), не на­ шел применения в практике. Учитывая ряд положи­ тельных сторон метода брикетирования, его необ­ ходимо использовать па производстве при приготов­ лении ряда таблеток. В проектировании поточной автоматической лнппп получения таблеток метод брикетирования может играть важную роль. Поэто­ му дальнейшее изучение п развитие этого метода представляет как теоретический, так п практический интерес.

Представляет интерес получение готовых гра­ нул в специальной брпкетпровочпой машине. Такие машины выпускаются швейцарской фирмой ГУТ «Компактор» К-2000/200. Машина дает за час до 200 кг гранул диаметром 1,5 мм чечевичной формы. Гранулы после освобождения от пыли (5—10%) могут быть использованы для прессования таблеток.

Гранулирование плавлением. В 1958—1964 гг.

.зарубежные исследователи получили патент на при­ готовление гранул методом предварительного рас­

44

плавления ингредиентов пли смешивания лекарст­ венных веществ в расплавленной основе.

Этот способ получения гранул, лишенный некото­ рых недостатков традиционного метода (длитель­ ность сушки, трудоемкость определения остаточной влажности гранулята, отрицательное влияние па действующие вещества увлажняющей жидкости), вес больше привлекает внимание специалистов.

Заслуживают внимания исследования, проведен­ ные в этом направлении в Ленинградском химикофармацевтическом институте (X. М. Эль Банна, 1970). Таблетки анестезина, амидопирина, фенобар­ битала, бромкамфоры, фенацетина, а также таблет­ ки сложного состава — анестезии с фенобарбита­ лом, бромкамфора с фенобарбиталом, амидопирин

сфенацетином и фенацетин с кофеином, фенацетин

скофеином бензоата натрия, амидопирин с аналь­ гином, полученные автором, полностью отвечали трсбовапню фармакопен.

Методика получения гранул методом предвари­ тельного плавления несложна и заключается в том, что в трехгорловой колбе па парафиновой бане рас­

плавляют при перемешивании лекарственные ве­ щества. Расплавленную массу выливают в фарфо­ ровую чашку и после затвердения гранулируют через сито с диаметром отверстий 1 мм. Получен­ ный гранулят опутривают соответствующим коли­ чеством вспомогательных веществ п таблетируют. Для достижения требуемой прочности таблеток в расплавленную массу можно вносить сахар пли другие вещества.

Однако вопрос о физико-химических изменениях препаратов и их эффективности с точки зрения биофармацевтпческого изучения, а также практичности этого .способа в условиях производства остается еще открытым.

ПОЛУЧЕНИИ ТАБЛЕТОК ПРЯМЫМ ПРЕССОВАНИЕМ

Приготовление таблеток предварительным гра­ нулированием ингредиентов является сложным про­ цессом, отнимающим много времени, энергии и рабочей площади, при котором могут быть случаи

45

окисления, улетучивания, гидролиза, инактпвировання и взаимодействия веществ. Поэтому приготов­ ление таблеток без гранулирования — прямым прес­ сованием— представляет большой практический и теоретический интерес.

Ныне известны три способа прямого таблетирования: с добавлением соответствующих вспомога­ тельных веществ, улучшающих свойства текучести препаратов, принудительной подачей прессуемых веществ в матрицу и предварительно направленной кристаллизацией препаратов.

Большое значение для прямого прессования име­ ют величина, форма, прочность частиц, прессуемость, текучесть, влажность и другие свойства ве­ ществ. Так, для получения таблеток хлорида натрия приемлемой оказалась продолговатая форма час­ тиц, а круглая форма этого вещества почти не под­ давалась прессованию и т. д. Наиболее хорошая те­ кучесть отмечается у крупнодпсперсных порошков с равноосной формой частиц и малой пористостью — таких, как лактоза, фенпл-салицплат, гексаметилен­ тетрамин и другие подобные препараты, входящие в эту группу. Поэтому такие препараты могут быть спрессованы без предварительного гранулирования.

Наиболее распространенным способом прямого таблетированпя является добавление к прессуемым препаратам вспомогательных веществ, улучшающих свойства текучести. В качестве таковых описаны микрокристаллическая целлюлоза и ее натриевые соли, сухая молочная сыворотка 30%, алмилаза, сорбитал, размерами частиц 0,1—0,2 мм в количест­ ве 20%, смесь безводной глюкозы, крахмал и каль­ ций стеарат, ксилит в смеси с сахаром, расплавлен­ ный маннит с размерами частиц 1 мм и расплав­ ленная смесь мапипт—глюкоза—крахмал (7+1+2), измельченный крахмал, лувискол А64 (сополимер винилиирролидина и винилацетата), аэросил, смесь

дов, глпкозидов, ацетилсалициловой кислоты, бромкамфоры, фенолфталеина, сульфадимезина, феио-

415

барбитала, эфедрина гидрохлорида, аскорбиновой кислоты, натрия гидрокарбоната, кальция лактата, метамизпла, смесь фтпвазида с Na-ПАСК, стреп­ тоцида, фенацетина, бруиеомицпиа и др.

Техника приготовления таблеток заключается в том, что лекарственные препараты тщательно сме­ шивают с необходимым количеством вспомогатель­ ных веществ и прессуют па таблеточных машинах. Недостатками этого способа являются возможность расслаивания таблетпруемой массы, изменения до­ зировки при прессовании смеси с незначительным количеством девствующих веществ и требуемое вы­ сокое давление. Некоторые эти недостатки сводят­ ся до минимума при таблетнроваинп путем прину­ дительной подачи прессуемых веществ в матрицу. Осуществление этого способа производят некото­ рым конструктивным изменением деталей машины, то есть вибрацией башмака, поворотом матрицы в определенный угол в процессе прессования, установ­ лением в загрузочную воронку звездообразных ме­ шалок разных конструкции, засасыванием материа­ ла в матричное отверстие при помощи самосоздаваемого вакуума пли специальным соединением с вакуум-линией.

Видимо, наиболее перспективным будет прину­ дительная подача прессуемых веществ па основе вибрации загрузочных воронок в сочетании с прием­ лемой конструкцией ворошителей.

Более просто решался бы вопрос прямого таблетнрования, если бы прессуемые препараты имели определенную форму частиц, обеспечивающую хо­ рошую текучесть и достаточную сцепляемость.

Доказана возможность получения препаратов с определенной формой кристаллов (например, аце­ тилсалициловая кислота, салициламнд и др.). Но

зацией готового продукта и подбором соответст­ вующих условий кристаллизации при синтезе. Несмотря на сложность и дороговизну, этот способ наиболее интересный и полезный.

47

Изучение и дальнейшее расширение номенклату­ ры подобных препаратов с разработкой условий их прямого прессования является актуальной задачей фармации.

СУШКА ГРАНУЛ

Сушку влажной массы производят до оптималь­ ной остаточной влажности, и этот процесс является одним из ведущих звеньев всей технологии таблетнрования. В настоящее время сушка осуществля­ ется в основном в шкафных сушилках, которые малопроизводительны, имеют большие габариты, не приспособлены к осуществлению автоматизации процесса и в конечном счете неэкономичны.

Ниже приводим существующие и некоторые пер­ спективные сушилки отечественного и импортного оборудования, имеющиеся в распоряжении фарма­ цевтических производств.

Ш кафные сушилки. Процесс сушки в сушилках шкафного типа малопроизводителен, длителен, ка­ чество получаемого продукта невысокое, сушиль­ ные камеры занимают много места, неудобны для обслуживания и не могут быть снабжены автома­ тическим контролем всего процесса сушки.

Более совершенной в этом отношении является радиационная сушка с термопзлучателем — рис. 3 (Б. Р. Мусийко с соавт., 1963).

Сушка производится следующим образом: через бункер высушиваемый материал поступает на пол­ ку, и при помощи скрепковых конвейеров произво­ дится перемещение материала с верхней полки на нижнюю, при этом высушиваемый материал после­ довательно проходит все полки и, наконец, посту­ пает в приемную емкость. Излучатели расположе­ ны между полками на расстоянии 60 см от поверх­ ности высушиваемой массы и установлены с таким расчетом, чтобы температура нижних слоев массы превышала температуру верхних слоев па 10—15°С, что значительно ускоряет процесс сушки и исклю­ чает образование крупных комков.

48

Как показывают экспериментальные данные ис­ следователей, конвейерная радиационная сушка по технико-экономическим показателям намного выше, чем существующие воздушные сушилки.

Р и с . 3. Радиационная сушилка ХНПХФМ.

/— камера, 2 — скрспковыс конвейеры, 3 — полки, 4 — термоизлучателн, 5 — гранулят, 6 — бункер. 7 — прием­

ник, 8 — терморегулятор. 9 — командный аппарат, /О — заслонки для регулирования прохождения

воздуха.

Барабанные сушилки довольно широко распро­ странены по многих отраслях промышленности и начинают применяться для сушки фармацевтиче­ ских препаратов, процесс сушки в них в 10—20,раз интенсивнее, чем в сушилках шкафного типа.

Сушка в пневмотрубах и аэрофонтане. В послед­ ние годы все шире внедряется в производство суш­ ка во взвешенном слое (аэрофонтанный, псевдо­ ожиженный). Псевдоожиженный слой является промежуточным при переходе слоя из неподвижно­ го во взвешенное состояние.

За рубежом известную популярность получили сушилки фирмы «Мюнстер» (рис. 4) п «Аэроматик»