книги из ГПНТБ / Махкамов С.М. Основы таблеточного производства

козы. Но последние значительно осложняют техно­ логию таблетировання, прилипают к пресс-форме, приводят к быстрому ее износу и затрудняют полу­ чение регламентированной распадаемостмтаблеток.

Большая исследовательская работа по замене сахара легкопрессуемыми неорганическими солями (гидрофосфат кальция, сульфат кальция двувод­ ного и основной карбонат магния) проведена В. Г. Ганделем (1967, 1969). Автором показана их эффективность при приготовлении таблеток, содер­ жащих ядовитые и сильнодействующие вещества. Указанные разбавители обеспечивают хорошую прессуемость, длительное хранение, улучшают ка­ чество таблеток.

При индивидуальном подходе к подбору мине­ ральных разбавителей кальций карбонат также мо­ жет найти свое применение для приготовления не­ которых таблеток. Некоторые позитивные свойства этого препарата и особенно его объемные и техно­ логические свойства, то есть большой насыпной вес, легкая прессуемость и хорошая текучесть, являются ценными в прессовании объемистых лекарственных препаратов. Поэтому изучение возможности приме­ нения кальция карбоната в качестве разбавителя представляет интерес.

Нами было изучено применение кальция карбо­ ната для улучшения технологических и объемных свойств глицпрретовой кислоты. Глпцпрретовая кис­ лота представляет собой сероватый, легкий, объе­ мистый, липкий, нерастворимый в воде порошок. Поэтому таблетированпе данного препарата очень трудно. Изменение объемных и технологических свойств глицпрретовой кислоты в смеси с кальцием карбонатом представлено в табл. 1.

Как видно из данных табл. 1, глицирретовая кислота имеет малый насыпной вес, большой коэф­ фициент уплотнения и для выталкивания таблеток ңз. матричного отверстия не требует относительно большого усилия. Эти же свойства глицпрретовой кислоты в смеси с карбонатом кальция резко меня­ ются и особенно после грануляции. Это положи­

те.

Т а б л и ц а 1

Некоторые сравнительные данные объемных и технологических свойств кальция карбоната и глицирретовой кислоты, спрессованных при 1200 кг/см2

тельно сказывается на процессе прессования глицпрретовой кислоты. Следует отметить, что карбо­ нат кальция не влияет отрицательно на свойства глицирретовой кислоты, ибо результаты хранения таблеток в течение 2 лет в разных условиях не по­ казали’признаков изменения их качества.

Хорошие результаты получены с использованием кальция карбоната при таблетированни ядовитых и сильнодействующих лекарственных препаратов: ру­ тина, пахикарпина гидройодида, аэрона, папавери­ на гидрохлорида, кодеина, кодеина фосфата, фено­ барбитала, эфедрина гидрохлорида, циквалона и др. Эти таблетки по всем показателям полностью отве­ чали предъявляемым требованиям фармакопеи. Однако использование указанного разбавителя для получения таблеток пургена и ферамида показало худшие результаты из-за несовместимости данных веществ. Таким образом, в большинстве случаев кальция карбонат может быть вполне применен в качестве разбавителя для таблеток.

21

Весьма существенным недостатком в подборе разбавителя является отсутствие теоретически обос­ нованного количества последнего для таблеток. Этот весьма важный вопрос подробно освещен В. Г. Ганделем (1968). Согласно его исследованиям,

ставляющего собой отношение прочности таблеток к их весу. Например, для таблеток димедрола по 0,03 г с разбавителем гидрофосфата кальция вес таблеток должен быть 0,2 г.

Только при учете этих условий достигается опти­ мальный индекс прочности.

СВЯЗЫВАЮЩИЕ ВЕЩЕСТВА

Частицы большинства лекарственных препара­ тов имеют небольшую силу сцепления между собой и при их таблетировании требуется высокое давле­ ние. Последнее часто является причиной несвоевре­ менного износа машин и получения некачественных таблеток.

Для достижения необходимой силы сцепления при сравнительно небольших давлениях к т'аблетируемым препаратам прибавляют связывающие ве­ щества, которые, заполняя межчастпчное простран­ ство, увеличивают контактируемую поверхность. Особое значение имеют связывающие вещества при прессовании сложных порошков, которые в резуль­ тате работы машины могут расслаиваться, что при­ водит к получению таблеток с разным содержанием входящих веществ. Применяемые связывающие ве­ щества и их количества зависят от физико-химиче­ ских свойств прессуемых препаратов. Существуют сухие и жидкие связывающие вещества. Сухие свя­ зывающие вещества стали применяться сравнитель­ но недавно. Так, в 1957 г. С. А. Носовицкая и Т. А. Коротенко описали сухой полиэтнлеиоксид,

22

Thummler (1958)— «таблетол». Последний пред­ ставляет собой смесь, состоящую из крахмала, дек­ стрина и амилопектинглнколата натрия.

Применение сухих связывающих веществ откры­ вает большие возможности в упрощении производ­ ства таблеток и представляет практический и теоре­ тический интерес. К сожалению, таких веществ очень мало п используются они в основном для производства таблеток несложного состава.

В производстве таблеток чаще пользуются жид­ кими связывающими веществами, например, водой, спиртом разной концентрации, крахмальным клей­ стером, растворами сахара, желатина, натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы (Na-КМЦ) и др.

Обычно для легкорастворимых препаратов при­ меняют воду,- для гигроскопических и некоторых не­ стойких препаратов — спирт разной концентрации. Для связывания частиц малорастворимых и нерас­ творимых препаратов ввиду недостаточной смачи­ ваемости их контактируемой поверхности вода не может выполнять роль мостика между частицами и даже способна препятствовать проявлению сил сцепления. В таких случаях требуется применение других веществ, обладающих более высокой силой сцепления в данных условиях. Эти вещества, покры­ вая поверхность частиц тонким слоем, придают им способность сцепления между собой. К ним отно­ сятся крахмальный клейстер, растворы желатина, сахара, камеди и др. От связывающей эффективно­ сти указанных веществ и зависит способность сцеп­ ления частиц между собой.

Исходя из свойств связывающих веществ, их на­ зывают смачивающими (вода, спирт), связывающи­ ми пли склеивающими (растворы сахара, желатина, крахмальный клейстер и др.). Однако такое разгра­ ничение является сугубо условным, ибо те или дру­ гие вещества способствуют связыванию отдельных частиц лекарственных препаратов. Поэтому более правильно было бы дать нм общее название — свя­ зывающие вещества.

В литературе описано применение большого ко­ личества различных связывающих веществ. ГФ X

23

в'качестве связывающих веществ рекомендует при­ менять воду, спирт, сахарный сироп, крахмальный клейстер, метилцеллюлозу, Na-КМЦ и раствор же­ латина. Примерно такие же связывающие веще­ ства рекомендуются и в фармакопеях других стран,

атакже в учебных руководствах.

Впоследние годы в качестве связывающих ве­

ществ стали применяться ультраамилопектин, про­ изводные целлюлозы, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, галлуазит, полигорскит, поливииилдиэтиламиноацетал, гели разных марок бентонита. Широко используется в зарубежной и в нашей фармацевтической практике аэросил. Однако многие из вышеперечисленных свя­ зывающих веществ, к сожалению, остаются пока объектами для лабораторного исследования и слиш­ ком медленно внедряются в практику фармацевти­ ческой промышленности.

Опубликовано мало работ, посвященных изу­ чению сравнительной оценки связывающих ве­ ществ и их эффективности. В связи с этим при при­ готовлении таблеток имеют место определенные за­ труднения в вопросе рационального выбора тех или других связывающих веществ. Так, для одной и той же прописи применяются разные связывающие ве­ щества без учета их особенностей. Это, в свою оче­ редь, приводит к получению недоброкачественных таблеток. Так, Е. В. Сарычева (1929) указывала на ухудшение распадаемости таблеток при применении раствора аравийской камеди. Это же подчеркивает­

раствора глюкозы и Na-КМЦ, а использование рас­ твора абрикосовой камеди приводит к порозовению гранулята. Однако эти таблетки по прочности не уступают таблеткам, полученным с применением 10% крахмального клейстера. Конечно, камедь и желатин (особенно последний) в ближайшее деся­ тилетие достаточно широко будет применять­ ся в производстве, так как вышеуказанные недо­ статки имеют частный характер.

24

Определенная исследовательская работа по изучению эффективности связывающих веществ проведена Lerman с соавтором (1958), которые на примере приготовления таблеток ацетилсалицило­ вой кислоты, гидрокарбоната натрия, аскорбиновой кислоты и других препаратов, пришли к заключе­ нию об эффективности использования поливинилпирролндона.

Nelson с соавторами (1957) исследовали эффек­ тивность различных связывающих веществ и соста­ вили классификацию на основе сравнения прочно­ сти получаемых таблеток. При этом они установили максимальный индекс, равный 100, для связыва­ ющего вещества, показывающий наибольшую проч­ ность таблеток. Согласно полученным данным, мстилцеллюлоза имела индекс 100, желатин — 99, карбоксиметилцеллюлоза — 91 и т. д.

Большая работа по изучению эффективности связывающих веществ была проведена Е. Е. Борзу­ новым и Л. Н. Шухниным (1970) на примере норсульфазола и лактозы с применением крах­ мального клейстера, декстрина, желатина, Н-КМЦ, Na-КМЦ, метилцеллюлозы, оксипропилметилцел­ люлозы, ультраамилопектина, поливинилового спир­ та и поливиннлпирролидона. Они установили, что эффективность связывающих веществ не опреде­ ляется одной вязкостью раствора, а зависит от ве­ личины макромолекулы. Крупные молекулы ве­ ществ, имеющие длинную цепочку, прикрепляются к поверхности частиц прессуемых веществ своими полярными группами. Поэтому полярные соедине­ ния и производные целлюлозы (мол. вес—50 000) являются более эффективными, чем растворы ультраамилопектииа (мол. вес 242). Этим можно объ­ яснить получение прочных таблеток с применением производных целлюлозы (Nelson с соавт., 1957; Lerman с соавт., 1958, и др.).

Из вышеизложенного следует, что прочно свя­ зывающие вещества рационально использовать для препаратов с высокоупругим и плохо прессуемым свойством порошков и наоборот, слабосвязывающие вещества могут быть применены для препаратов.

25

обладающих легкой прессуемостыо н более пластич­ ными свойствами. Обобщая большой теоретический и экспериментальный материал, Е. Е. Борзунов (1972) все прессуемые лекарственные порошки раз­ делил на следующие 3 группы:

Первая группа — целесообразно применение прочносвязывающнх веществ (МЦ, ОПМЦ, Na-КМЦ, ПВС, ПВП), показывающих прочность

среднесвязывающпх веществ (желатин, крахмаль­ ный клейстер, ультраамплопектпн), обеспечиваю­ щих прочность таблеток 4—7 кГ.

Третья группа — применение слабосвязываюшпх веществ (Н-КМЦ, декстрин), показывающих проч­ ность таблеток более чем 7 кг.

Видимо, для гранулирования препаратов с пло­ хой сцепляемостыо частиц (амидопирин, фенаце­ тин, барбитал, стрептоцид, терпингидрат и подоб­ ные) целесообразнее применять связывающие вещества первой группы, чем комбинировать не­ сколько связывающих средств одной группы, что часто используется в практике таблетирования (на­ пример, крахмальный клейстер с раствором жела­ тина или сахара). Конечно, было бы неправильным строго приписывать одни связывающие вещества только для одного или группы препаратов, ибо тех­ нологические свойства препаратов резко меняются в зависимости от количества компонентов в смеси и ряда других причин. Поэтому неудовлетворитель­ ные результаты, полученные применением одних связывающих веществ для одного препарата, могут быть вполне удовлетворительными для того же пре­ парата в смеси.

По мнению И. Вейхгерца и Ю. Шредера (1935), трудно установить необходимое количество связы­ вающих веществ. Применяемое количество зависит только от результатов эмпирических наблюдений. Однако дальнейшее развитие фармацевтической на­ уки значительно изменило это положение. Изучение физико-химических и технологических свойств прес­ суемых препаратов позволило установить пример­

26

ное оптимальное количество связывающих веществ. В подтверждение можно привести работы Е. Е. Бор­ зунова (1963, 1972), который на основе изучения вышеуказанных свойств различных препаратов классифицировал их па 3 группы. Необходимое ко­ личество связывающих веществ рассчитывается по величине удельной поверхности и степени гидрофнльностн прессуемых препаратов. Это является принципиальным решением важного вопроса, пред­ ставляющего большой теоретический и практиче­ ский интерес.

РАЗРЫХЛЯЮЩИЕ ВЕЩЕСТВА

При прессовании лекарственных препаратов рез­ ко уменьшается пористость и этим самым затруд­ няется проникновение жидкости внутрь таблеток при их дезинтеграции во время применения. Это приводит к значительной задержке растворимости или распадаемости таблеток. Для улучшения распадаемости таблеток прибавляют так называемые разрыхляющие или улучшающие растворимость ве­ щества.

По механизму действия все разрыхляющие ве­ щества делятся на четыре группы.

А д с о р б и р у ю щ и е и н а б у х а ю щ и е ве ­ ще с т в а . Сюда следует отнести все вещества, ко­ торые при смачивании жидкостью имеют способ­ ность адсорбировать значительное количество воды и набухать.

Механизм действия основан на создании капил­ лярной структуры и ускоренного проникновения жидкости в таблетки.

Раньше широкое применение имели пектины, агар-агар, трагакант, желатин и другие. Однако эти разрыхляющие вещества почти не употребляются в силу своей малой эффективности н ряда других причин. Ныне в нашей отечественной фармацевти­ ческой промышленности находят применение раз­ ные виды крахмала: картофельный, пшеничный, рисовый, кукурузный. Причем наиболее широкое применение имеет картофельный крахмал. Степень

27

водопоглощаемости зависит от вида крахмала, но существуют разные точки зрения, какой вид крах­ мала следует считать целесообразным для практи­ ческого использования. По данным одних исследо­ вателей, эффективным является маисовый крахмал, по данным других,— пшеничный крахмал и крахмал Марпйо, получаемый из вылущенных зерен проса.

Большинство исследователей признают преиму­ щество картофельного крахмала. Так, сравнитель­ ные' исследования Л. М. Сольц (1938) по примене­ нию различных сортов крахмала показали, что таблетки с картофельным крахмалом распадались в течение 30—40 секунд, а таблетки, полученные с применением пшеничного крахмала, в тех же усло­ виях распадались в течение 4 минут. Таблетки с рисовым крахмалом после годичного хранения не распадались даже в течение 1 часа, а с картофель­ ным крахмалом при этих же условиях хранения — совершенно нс изменяли своей распадаемости.

Исследования Curlin (1955), Вапо с соавторами (1961) показали, что зерно картофельного крахмала имеет сферическую поверхность, благодаря кото­ рой в таблетках создаются микропоры разной вели­ чины, и поэтому он является более эффективным.

В последние годы много внимания уделяется изучению различных природных и синтетических веществ, улучшающих распадаемость таблеток. Из них наиболее приемлемыми оказались следу­ ющие: очищенная целлюлоза в порошке и ее произ­ водные — метилцеллюлоза, н-карбоксиметнлцелліо- лоза, Na-карбоксиметилцсллюлоза, альгиновая кис­ лота и се натриевые и калиевые соли, бентонит, галлуазит, полигорскит, формальдегид-казеин, аэро­ сил (двуокись кремния), ультраамнлопектнн, внгум (алюминосиликатный каллоид) и т. д.

Применяемые разрыхляющие вещества оцени­ ваются по степени давления и набухания и делятся на ограниченно и неограниченно набухающие. Огра­ ниченно набухающие вещества более эффективны вследствие отсутствия свойства пептизироваться в воде. Неограниченно набухающие вещества хоро­ шо пептизируются с водой и поэтому меньше прояв­

28

ляется их разрыхляющая эффективность. В неко­ торых случаях хорошие результаты достигаются в сочетании крахмала с набухающими и поверхност­ но активными веществами. Один и тот же разрых­ литель в зависимости от температуры жидкости может быть ограниченно и неограниченно набуха­ ющим веществом. Так, все виды крахмала до опре­ деленной температуры (ближе к температуре клейстеризации) являются ограниченно набухающими, а при дальнейшем увеличении температуры уже ста­ новятся неограниченно набухающими. В холодной воде крахмальное зерно поглощает до 30—36% во­ ды, поэтому при исходной влажности крахмала 20% заметного набухания не ощущается. Для полу­ чения желаемого эффекта более целесообразно при­ менение высушенного крахмала с влажностью до 2%, что было подтверждено исследованиями многих авторов. В связи с этим небезынтересными являют­ ся данные С. С. Хмелевской (1969), подтвержда­ ющие увеличение набухающей способности крахма­ ла при обработке растворами фосфата натрия.

сока или с винной кислотой. Ранее с этой целью применялись карбонаты и гидрокарбонаты натрия, смесь гидрокарбоната натрия с винной кислотой-.

Необходимо отметить, что использование пере­ численных разрыхлителей имеет большие недостат­ ки: их нельзя вводить до грануляции; при опудрнвании готовых гранул отмечается расслаивание массы в процессе прессования и ее прилипание к пуансонам; в зависимости от условий хранения воз­ можно изменение качества таблеток или действу­ ющих веществ; требуется применение значительно­ го количества разрыхлителя, что приводит к увели­ чению веса таблеток.

По вышеперечисленным причинам эта группа разрыхлителей применяется сравнительно редко .и в основном в сочетании с крахмалом используется для получения вагинальных и шипучих таблеток (никоцептин, лютенурин и др.).

29