книги из ГПНТБ / Шахнович, А. Р. Математические методы в исследовании биологических систем регулирования

Woo. Control characteristics of regulatory enzyme systems.— Math. Biosiences, 1972, 13.

Глава 111-2

МЕТАБОЛИЗМ

Вразделе I I приведено описание метаболизма мозга. Этот про­ цесс является динамическим, изменяющимся во времени (Рашевски, 1966). Обзор подобных работ приведен Шапиро (1971). Так, Bellman, Jocquez, Kalaba, Schcwimmer (1967) представили ме­ тодику количественной оценки констант кинетики химических про­ цессов. Подобная проблема рассмотрена как проблема многото­ чечного ограничения для систем обыкновенных нелинейных диф­ ференциальных уравнений.

Вработе Мого, Bharucha-Reid (1969) изучается система диф­ ференциальных уравнений, описывающих кинетику энзима. Дано обобщение этой модели, основанное на предположении, что время активации является случайной переменной.

Исследованию математической модели взаимоотношений двух метаболитов (в применении к устранению антагонистического раз­

баланса) посвящена работа Bernard-Weil, Mulletin (1970).

В последние годы было показано, что преобразования различ­ ных лекарственных веществ в терапевтических дозах неадекватны описанию линейными моделями. Многие энзиматические реакции

пригодный для оценки начальных условий, и привели систему дифференциальных уравнений, характеризующих энзиматические процессы. Математические представления основаны на квазили­ неаризации и динамическом программировании.

Heinmetz (1968) привел адаптивную модель системы энзима для транспорта субстрата в клетке. Энзиматические процессы ха­ рактеризуются дифференциальными уравнениями. Одна из про­ стейших возможностей взаимодействия метаболических процессов представлена на схеме (рис. 34) (Jacob, Monod, 1961).

150

Сложность математической модели определяется той точностью, которая требуется в конкретном исследовании и зависит от коли­ чества камер, взаимосвязи между которыми учитываются. Наи­ более грубый подход состоит в рассмотрении органа как отдельной камеры.

Более тонкий подход предлагает исследование взаимосвязи внутриклеточной жидкости и клетки организма как двух разных камер.

Рис. 34. Схема управления метабо­

ц и я ф е р м е н т а Е а . П р и н а л и ч и и р а в н ы х и с х о д н ы х с у б с т р а т о в д л я с и н т е з а ф е р м е н ­

я н и е м д а ж е с л а б о г о в о з д е й с т в и я в с и с т е м е в о з н и к а е т а с и м м е т р и я , к о т о р а я н е и з б е ж н о

Наиболее тонкий подход приводит к учету клеток различных типов. Тогда рассматривается n -f- 1-камерная система (п — кле­

154

модель динамики процесса метаболизма и может быть исполь­ зовано для определенных исследований. Однако при выводе этого выражения не учтены некоторые довольно существенные положе­ ния теории метаболизма. Так, при выводе первого члена правой части приток принят пропорциональным разности концентрации, что, вообще говоря, несправедливо для случая «активного тран­ спорта», метаболита и при учете конвекции, где зависимости имеют

где ut — управление.

Однако нелинейное представление достаточно сложно для ана­ литического исследования. Поэтому при составлении математиче­ ской модели метаболического процесса представляется целесообраз­ ным использование метода квазилинеаризации (Buell, Kalaba, 1969) или более общего идентификационного подхода (Bellman, 1969).

Выше, в главе 1-1, была приведена идентификационная про­ цедура, основанная на квазилинеаризации. Эта процедура успеш­ но применяется для аналитического исследования метаболических процессов. Bellman, Jasques, Kalaba (1967) эту процедуру исполь­ зовали для определения в нелинейном дифференциальном урав­ нении кинетики химических процессов

^ = к{а-х){Ь-хУ — Кх* (ІИ-2-1)

скоростных констант к ж К при наличии экспериментальных дан­ ных.

152

с помощью четырех итерации получено значение констант с ошиб­ кой 15%..

Выше приведена линейная модель нормального метаболического процесса без внешних возмущений. Значительный интерес для практики представляет исследование процесса метаболизма при наличии внешнего возмущения — введении препарата в орга* низм.

Пусть г; — скорость введения метаболита; х — общее коли­ чество препарата в крови; у — общее количество препарата в тка­

кх — константа распада.

С учетом изложенного выше общая скорость изменения содержа­ ния препарата в крови складывается из скорости введения и ско­ рости исчезновения, т. е. дифференциальное уравнение имеет вид

Здесь первый член правой части характеризует скорость введения, второй член — переход метаболита из крови в ткань, третий — исчезновение метаболита. Аналогично общая скорость изменения количества препарата в ткани описывается выражением

(где к2 — константа распада в ткани). Таким образом, в линейном представлении динамика описывается уравнениями (ПІ-2-3) и (ИІ-2-4).

Одну из моделей кинетики химических процессов рассмотрели Gonsalez-Fenandes,' Atta (1968). Модель описывается двумя зависи­ мыми переменными Q и £, удовлетворяющими уравнениям в част­ ных производных

где jDr , DZ— значения коэффициентов диффузии в направлениях г и z цилиндрических координат; ср (Q) — функция концентрации кислорода Q для времени і.

153

стоянного возмущения ѵ, что сводится к решению дифференциаль­ ных уравнений.

I I I . Определение оптимального процесса метаболизма при вве­ дении возмущения с постоянной скоростью или скоростью, зави­ сящей от времени ѵ (t) для заранее сформулированного критерия качества процесса.

Требования к качеству при исследовании оптимальной дина­ мики метаболизма могут быть весьма разнообразными:

—оптимальное быстродействие (при исследовании перехода метаболита из одного состояния (количества) — в другое);

154

—оптимальное качество изменения концентрации метаболита;

—оптимальное приближение семейства случайных процессов динамики метаболизма к желаемому детерминированному процессу.

Во всех перечисленных случаях может быть записан функцио­ нал вида

т

J = ^ с(х, и, t) dt.

тересами (синтез и распад, образование и потребление продукта и т. д.), происходящее в сложных .условиях (по температуре, давлению pH и т. д.), при наличии побочных продуктов обмена (Болдуин, 1949).

Среди перечисленных выше задача I является обычной задачей анализа и имеет практическое значение. Для ее решения необхо­ димы конкретные исходные данные. Решение этой задачи (Рашевски, 1966) имеет вид: изменение количества препарата в крови описывается уравнением

а изменение количества препарата в ткани описывается уравне­ нием

Ѵ_Г_і_ ,л _ - K t \ _ 1 - e-( A '-+ g '> ' I

Эти уравнения имеют широкое применение при исследовании ме­ таболических процессов.

При решении задач класса I I I представляется целесообразным использование принципа максимума Л. С. Понтрягина (см. главу 1-2), так как здесь имеют место математическая модель, критерий качества, граничные условия. Оптимальная задача, как известно, формулируется следующим образом: определить управление, принадлежащее к классу допустимых, переводящее точку в фазо­ вом пространстве состояний, динамика которой описывается

так, чтобы критерий качества достигал экстремального значения. Рассмотрим линейную модель, которая характеризует введе­

ние, накопление и удаление лекарственных веществ.

155

тогда динамический процесс введения, накопления и выделения может быть представлен в виде

^= / « + ^ ( £ ) ,

Поскольку лекарственное вещество удобно вводить стандарт­ ными порциями, модель процесса целесообразно привести к дис­ кретной форме тогда, если возмущение вида

где ô (t) — функция Дирака, ик — количество лекарственного ве­ щества, вводимого на времени KT, действует на систему, описы­ ваемую уравнениями (III-2-5), то, вводя обозначения:

можно получить систему дифференциально-разностных уравне­ ний, описывающих процесс в виде

Эквивалентное количество вещества в объеме zft + wk,

где w„- — монотонно убывающая последовательность. Требуется определить такую стратегию введения^лекарственного вещества

І56

(т. е. управляющую последовательность)

где U — подмножество неотрицательных действительных поведе­ ний, чтобы процесс приблизился к некоторому желательному с точки зрения терапии значению а, т. е. необходимо минимизиро­ вать функционал

N

J (и0... UN-X) = 2 i z * — (а — гок)]-.

В подобной формулировке задача решается с помощью динамиче­

зировки и моментов введения лекарства были получены для до­ статочно простого детерминированного случая (Buell, Jelleff, КаІаЬа, Sridahars, 1970).

Однако при решении такой задачи возникает необходимость использования стохастического подхода, так как-начальные усло­ вия уо и z0 могут трактоваться как случайные переменные с из­

157

Глава Ш - 3

КРОВОСНАБЖЕНИЕ МОЗГА

Проблема исследования кровотока складывается из широкого диапазона связанных между собой направлений. К подобным на­ правлениям принадлежат такие, как исследование процессов в

ческие работы и накоплен интересный экспериментальный мате­ риал.

В настоящее время в физиологических исследованиях все шире применяются математические методы.

Математические исследования, связанные с изучением пробле­ мы кровообращения, ведутся достаточно интенсивно, о чем сви­ детельствует значительная литература. При этом рассматриваются влияние эластичности сосудов, вязкости крови и другие характе­ ристики.

Аналитические исследования проблемы кровотока в настоящее время привлекают к себе все большее внимание. Среди опуб­ ликованных работ к этой проблеме можно отнести, например, следующие. Iberall (1967) привел математическую модель, позво­ ляющую представить некоторые характеристики системы (геомет­ рию и топологию, сопротивление течению и т. д.), и применения моделирования к решению некоторых конкретных задач. Elkart, Liberstein (1967) посвятили свою работу математическому иссле­ дованию течения без напора вязкой жидкости в эластичной трубе, обосновали введенные ограничения и получили аналитические ре­ зультаты.

Elcrat (1968) в своей работе решает математические задачи, связанные с исследованием истечения вязкой жидкости в трубе без напора, с помощью уравнений в частных производных.

На основании литературных данных о математических иссле­ дованиях системы кровообращения, а также экспериментального изучения механизмов саморегуляции кровоток представляется целесообразным следующим образом классифицировать математи­ ческие задачи (Шапиро, 1971): задачи идентификации; задачи ана­ лиза влияния параметров на процесс; задачи исследования пове­ дения процесса.

К первому из указанных направлений относятся задачи, свя­ занные с получением аналитических зависимостей, характеризую­ щих основные аспекты проблемы кровотока (которые сводятся в основном к дифференциальным уравнениям в частных производ­ ных). При этом представляют интерес как вид уравнений, так и

159