2. Стадия – стадия начальных изменений

Поврежденный эндотелий и активированные тромбоциты вырабатывают медиаторы воспаления, факторы роста, эндогенные окислители. В результате через поврежденный эндотелий в интиму сосудов еще более активно проникают моноциты и способствуют развитию воспаления. При этом ЛПНП, попавшие под интиму, начинают изменяться (модифицироваться), т.е. подвергаются окислению, гликозилированию, ацетилированию.

3. Стадия – стадия поздних изменений

увеличение количества коллагена, эластина и гликозаминогликанов, т.е. накопление межклеточного вещества,

• пролиферация и гибель пенистых клеток (апоптоз),

• накопление в межклеточном пространстве свободного ХС и этерифицированного ХС,

• инкапсулирование холестерола и формирование фиброзной бляшки. 4 стадия – стадия осложнений

На этой стадии происходят:

• кальцификация бляшки и ее изъязвление, приводящее к эмболии сосудов,

• тромбоз из-за адгезии и активации тромбоцитов,

• разрыв сосуда.

103. Репликация – синтез ДНК: матрица, затравка, субстраты, ферменты и белки репликации

Матрица – одноцепочная ДНК

Затравка – 3` конец двуцепочечной ДНК спаренный с матрицей

Субстраты для синтеза – dАТФ, dГТФ, dЦТФ, ТТФ

Ферменты:

• Топоизомераза – разрезание молекулы ДНК

• Хеликазы – раскручивание ДНК

• ДНК- связывающий белок – стабилизирует расплетённые нити ДНК

• ДНК- полимераза α – синтез РНК – затравки на основе ДНК

• ДНК- полимераза β – репарация повреждений

• ДНК- лигаза – сшивка фрагментов Оказаки

Этапы репликации:

Принципы репликации:

1. Комплементарность.

2. Антипараллельность.

3. Униполярность. (5` 3`)

4. Полуконсервативность (дочерняя ДНК состоит из одной матричной цепи и одной вновь синтезированной)

5. Потребность в затравке.

6. Прерывистость.

104. Основные повреждения в ДНК и их репарация

Повреждения в составе генома: (влияние окружающая среда)

• изменение нуклеотида

• сшивки азотистых оснований друг с другом

• разрывы цепей, отрыв пуриновых нуклеотидов

Такие изменения быстро определяются специальными ферментами, пораженный участок удаляется экзонуклеазами, заполняется ДНК- полимеразой β и сшивается ДНК-лигазой

Виды повреждения:

1. Апуринизация – потеря пуриновых оснований. Разрывается N- гликозидная связь между пуриновым основанием и дезоксирибозой.

Причины: изменение рH , повышение T

2. Дезаминирование

   • Аденин превращается в гипоксантин

   • Гуанин превращается в ксантин

   • Цитозин образуется в Урацил

   • Тимин не может быть дезаминирован

3. Тимидовые димеры

Под действием УФ- света сшиваются пиримидины и образуются димеры. Фотолиаза – узнает и разрывает тимидовые димеры.

105. Транскрипция: матрица, субстраты, ферменты и белки трапликации

матрица – одна из цепей ДНК

субстрат для синтеза – рибонуклеотиды (УТФ, ГТФ, ЦТФ, АТФ) ферменты – РНК-полимеразы.

Принципы транскрипции:

1. Комплементарность.

2. Антипараллельность.

3. Униполярность.

4. Беззатравочность.

5. Асимметричность

Этапы транскрипции:

1. Инициация – узнавание и связывание РНК- полимеразы с ДНК. Синтез затравочного фрагмента РНК.

2. Элонгация – РНК- полимераза движется вдоль ДНК (5` 3`) и наращивает РНК.

3. Терминация- РНК- полимераза достигает Терминатора и останавливается. Ферменты теряют сродство к ДНК и отделяются вместе с РНК (с помощью ро-фактора).

105. Процессинг РНК: посттранскрипционные превращения различных типов РНК

1. - транскрипция пре-рРНК;

2. - связывание 45S- рРНК с белками и 5S-рРНК;

3. - метилирование пре-рРНК и расщепление на отдельные фрагменты;

4. - дальнейшее укорочение рРНК и формирование 40S- и 60S-субъединиц рибосом

1. - удаляются участки полинуклеотидной цепи на 5'- и 3'- концах молекулы пре-тРНК и интрон в центральной области молекулы;

2. - модифицируются азотистые основания, к 3-концу присоединяется триплет ССА; 3 - в цитоплазму

Процессинг предшественника мРНК

1. Кэпирование (англ. cap - шапка) – надевание "шапочки". "Сар" представляет собой

метилированный ГТФ, присоединенный в необычной позиции 5'-5' и две метилированные рибозы в первых двух нуклеотидах mРНК.

2. При особом процессе – сплайсинге (англ. splice – склеивать встык) происходит удаление интронов и сохранение экзонов.

3. Полиаденилирование – при помощи полиаденилат-полимеразы с использованием молекул АТФ происходит присоединение к 3’-концу 100-200 адениловых нуклеотидов, формирующих поли (А)-хвост.

107. Биосинтез белка (трансляция): основные этапы (инициация, элонгация, терминация). Посттрансляционные изменения полипептидных цепей и образование функционально-активных белков

Трансляция- биосинтез белка на матрице мРНК

Этапы

1. Инициация

В начале этой стадии формируются два тройных комплекса. После их объединения и присоединения большой субъединицы начинается стадия элонгации

2. Элонгация

Для этой стадии необходимы все

• 20 аминокислот,

• тРНК,

• белковые факторы элонгации

• ГТФ

Осуществляется пошаговым присоединением АК

3. Терминация

Рибосома достигает стоп-кодонов УАА, УАГ, УГА, происходит отщепление полипептидной цепи и разборка рибосомы.

Посттрансляционная модификация белков:

1. Модификация N– конца и С – конца (удаление с N-конца метионина)

2. Удаление сигнальных последовательностей

3. Частичный протеолиз – удаление части пептидной цепи

4. Образование дисульфидных мостиков между остатками цистеина

5. Присоединение химической группы к аминокислотным остаткам

6. Добавление простетических групп

7. Фолдинг – это процесс сворачивания полипептидной цепи в правильную структуру

8. Объединение протомеров в единый олигомерный белок

9. Транспорт полипептидных цепей.

107. Перекисное окисление липидов (ПОЛ): субстраты, продукты ПОЛ, стадии, механизмы повреждающего действия (перекисная гипотеза гибели клеток)

Перекисное окисление липидов:

1. снижает гидрофобность и нарушает устойчивость мембран

2. изменяет работу мембрано-связанных ферментов

3. повышает проницаемость мембран для ионов Субстраты: ЛПВП, ЛПНП, ЛПОНП

Стадии:

1. Инициация.

Образование свободного радикала ЖК (L-)

2. Развитие.

Развитие цепи происходит при присоединении О2 и образуется липопероксирадикал (LOO-) или пероксид липида (LOOH)

3. Разветвление.

Разрушается структура липидов

4. Обрыв цепи.

Взаимодействие радикалов между собой

Продукты ПОЛ

Перекисная гипотеза гибели клеток

Повреждающий фактор образование свободных радикалов активация ПОЛ разрушение фосфолипидов нарушение функции мембран повышается проницаемость, нарушение рецепции ГИБЕЛЬ КЛЕТКИ

109. Ферментативная и неферментативная антиоксидантная система (АОС) организма.

АОС – система для защита от свободных радикалов. Локализация: плазма крови, мембранные, внутриклеточные

По природе и действию

2(Н2О2)2(Н2О) + RO2

Обеззараживание Н2О2

109. Молекулярные механизмы клеточной гибели: внешний, внутренний и перфорингранзимный пути реализации клеточной гибели.

110. Особые свойства опухолевых клеток и молекулярный механизм их приобретения.

Канцерогенез возможен из двух источников: из нормальной клетки ткани, ставшей прежде стволовой клеткой или из стволовой клетки ткани.

В составе клеток опухоли клетки неодинаковые:

• основную массу клеток составляют нераковые клетки: они быстро делятся и после

выполнения функций ткани сами погибают через апоптоз; именно эти клетки - мишени для лекарств стандартной химиотерапии;

• значительно меньшую часть составляют раковые стволовые клетки, которые

асимметричным делением копируют себя и генерируют нераковые клетки в составе клеток рака.

• Раковые стволовые клетки делятся редко и медленно - это причина того, что лекарства стандартной химиотерапии оказываются неэффективными против раковых стволовых клеток

• Раковая стволовая клетка возникает из нормальной или стволовой клетки ткани из-за дерепрессии в ней генов фетальных белков и одновременно репрессии генов- супрессоров метилированием CpG-динуклеотидов промотора этих генов или мутаций в генах.

• Раковая клетка становится более живучей, чем нормальная клетка этого же типа, она несёт в себе ряд уловок, делающих её неуязвимой и способной к самостоятельному

существованию в организме пациента.

• Эта дефектная клетка не просто клетка, а целый одноклеточный организм – паразит

• Потеря чувствительности к сигналам, сдерживающим процесс пролиферации,

обусловленная инактивацией супрессорных (антимитотических) белков.

• Замедление процессов программируемой клеточной гибели, опосредованное дисбалансом биохимической регуляции процессов апоптоза.

• Неограниченный репликативный потенциал клеток, сопряжѐнный с реактивацией экспрессии фермента теломеразы, и, как следствие, отсутствием физиологического укорачивания теломер.

• Стимуляция процессов ангиогенеза в опухоли, вызванная экспрессией трансформированными клетками ангиогенных факторов и направленная на удовлетворение повышенных потребностей в оксигенации быстроделящихся неопластических компонентов.

• Способность к инвазии и метастазированию, ассоциированная с продукцией опухолью гистолитических ферментов (протеаз), а также факторов, угнетающих локальный

иммунитет. 7. Геномная нестабильность, опосредованная инактивацией систем репарации ДНК и нарушениями в молекулярном контроле клеточного цикла.

• Перестройка стромальных компонентов, создающая более благоприятные условия для развития злокачественного клона.

109. Биохимические изменения метаболизма в опухолевых клетках.

Обмен углеводов в опухолевой клетке характеризуется: